抗生素的生物合成ppt课件

青霉素G和头孢霉素C生物合成途径
• 青霉素的母核部分是以半胱氨酸和缬氨酸为前体合成的， 侧链是由α -氨基己二酸构成。前体物质经过下面四步反 应最后合成青霉素 • ①前体及三肽的合成。 • 缬氨酸：两分子丙酮酸在乙酰乳酸合成酶催化下，转变 成乙酰乳酸，再经异构、还原和转氨等反应，形成L-缬 氨酸。 • 半胱氨酸：TCA中柠檬酸在异柠檬酸裂解酶催化下产生 乙醛酸，再经过还原氨基化，巯基化反应最后生成L-半 胱氨酸。 • α -氨基已二酸：是由α -酮戊二酸与乙酰CoA的二碳单位 缩合生成高柠檬酸，再经过脱羧、氨基化反应，最后生 成L-α -氨基己二酸。 • 三肽的合成：L-α -氨基己二酸首先与半胱氨酸缩合形成 二肽，然后L-缬氨酸的氨基与半胱氨酸的羧基缩合形成 三肽。
• （四）聚酮类化合物的生物合成 • 从生物合成的角度由低级脂肪酸聚合而 成的具有长碳链结构的化合物，称为聚 酮类化合物（包括大环内酯类、安莎类、 聚醚类、蒽醌类等抗生素和一些真菌毒 素）。其中抗生素的典型代表有红霉素、 雷帕霉素、利福霉素、螺旋霉素、制霉 菌素、柔红菌素等 。
• 聚酮类化合物生物合成的基本过程是，由低级 脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）等经活化后，以 丙二酰、丙酰或甲基丙二酰辅酶A的形式，由 酰基携带蛋白（ACP）介导经聚酮缩合酶将碳 链不断延长，最后由硫酯酶催化进行碳链的环 化形成聚酮体内酯（在碳链的延长过程中可伴 随着还原、脱水等反应，导致聚酮内酯环中酮 基或烯键的形成 ）。聚酮内酯环形成后再进行 配糖体的糖苷化、内酯环不同C位的甲基化、 羟基化或糖分子C位上的酰基化等不同修饰。
• ②β-内酰胺环的形成。在环化酶（cyclase，即异青霉 素N合成酶）催化下，三肽中的酰胺N原子与S原子相邻 的C原子连接进行环化，形成β-内酰胺环。具体过程目 前尚未完全了解。 • ③噻唑环的形成。噻唑环的形成过程也还不甚清楚 • ④青霉素G、6－APA的形成。三肽化合物闭环以后， 形成异青霉素N，它是合成各种青霉素的前体。其中的 侧链是α -氨基己二酸。它可以被酰基转移酶催化转换成 其他侧链。在发酵液中加入苯乙酸，与α -氨基己二酸进 行交换后，带上苯乙酸侧链就是青霉素G。异青霉素N 被青霉素酰化酶催化使侧链裂解生成6－APA。它是合 成各种半合成青霉素的主要原料。
（二）氨基糖苷类抗生素的生物合成 • 氨基糖苷类抗生素（amino glycoside antibiotics）是一 类分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨基糖（或中 性糖）相结合的一类广谱抗生素，以链霉素为代表，其他 常见的还有庆大霉素、卡那霉素、新霉素、阿普霉素、潮 霉素、春雷霉素和核糖霉素等。 • 不同的氨基糖苷类抗生素分子中含有不同的氨基环醇，其 中主要有2-脱氧链霉胺、链霉胍和actinamine。这些氨基 环醇均源自葡萄糖，通 过一个共同的中间体和 不同的途径获得其结构。 链霉素是由链霉胍、链 霉糖和N-甲基-L-氨基葡 萄糖胺三部分组成。
• （2）头孢菌素C的合成 • 头 孢 菌 素 C （ 即 先 锋 霉 素 ） 由 头 孢 菌 （ Cephalsporium salomosynnemata）产生，其结构与青霉素相似，它是由 酰基侧链和 7- 氨基头孢烷酸（ 7-ACA ）组成。 7-ACA 结构 中含有一个双氢噻唑环（A）和一个β-内酰胺环（B）。 • 头孢菌素C与青霉素具有相同的前体物质。当三肽化合物闭 环后，形成异青霉素N ，其中的L-氨基己二酸异构为D型后， 转变成青霉素N。然后在扩环酶 （expandase，即脱乙酰 氧头孢素C合成酶）催化下，使硫原子和缬氨酸的一个甲基 之间脱氢，形成双氢噻唑环，即脱乙酰氧头孢素C。再在加 氧酶、乙酰转移酶作用下，最后合成头孢菌素C 。
抗生素的生物合 成
• 第二步，结构修饰。聚合后的产物再经过修饰反应如环 化、氧化、甲基化、氯化等。氧化作用是在加氧酶催化 下进行的。次级代谢中的加氧酶多是单加氧酶，它把氧 分子中的一个氧原子添加到底物上，另一个氧原子还原 成水，并常伴有NADPH的氧化。 RH＋O2＋NADPH2 → ROH＋H2O ＋NADP • 第三步，不同组分的装配。如新生霉素的几个组分：4甲氧基-5′，5′-二甲基-L-来苏糖（noviose）、香豆素 和对羟基苯甲酸等形成后，再经装配成新生霉素
主要抗生素的生物合成途径
• （一）β -内酰胺类抗生素的生物合成途径 • β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是分子中含 有β-内酰胺环的一类天然的和半合成的抗生素的总称。 临床应用的β-内酰胺类抗生素可分为3类，即青霉素、头 孢菌素和新型β-内酰胺类抗生素。 • 1、青霉素的合成 • 青霉素是含有青霉素母核的一类化合物的总称。母核由 β-内酰胺环闭环（B环）和噻唑环 （A环）组成，称为6氨基青霉烷酸（简称6－APA）
• 链霉胍的合成途径
• 二氢链霉糖生物合成途径
• 由D-葡萄糖形成N-甲基-L-葡萄糖胺的假设途径
• 链霉素的的生物合成
• （三）四环素类抗生素的生物合成 • 四环类（tetracyclines）抗生素是以四骈苯 （萘并萘）为母核的一类有机化合物，包括四 环素、土霉始化合物是丙二酰胺辅酶A， 它同8个丙二酰辅酶A分子重复缩合、脱羧，形 成一个直链化合物β-多酮次甲基链（βpolyketothylene chain），然后经过重复闭 环等反应，形成四环类抗生素。
四 环 素 族 抗 生 素 生 物 合 成 途 径
• 丙二酰辅酶A可能是葡萄糖通过磷酸烯醇 式丙酮酸盐经羧化作用形成草酰乙酸、再 氧化脱羧为丙二酰辅酶A而形成的； • 氯来源于培养基中的氯离子，氨基可能来 源于谷氨酸，甲基来源于蛋氨酸 • 金霉菌从葡萄糖开始合成金霉素，约有二 十多步酶反应，考虑到可能存在的竞争和 平行反应，则可能增加至约300步酶反应， 生物合成全过程包括70多个中间体。