2019 中枢神经系统淋巴瘤治疗决策
中枢神经系统淋巴瘤化疗要点
中枢神经系统淋巴瘤包括原发中枢神经系统的淋巴瘤和全身淋巴瘤侵入中枢神经系统的继发性淋巴瘤，此类淋巴瘤对化疗具有较好的敏感性，应用化疗药物时应注意其治疗要点。
1、化疗是中枢神经系统淋巴瘤的主要治疗措施，联合放疗的疗效比单独放疗的疗效好得多，5年生存率可达20～30%。
2、化疗可以在短期内使病灶迅速消失，如在早期发现对化疗无反应，可以及时调整治疗方案或者选择放疗，而放疗结束再进行化疗，就不能化疗或调整化疗药物。
3、中枢神经系统淋巴瘤患者在进行放疗前，可应用大剂量氨甲蝶呤化疗，不仅可以透过完整的血脑屏障到达微小的肿瘤病灶，还可减少神经毒副作用发生的风险。
4、氨甲蝶呤虽然是中枢神经系统淋巴瘤的首选用药，但具有全身性毒性作用有骨髓抑制、黏膜炎症和肾毒性等毒副作用，可通过大量饮水和尿碱化降低肾毒性。
5、首次化疗约5周后血脑屏障破坏区就能快速修复，如化疗后肿瘤复发不在原位而在远隔部位，说明药物只能进入血脑屏障破坏的肿瘤区，而血脑屏障完整的肿瘤区域对化疗不敏感。
原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗指引
原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗（指南）原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具争议的话题。
早在2013年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发CNS淋巴瘤循证治疗指南。
最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在Lancetoncology 杂志上。
原发CNS淋巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神经，很少全身累及。
大多数（＞90%）原发CNS淋巴瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。
据统计，原发CNS淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的1%,结外淋巴瘤的4%-6%,中枢神经系统肿瘤的3%。
流行病学数据显示，其发病率在80年代和90年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻AIDS患者中，其发病率有所下降。
相比之下，原发CNS淋巴瘤的发病率在老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发CNS淋巴瘤中的大多数。
尽管原发CNS淋巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。
原发CNS 淋巴瘤对化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又使很多化疗药物不能进入中枢。
此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用，这就给治疗带来了很大的挑战性。
目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性CNS淋巴瘤的治疗有效：一项3期临床研究和两项2期临床试验。
本指南目的在于为临床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。
诊断注射对比剂之前和之后，颅骨MRI神经影像使用液体衰减反转恢复和T1加权数列是诊断和随访的方法。
弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱MRI和氟脱氧葡萄糖-PET可用于鉴别诊断，但是特异性不足。
原发CNS淋巴瘤治疗前必须要经过组织病理学确认，其活检应在立体定向或导航引导下进行穿刺。
临床上，一般不建议在活检前使用类固醇。
虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。
中枢神经系统肿瘤的治疗及护理
中枢神经系统肿瘤的治疗及护理中枢神经系统肿瘤是指发生在脑部和脊髓的肿瘤，包括良性和恶性肿瘤。
其治疗通常包括手术切除、放疗和化疗，同时还需要进行细致的护理以保证患者的康复和生活质量。
本文将介绍中枢神经系统肿瘤的治疗方法以及相应的护理措施。
治疗方法：1.手术切除：对于有条件的患者，手术切除是治疗中枢神经系统肿瘤最主要的方法之一、手术的目标是完全切除肿瘤，可能需要进行开颅手术或胼胝体剪灭术等操作。
手术后需要对患者进行密切观察，预防并发症的发生。
2.放疗：放疗是中枢神经系统肿瘤治疗的重要手段，可以用于术后辅助治疗、无法手术切除的肿瘤和复发的肿瘤。
放疗通过破坏肿瘤细胞的DNA结构来抑制肿瘤生长。
放疗期间需要仔细观察患者的病情，评估放射反应的严重性，并辅助进行饮食和生活护理。
3.化疗：化疗是通过给予化学药物来杀死肿瘤细胞的治疗方式。
通常化疗用于治疗恶性肿瘤，包括半定量设计的化疗组合治疗和目标化治疗。
化疗期间需要密切监测患者的生命体征和肿瘤标志物，避免化疗药物的毒副作用。
4.对症治疗：根据患者的症状和需要，可以采取相应的对症治疗措施，如镇痛、止吐、抗癫痫等。
这些治疗方法可以帮助减轻患者的不适，提高其生活质量。
护理措施：1.定期观察病情：护士应每天进行病情观察，包括患者的意识状态、瞳孔大小、瞳孔对光反应、运动功能等。
及时发现异常情况并及时报告医生处理。
2.营养支持：脑部肿瘤的患者常常会出现食欲不振和吞咽困难等情况，影响营养摄入。
护士应监测患者的体重、血常规和血蛋白水平，并根据情况提供高蛋白、高热量、易于消化的饮食。
3.皮肤护理：部分患者接受放疗后会出现皮肤反应，如红肿、瘙痒和糜烂等。
护士应定期观察患者的皮肤状况，及时进行皮肤护理，如清洁、保湿和使用护肤品。
4.精神疏导：中枢神经系统肿瘤的患者常常会出现焦虑、抑郁和情绪波动等问题。
护士应通过心理疏导和倾听患者的需求，帮助患者减轻负担，提高其生活质量。
5.安全保护：中枢神经系统肿瘤患者常常会出现运动障碍和平衡问题，容易发生跌倒和受伤。
中枢神经系统淋巴瘤治疗方法有什么
原发中枢神经系统淋巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神经。
大多数(>90%)原发中枢神经淋巴瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。
尽管其发病率在上升，但与其他亚型淋巴瘤相比，仍较低，患者的中位发病年龄在65岁左右，大多数患者在治疗过程中疾病出现进展。
1970年代，由于没有有效的治疗方法，原发中枢神经系统淋巴瘤患者的生存期仅有数个月，近年来，由于治疗手段的进步，其3年生存率达60%-80%。
传统意义上来说，原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗主要依靠皮质类固醇、放疗和传统化疗。
皮质类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但皮质类固醇可掩盖病理学特征，所以一般不建议活检前使用。
全脑放疗(30-40 Gy)作为一种单独疗法，30-40%治疗有效，但总生存期只有12-18个月，长期生存率也很低。
此外，全脑放疗，尤其是老年患者，可诱发后期神经毒性。
最后，由于血脑屏障的存在，传统用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的方法治疗原发中枢神经系统淋巴瘤都无效。
原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略是获得最大缓解和预防进展。
不幸的是，如何实现这些目标目前还没有一套完整有效的方法。
最主要的治疗方法就是大剂量甲氨蝶呤化疗，用甲氨蝶呤的时候注意要使用亚叶酸，这样可以减少化疗对正常细胞的破坏。
尽管甲氨蝶呤使用已经超过40年，但其最佳剂量、化疗几个疗程和与哪些化疗药物联用最佳，目前还未完全阐明。
目前甲氨蝶呤的剂量一般为3.5 g/m2，静脉给药(>3小时)。
单药大剂量甲氨蝶呤的治疗效果不能令人满意，患者的中位生存期大约为2年。
因此，大剂量甲氨蝶呤如何与其他药物联用更有效成为目前急需解决和研究的问题。
在该文章中，国际结外淋巴瘤研究组评价了大剂量甲氨蝶呤联合抗代谢治疗和阿糖胞苷治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的效果。
研究结果显示，联合治疗组(46%)的有效率显著高于对照组(大剂量阿糖胞苷，18%)，可显著提高患者的无疾病生存期，但不能提高总生存期(3年总生存期的比率 46% VS 32%)。
中枢神经系统淋巴瘤的治疗概述
中枢神经系统淋巴瘤的治疗：由于多发病灶以及浸润性生长的特征，肿瘤切除术常常是无效的，因此近几年文献均主张手术仅限于活检，而不强调切除。
但对于表浅、单发、肿瘤较大，脑水肿明显，已引起颅内压增高症状时，须在力争不致残的前提下切除肿瘤，降低颅内压，明确诊断，为下一步化疗或放疗提供良好条件。
1.一般治疗：使用激素和脱水药物等治疗，只能在短期内改善症状。
2.放射治疗：PCNSL对放疗十分敏感，可戏剧性地改善临床症状，通常在明确病理后作为首选方法。
一般全脑照射4 000～5 000tad后，局部补照500一1 000rad，如发现脊髓有症状，脊髓轴也应放射治疗。
有人提倡放疗应在手术后2周进行。
3.手术治疗：由于淋巴瘤对放疗非常敏感，故手术目的旨在诊断。
如果肿瘤位于静区，也可手术切除病变，达到减压的目的，手术可使病人生存期延长几个月。
4.化疗：使用激素和脱水药物等治疗，鞘内药物注射能直接提高CSF的药物浓度水平，并可减少副作用。
如病人年龄<60岁，术前Kamofsky评分≥70分，病变部位表浅，明确诊断后经放射治疗和化疗后，其生存期可明显延长。
提倡联合用药方案，首先CHOP方案：环磷酰胺750mg/m2，阿霉素50mg/m2，长春新碱1.4mg/m2均静脉给药，泼尼松75mg，每6h 1次，口服。
其次VENP或VEMP方案：长春新碱0.02mg/kg静脉给药，每周1次，环磷酰胺每日1.0mg/kg 口服，或者6-MP每日1.0mg/kg口服，泼尼松龙每日0.6mg/kg口服。
另是NCNU方案：氨基一甲基亚硝基脲2mg/kg，静脉给药，每周1次，连用3周，接用5一Fulomg/kg，静脉给药，每周5次，泼尼松龙每日0.6mg/kg，口服。
可以重复几个疗程，也可多种化疗药物联合应用。
Kawakmi等对不同的治疗方案及生存时间做了比鞍，单纯次全切除的病人平均生存时间为5.5个月，次垒切除加放疗为13.5个月，次全切除加化疗为24个月，次全切除加放疗加化疗的病人最长生存时间达38个月。
原发中枢神经系统淋巴瘤的诊疗
㊃专题㊃通信作者:顾伟英,E m a i l :g u w e i y i n g2001@163.c o m 原发中枢神经系统淋巴瘤的诊疗王 飞,岳延华,陆 洛,顾伟英(苏州大学附属第三医院血液科,江苏常州213003) 摘 要:原发中枢神经系统淋巴瘤是指局限于中枢神经系统而无其他部位受累的非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型,由于其发病率相对较低,病理标本相对难获得,给基础和临床的研究带来了一定的困难㊂尽管这些研究的样本量相对较少,遗传学及分子生物学研究证实了其特殊的遗传背景及分子生物学特征㊂尽管大剂量甲氨蝶呤的应用明显改善了这部分患者的预后,但由于大部分的临床研究为Ⅱ期单中心的临床试验且样本量相对较少,尚无统一的最佳治疗方案,而对于老年及复发难治患者的治疗尚无大宗的临床研究数据支持㊂本文将对原发中枢神经系统淋巴瘤的临床及分子生物学特点以及治疗进行综述㊂关键词:淋巴瘤;中枢神经系统;遗传学;分子生物学;治疗中图分类号:R 733.41 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0502-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.004D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a W a n g F e i ,Y u eY a n h u a ,L uL u o ,G u W e i y i n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eT h i r dA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f S o o c h o w U n i v e r s i t y ,C h a n g z h o u 213003,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :G u W e i y i n g ,E m a i l :g u w e i y i n g2001@163.c o m A B S T R A C T :P r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a r e f e r s t o a s p e c i a l t y p eo f n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a t h a t i s c o n f i n e dt ot h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m w i t h o u te v i d e n c eo fs y s t e m i cs p r e a d .I t sr e l a t i v e l y l o wi n c i d e n c ea n dt h e l i m i t e d p a t h o l o g i c a l s p e c i m e n s b r i n g c e r t a i n d i f f i c u l t i e s f o r f u r t h e r r e s e a r c h .G e n e t i c a n dm o l e c u l a r b i o l o g y st u d i e s h a v e c o n f i r m e d i t s s p e c i f i c g e n e t i c b a c k g r o u n d a n dm o l e c u l a r b i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,b u t t h e s a m pl e s i z e o f t h e s e s t u d i e s i s r e l a t i v e l y s m a l l .A l t h o u g h t h e a d m i n i s t r a t i o n o f h i g h -d o s em e t h o t r e x a t e h a s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d t h e p r o g n o s i s o f t h e p a t i e n t s ,t h e r e i s s t i l l n ou n i f o r m o p t i m a l t r e a t m e n t ,f o rm o s to f t h ec l i n i c a l s t u d i e sa r e f o c u s e do n p h a s e Ⅱs i n g l e -c e n t e r c l i n i c a l t r i a l sa n dt h es a m p l es i z e i sr e l a t i v e l y l i m i t e d .B e s i d e s ,t h e r ea r en oe n o u g hd a t at os u p p o r tc l i n i c a l s t u d i e s f o r t r e a t m e n to f t h ee l d e r l y a n dr e l a p s e dr e f r a c t o r ypa t i e n t s .T h i sa r t i c l er e v i e w st h ec l i n i c a l a n d m o l e c u l a rb i o l o g ic a l c h a r a c t e r i s t i c s a nd t he t r e a t m e n t of p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a .K E Y W O R D S :l y m p h o m a ;c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ;c y t o g e n e t i c s ;b i o l o gi c a l f e a t u r e s ;t r e a t m e nt 顾伟英,主任医师㊁教授,医学博士,博士生导师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青年委员㊂江苏省医学会遗传学分会委员㊂常州市医学会血液学分会副主任委员㊂江苏省第五期"333工程"第二层次培养对象,常州市卫生领军人才㊂主要从事白血病基础和临床研究,尤其是白血病微小残留病的监测及分子靶向免疫治疗㊂2005年3-9月前往法国巴黎P e t i e r -S a l p e t r i e r e 集团医院血液科进修学习㊂在省级以上学术期刊共发表学术论文70余篇,其中第一作者或通讯作者40余篇,S C I 收录24篇㊂主持完成多项省市级课题,获省科技进步奖二等㊁三等奖各1项,江苏省卫生厅新技术引进奖二等奖3项,江苏省卫生厅医学进步奖三等奖1项,市科技进步奖一等奖1项,市科技进步奖二等奖2项,市科技进步奖三等奖3项㊂原发中枢神经系统淋巴瘤(p r i m a r y ce n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a ,P C N S L )是指起源于大脑㊁脊髓㊁软脑膜或者眼的淋巴瘤,占非霍奇金淋巴瘤(n o n -H o d g k i nl y m p h o m a ,N H L )的1%,占原发性中枢神经系统肿瘤的2%~3%,年发病率约为0.47/10万,中位发病年龄约为56岁,男性发病略高于女性,65岁以上人群的发病有明显的升高[1]㊂免疫缺陷是P C N S L 明确的发病高危因素,在先天性或获得性免疫缺陷的个体,P C N S L 发病风险为4%,P C N S L 是艾滋病相关的恶性肿瘤之一,而H I V 感染也是P C N S L 的不良预后因素㊂在此,我们仅讨论免疫正常个体相关的P C N S L ㊂P C N S L 的临床表现缺乏特异性,相较于颅压增高(32%~33%)以及癫痫(11%~14%)等症状,P C N S L 在临床上更多的表现为局灶性的神经功能缺损(56%~70%),认知和行为改变(32%~43%),其临床表现多与发病部位相关㊂60%~70%的患者表现为单一病灶,其余为多灶性疾病,60%的P C N S L 表现为幕上的占位,包㊃205㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.括额叶(15%),颞叶(8%),顶叶(7%),枕叶(3%),基底节和脑室周围(10%),胼胝体(5%);后窝(13%)以及脊髓(1%)[1]㊂磁共振(m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I)是目前检测P C N S L最敏感的影像学手段,影像学上多表现为孤立性肿块,呈T1低信号,T2等信号或高信号,在MR I增强上明显强化,在弥散加权成像(d i f f u s i o nw e i g h t e d i m a g i n g, DW I)呈高信号,周围可见水肿及肿块压迫征象㊂其影像学特点和胶质瘤㊁脑膜瘤以及转移瘤相对难鉴别,诊断的 金标准 仍然有赖于病理活检㊂1病理特点P C N S L病理上大多数为大B细胞淋巴瘤(l a r g e B-c e l l l y m p h o m a,L B C L),占95%以上,2%为T细胞淋巴瘤,其余少见的类型包括伯基特淋巴瘤㊁淋巴母细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤[1]㊂P C N S L的典型组织学特征之一是血管生成,肿瘤血管周围淋巴瘤细胞的聚集,从而可破坏血脑屏障㊂在L B C L病理的免疫组织化学中典型的表现为C D20+C D19+ C D22+P A X5+C D79a+,细胞表面表达I g M和I g D,不表达I g G,C D10极少阳性(<10%),60%~ 80%的P C N S L表达B C L6;MUM-1染色阳性率为95%;56%~93%的病例表达B C L2[2]㊂有前瞻性的临床研究认为B C L-6的表达与患者的不良预后相关[3],但也有小型的回顾性临床研究得到了相反结果,这些结果有可能归因于B C L-6的预后意义与不同治疗选择相关㊂MY C基因在P C N S L中的表达比例明显高于其他部位的弥漫大B细胞淋巴瘤(d i f f u s e l a r g eB-c e l l l y m p h o m a s,D L B C L),但其对临床预后并没有明显的影响㊂从免疫组织化学上,P C N S L的细胞似乎更倾向于起源于活化B细胞(a c t i v a t e dB-c e l l-l i k e,A B C),多种证据表明P C N S L已经暴露于生发中心微环境,这是基于二者相似的遗传学特性,包括B C L-6的表达,免疫球蛋白可变基因区域的高频率突变的发生以及核转录因子-κB(n u c l e a r f a c t o r-κB,N F-κB)途径的活化等㊂P C N S L病理标本的免疫球蛋白重链(I G H V)基因重排的分析证实其存在I G H V的重排,同时检测到了体细胞高频突变的存在[4],提示P C N S L可能来源于生发中心后抗原选择的B细胞㊂基因表达谱的分析提示P C N S L更接近记忆B细胞,同样支持大多数P C N S L来源于晚期生发中心或活化的B细胞[5]㊂2遗传学及分子生物学特点P C N S L的许多全外显子组测序研究证实了涉及多种介导N F-κB活化蛋白的突变,N F-κB途径的活化是P C N S L的明显特点㊂髓样分化初级应答基因88(m y e l o i d d i f f e r e n t i a t i o n p r i m a r y r e s p o n s e g e n e 88,MY D88)和B细胞抗原受体分化相关蛋白簇79B (C D79B)是P C S N L中常见的突变[4]㊂MY D88作为T o l l样受体(T o l l l i k e r e c e p t o r,T I L)通路的重要衔接蛋白,其在256号位置上的脯氨酸被亮氨酸取代后造成其突变激活,通过招募白细胞介素1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n1r e c e p t o ra s s o c i a t e dk i n a s e1, I R A K1),I R A K-2和-4,而I R A K-4介导I R A K1和I R A K2的磷酸化,激活下游信号,介导N F-κB途径的激活㊂在P C N S L中,约40%可以检测到C D79B 突变,后者是B细胞受体(B-c e l l r e c e p t o r,B C R)的近端衔接子,其突变激活引起B细胞信号通路的慢性激活㊂16%的P C N S L中存在C A R D11的激活突变,同样介导N F-κB途径的激活[5]㊂在全身性的D L B C L出现中枢复发的病例中,没有发现MY D88和C D79B的突变,提示MY D88/T I R受体信号通路可能在P C N S L发病的免疫逃逸部位的选择中发挥了一定的作用㊂二代测序的结果证实,在P C N S L病理标本中,65%的突变均涉及N F-κB途径,包括MA L T1㊁C A R D11㊁P I M1㊁KMT2D等,且MY D88和P I M的高表达与不良预后相关[5]㊂通过高密度单核苷酸多态性阵列研究发现了P C N S L中涉及多个染色基因拷贝数的缺失和获得,基因组改变影响人类白细胞抗原(h u m a nl e u k o c y t e a n t i g e n,H L A)基因座,C D K N2A/p16,C D K N2B/ p15和MT A P,以及P R D M1,F A S,MA L T1和B C L2基因[6]㊂染色体6q的部分缺失,如6q21-23的缺失发生在约40%~60%的P C N S L中,并认为和不良预后相关㊂定位于这一区域除了H L AI I类抗原之外,还涉及肿瘤抑制因子包括P R结构域蛋白1 (p o s i t i v er e g u l a t o r y d o m a i n1,P R D M1),B细胞分化的调节因子以及蛋白酪氨酸磷酸酶受体K (p r o t e i n t y r o s i n e p h o s p h a t a s e r e c e p t o r t y p e K, P T P R K)㊂9p21.3的拷贝数缺失也被证实存在于70%~80%的P C N S L患者中,涉及细胞周期调节因子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物2A(c y c l i n-d e p e n d e n tk i n a s e i n h i b i t o r2A,C D K N2A,p16),该基因作为经典的抑癌基因,能够控制细胞周期从G1期转向S期,而在P C N S L中的缺失多为双等位基因的缺失[7],另外有研究证实,P C N S L患者中存在C D K N2A/p16启动子区域的甲基化增加[19],提示表观遗传学可能在P C N S L的发生和发展中发挥了一定的作用㊂在P C N S L中检测到9p24.1的获得,并被认为和P D L1/P D L2的蛋白表达升高相关[5]㊂㊃305㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.J A K/S T A T途径也被证实在P C N S L中介导肿瘤细胞的存活㊂I L-4和I L-10,均作为B细胞生长信号通过J A K/S T A T途径进行信号传导,二者均在P C N S L及其血管微环境中检测到明显的升高,其中I L-10在脑脊液中的浓度变化被认为和利妥昔单抗(美罗华)和甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e,MT X)的治疗反应和疾病进展相关㊂且其下游J A K/S T A T信号通路和MY D88的异常激活相关,从而又参与了T L R信号途径[6]㊂虽然中枢神经系统(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,C N S)通常被认为是免疫逃逸部位,但组织病理学证据通常表明C N S淋巴瘤存在炎症反应,包括活化巨噬细胞和反应性T细胞的浸润,提示肿瘤微环境参与了P C N S L的发生与发展[2]㊂反应性血管周围T细胞浸润的存在与P C N S L的良好预后相关,提示增强T细胞介导的免疫监视的免疫疗法可能在P C N S L治疗中有一定潜力㊂而P C N S L 中肿瘤细胞对于C N S选择的倾向性,可能与趋化因子相关,如C X C L12以及C X C L13等,这些趋化因子通过下游调控B细胞受体介导的存活信号,并可能与诊断及预后相关㊂此外,脑脊液中可以检测到m i c r o R N A水平的异常,同时脑脊液中m i R-21,m i R-19和m i R-92a可以为P C N S L的早期诊断提供帮助;在石蜡包埋的病理标本中,相较于淋巴结的D L B C L,P C N S L表现出特殊的m i c r o R N A的表达谱,包括参与M y c途径m i R N A(m i R-17-5p,m i R-20a,m i R-9)的上调,可能的肿瘤抑制m i R N A(m i R-199a,m i R-214,m i R-193b,m i R-145)的下降[8],m i r c r o R N A在P C N S L疾病的发生与发展中的作用仍有待进一步探索㊂3治疗3.1手术治疗与其他类型的N H L及D L B C L相比,P C N S L的预后相对差,不治疗的中位生存仅为3个月[9]㊂尽管在M R I上P C N S L有60%表现为单一病灶,但尸体检查的结果提示肿瘤细胞在脑内广泛浸润,在正常的脑组织中可见单个的肿瘤细胞,在尸检的结果中,甚至可观察到全颅的侵犯,而在影像学上表现为正常的组织中也存在肿瘤细胞的浸润,提示P C N S L是一种 全颅性 的疾病㊂临床数据研究证实,手术切除并不能延长患者的生存,反而增加相关的并发症和不良反应,因此,目前手术治疗已经不作为P C N S L的常规治疗手段,仅用于获取活检标本明确诊断或在颅内压增高的情况下做紧急处理㊂尽管一项来自德国的小型的回顾性临床分析提示肿瘤切除似乎改善了患者的P F S[10],但需考虑到接受手术的患者的病灶大小㊁位置及一般情况相对较好的偏倚,以及样本量和回顾性分析的影响㊂尽管手术在P C N S L的治疗中效果较差,但随着技术的进步,在现代神经外科技术的合理适当应用下,充分评估后最大化安全地切除病灶可以有效缓解肿块效应,并可能在一定程度上消除耐药性的克隆并尽可能少的产生神经功能障碍,为进一步的治疗提供更好的基础㊂3.2放疗由于局部放疗导致颅内其他部位复发率的增加,自20世纪60年代,全颅脑照射(w h o l e b r a i n i r r a d i a t i o n,W B R T)被应用于P C N S L的一线治疗㊂尽管肿瘤对放疗极为敏感,总反应率(o v e r a l l r e s p o n s er a t e,O R R)可以达到90%,完全缓解(c o m p l e t e r e m i s s i o n,C R)率可以达到50%,但缓解的持续时间短,中位生存仅12~18个月,5年的总生存(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)不足10%[1]㊂但有回顾性的分析认为,在现代医疗手段的支持下,单纯W B R T 的治疗效果较既往已有明显提高,在<60岁的患者中,单纯W B R T治疗中位生存可以达到26个月,5年的O S可达29%[11]㊂但是,W B R T存在较为严重的神经毒性,患者在接受治疗后的数月至数年间会出明显的白质脑病,导致皮质和皮质下萎缩,在治疗结束后仍有延迟的神经毒性作用,尤其对老年患者的影响较大㊂因此,对于能够耐受全身化疗的患者,放疗已不作为一线的优先选择方案㊂3.3诱导化疗自20世纪70年代,许多研究者开始尝试化疗在P C N S L中的应用,常规的C HO P方案(环磷酰胺㊁阿霉素㊁长春新碱和泼尼松龙)在P C N S L中的效果很差,早期的研究提示放疗后联合C HO P方案化疗并没有改善患者的生存[11],主要的原因可能与常规的化疗药物难以穿透血脑屏障有关㊂1980年,E r v i n等[13]报道了1例P C N S L患者在手术及放疗后复发,应用大剂量甲氨蝶呤(h i g h-d o s e m e t h o t r e x a t e,H D-MT X)治疗获得了缓解和长生存,随后的临床实践证实了H D MT X在P C N S L治疗中的效果,并奠定了H D MT X作为现代P C N S L治疗的基石㊂H D MT X单药联合W B R T治疗O R R率71%~94%,并使得P C N S L的总生存提高到了33~ 60个月,5年的O S提高到了19%~35%[1]㊂但德国的N O A-03临床试验采用MT X8g/m2每两周1次连用6个循环作为一线治疗,初始的治疗C R率仅为29%,同时其相关的药物毒性的发生也较之前的报道明显增多,而使得该临床试验提前关闭[14]㊂因此许多研究者开始探索以H D MT X为基础的多药联合化疗的方案㊂Ⅱ期的临床试验证明大剂量阿糖胞苷(h i g h-d o s e A r a C,H D-A r a C)加入H D MT X和㊃405㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.W B R T可将O R R从40%提高到69%,并将无进展生存期(P F S)从3个月延长至18个月[14]㊂采用H D MT X联合甲基卡肼和长春新碱作为诱导治疗,序贯W B R T和高剂量阿糖胞苷治疗,中位的P F S达到了24个月㊂有Ⅱ期的临床试验采用福莫司汀㊁替尼泊苷及地塞米松作为P C N S L的一线治疗,与H D MT X相比2年的P F S和3年的O S差异均无统计学意义,但不良反应明显优于H D MT X[21]㊂除联合化疗药物,美罗华作为C D20的单抗,在全身性的D L B C L治疗中改善了患者的预后㊂由于其相对分子质量较大,难以透过血脑屏障,报道的美罗华在脑脊液中的浓度低于0.1%,但也有学者认为在C N S 恶性肿瘤中血脑屏障被破坏,能够允许大分子药物进入中枢㊂美罗华单药治疗复发难治的P C N S L被证实有效,随后著名的I E L S G32临床试验对入组的227例患者进行了中位时间为30个月的随访,结果显示,标准H D-MT X/H D-A r a C添加利妥昔单抗,显著改善了总反应率,无失败生存和O S[15]㊂目前利妥昔单抗已经作为临床P C N S L诱导治疗的一线用药,大多数的临床试验也已将其纳入诱导治疗方案的一部分㊂基于大量临床试验的数据,尽管目前对于P C N S L的诱导治疗尚无统一的最佳治疗方案,主流的诱导治疗方案主要是以H D MT X为基础的多药联合治疗,其他药物如洛莫司汀,甲基苄肼,异环磷酰胺㊁长春花碱,替莫唑胺和塞替派也被添加到H D-MT X中,组成的方案包括R-MT㊁R-M P V㊁MA T R i x 等,均显示出较好的缓解率和缓解持续时间以及可接受的毒性反应㊂3.4巩固治疗目前对于P C N S L的巩固治疗尚无定论,既往多采用W B R T进行巩固治疗,有单中心的临床研究使用减低剂量W B R T作为化疗后巩固治疗,3年的O S为87%,且没有明显的认知减退[12]㊂在一项多中心,Ⅲ期试验中,证实了基于H D-MT X的化疗,随机接受化疗加W B R T的患者获得更长的P F S,但与仅接受化疗的患者相比,O S没有改善[16]㊂考虑到W B R T治疗的神经毒性作用,许多研究者开始尝试其他方案的巩固治疗,包括大剂量化疗以及自体造血干细胞移植(a u t o l o g o u s s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n,A S C T)[9]㊂许多药物,包括卡莫司汀,塞替派,环磷酰胺,白消安,H D-A r a-C和依托泊苷等作为巩固治疗也被证实有一定的临床效果[1]㊂在G A L G B50202临床试验中,使用H D-MT X,利妥昔单抗和替莫唑胺诱导化疗C R的患者使用依托泊苷和阿糖胞苷进行剂量强化巩固化疗,C R率66%,2年的P F S为57%,预计的4年的O S为65%,是否采用W B R T对P F S无影响,提示大剂量化疗可作为巩固治疗的可选方案[3]㊂A S C T作为一线巩固治疗在许多临床试验中被证实有效㊂一项来自法国的Ⅱ期临床试验比较了WB R T和A SC T作为P C N S L的一线巩固治疗的疗效,W B R T和A S C T组的2年P F S分别为63%和87%㊂A S C T后认知功能的改善明显优于W B R T[17]㊂而I E L S G32的后续治疗中,接受W B R T 和A S C T作为巩固治疗,证实两组之间2年的P F S 没有差别[18]㊂已经有多中心的Ⅲ期临床试验进行MA T R i x方案一线治疗后化疗巩固与A S C T巩固治疗的比较,结果有待进一步随访[19]㊂3.5老年P C N S L的治疗尽管P C N S L的治疗在近几十年得到了很大的进展,但老年P C N S L患者的治疗及预后仍然较差,而老年患者占P C N S L的50%以上㊂一项针对1996-2014年12项临床研究的783例老年P C S N L患者的m e t a分析提示,治疗方法差异很大,单纯放疗的死亡率最高(13%),其次是单药MT X治疗(9%),K a r n o f s k y功能状态评分(K a r n o f s k yp e r f o r m a n c es t a t u s,K P S)ȡ70%是死亡率的最强预测因子㊂在中位随访40个月后,中位P F S和O S分别是10个月和19个月,基于H D-MT X的治疗与生存改善相关㊂在接受H D-MT X化疗的患者中,W B R T巩固与改善的P F S㊁O S相关,但也增加了神经不良反应的风险[20]㊂法国眼脑淋巴瘤登记网络(F r e n c h O c u l o-C e r e b r a l L y m p h o m a, L O C)分析了自2011-2016年间法国登记的971例P C N S L患者,90%的患者采用H D MT X为基础的方案治疗,在ɤ60岁和>60岁患者中,中位P F S分别为34.6个月和7.9个月,中位O S分别为未达到和15个月,5年的O S分别为68%和30%[21]㊂提示老年P C N S L患者的预后较年轻患者明显差㊂但在G A L G B50202临床试验中,E C O G评分大于1分以及I E L S G评分4~5分和较短的P F S相关,而和既往的研究不同,年龄大于60岁的患者预后与年轻患者类似[3],提示对于老年患者的治疗可能因方案的选择存在治疗不足,在治疗前可能需要进行充分的评估以筛选出能够接受积极治疗的患者而不仅是以年龄作为标准㊂3.6挽救性治疗尽管一线治疗的C R率较高,仍有10%~35%的患者出现耐药,35%~60%的患者出现疾病复发[23],复发时,大部分在初始发病的部位复发,且多表现为弥散和多灶性,复发或进展的患者预后较差,中位生存较短,对于初始难治的患者,中位生存仅2个月左右;目前对于复发难治的患者的㊃505㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.治疗,尚无统一的方案及管理方式,有许多单中心的Ⅱ期临床试验尝试进行探索,包括再次使用MT X治疗㊁W B R T㊁替莫唑胺㊁美罗华㊁来那度胺㊁拓扑替康㊁他克莫司㊁I C E方案(异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷)以及大剂量化疗序贯A S C T等,反应率为14%~85%, O S为4~60个月[24],其中,对于一线治疗对MT X 有反应的患者的复发,二线再次使用H D MT X治疗的反应率可以到达91%,其复发后中位的生存也达到了60个月[25]㊂但这些研究由于样本量较少,且多为单中心分析,仍需要大样本的前瞻性研究进一步证实㊂回顾性的临床资料提示,挽救性治疗联合A S C T巩固治疗的预后优于单纯姑息性治疗或单纯挽救性化疗[24]㊂挽救性化疗联合自体移植能够改善一部分复发难治P C N S L患者的预后㊂影响复发难治预后的因素包括复发的时间㊁体能状态㊁对一线治疗的敏感性和一线治疗缓解持续的时间㊁采用的挽救性治疗方案以及是否应用美罗华治疗等㊂3.7新药治疗一些新药,包括B T K抑制剂㊁P I3-K/A K T/m T O R的抑制剂㊁P D1/P D-L1抑制剂以及免疫调节剂等也开始进入临床并可能对于P C N S L 具有潜在的治疗价值[2]㊂伊布替尼单药治疗P C N S L的O R R率可以到达68%,中位的P F S为4.6个月[27]㊂来那度胺联合美罗华治疗复发难治P C N S L也证实具有一定的临床效果[26],小样本的研究肯定了泊马度胺的临床疗效㊂遗传学的研究提示P C N S L中9p24.1的获得与P D L1/P D L2的高表达有关,有研究提示P C N S L患者对于P D L1抑制剂的治疗有客观反映[2],P D1/P D-L1相关药物的有效性正在进行进一步探索㊂在MT X耐药的P C N S L细胞系检测中有细胞系对蛋白酶体抑制剂敏感[28],但其临床应用尚需进一步探索㊂组蛋白乙酰化酶(h i s t o n e d e a c e t y l a s e,H D A C)抑制剂被证实在外周T细胞淋巴瘤中枢累及的患者中应用能够获得持续缓解㊂m T O R的抑制剂西罗莫司在复发P C N S L中静脉注射总体反应率为54%,中位数P F S为2.1个月,但治疗相关的死亡率为13.5%,主要是由于肺炎[29]㊂一项涉及p a nP I3K/m T O R抑制剂P Q R309治疗复发性P C N S L的临床试验正在进行[2]㊂尽管近些年治疗N H L的新药层出不穷,但由于血脑屏障的存在,其在P C N S L中的应用可能受到一定限制,尚有待进一步临床试验数据的支持㊂P C N S L因其特殊的发病部位,在疾病的发生与发展上有其特殊的遗传学和分子生物学特征,深入的研究能够进一步加深对P C N S L以及N H L的认知,同时对于其治疗及预后的改善有着积极的意义㊂在过去的数十年中,P C N S L的治疗获得了极大的进展,但最佳的治疗方案尚无定论,研究的焦点集中在优化最佳方案及维持治疗减少复发,同时对于难治复发以及老年患者的治疗需要进一步的探索及研究㊂参考文献:[1] G r o mm e sC,D e A n g e l i sL M.P r i m a r y C N Sl y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2017,35(21):2410-2418.[2] R u b e n s t e i nJ L.B i o l o g y o f C N S l y m p h o m a a n d t h e p o t e n t i a l o fn o v e l a g e n t s[J].H e m a t o l o g y,2017,2017(1):556-564.[3] R u b e n s t e i n J L,H s i E D,J o h n s o n J L,e t a l.I n t e n s i v ec h e m o t h e r a p y a nd i mm u n o t he r a p y i n p a t i e n t s w i t h n e w l yd i a g n o se d p r i m a r y C N Sl y m p h o m a:C A L G B50202(A l l i a n c e50202)[J].JC l i nO n c o l,2013,31(25):3061-3068. 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原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤的诊断和综合治疗
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３８１ ・
原发性 中枢神 经 系统恶性淋 巴瘤 的诊 断和综合治疗
施 健 常 学 智 沙 比 热
（ 疆 伊 犁 州友 谊 医 院放 疗 同位 素科 ， 疆 ８ ５ ０ ） 新 新 ３ ０ １
摘 要 目的 ： 讨 原 发 性 中 枢 神经 系统 恶 性 淋 巴瘤 的诊 断和 综 合 治 疗 。方法 ： 顾性 分 析 １ 例 原 发 性 中 枢 神 探 回 ３ 经 系 统 淋 巴瘤 的诊 断 、 疗 及 疗 效 。结 果 ：３例 经 病 理及 免疫 组 化 诊 断 为 原 发性 中枢 神 经 系 统 淋 巴瘤 ， 中 １ 治 １ 其 １例 经 手 术 治 疗 ． 部 患 者 经 放 射 治 疗 和 化 疗 等 综 合 治 疗 ， 疗 后 临 床 症状 改 善 、 像 学 检 查 病 灶 缩 小 或 消失 ， 已 全 治 影 ７例
无异常。１ １例 手术 后病 理 证 实 为 Ｐ Ｎ Ｌ ２例 经 颅 Ｃ Ｓ，
内病 灶 穿刺 活检确 诊 。 １ 影像 资料 ． ２ 全部 病例就 诊后进 行 Ｃ Ｔ及 ＭＲ 检 Ｉ
呤化疗 （ 甲喋呤 ４ ， １天 ， 春新 碱 １ ｍ ／ 第 氨 ｇ第 长 ． ｇ ， ４ ｍ １天 ， 甲基 苄肼 １ ０ ｇ 第 １ ， 塞米 松 ２ ｍｇ ， ５ｍ ． 天 地 ０ ／ 第 ｄ
统 相关 病史 。 中男 ６例 、 ７例 ， 其 女 年龄 ２ ～ ２岁 ， ４７ 平
均 ４ ． 。患 者多 以 中枢 神经 系 统症 状 为 主 ， 括 ７６岁 包 头 痛 、 吐 、 忆力 下降 、 痫 发 作 和肢 体 麻 木乏 力 呕 记 癫 等 ． 中偏瘫 ３例 。 其 相关 检查 排除非 中枢 神经 系统 淋 巴瘤 ． 身淋 巴结 检查 未见 累及 ， 周血 及骨 髓穿 刺 全 外
中枢神经系统淋巴瘤如何治疗
中枢神经系统淋巴瘤如何治疗*导读：近年来，关于中枢神经系统淋巴瘤的新闻报道越来越多，引起了人们的广泛关注。
中枢神经系统淋巴瘤虽然是一种发病率低的疾病，但确实一种严重的疾病，大部分病例都伴有全身淋巴瘤。
其病因主要有三种说法，第一种说法为淋巴瘤侵犯半球深部结构，主要源于软脑膜血管的膜周细胞；第二种说法为淋巴瘤是由集聚在中枢神经系统的淋巴细胞所致；第三种说法为淋巴结以内或者以外的淋巴细胞变成了肿瘤。
无论病因是什么，得病后，患者都会出现肢体麻木、共济失调、头痛、视力模糊、失语等严重症状，应及早治疗。
中枢神经系统淋巴瘤如何治疗？……近年来，关于中枢神经系统淋巴瘤的新闻报道越来越多，引起了人们的广泛关注。
中枢神经系统淋巴瘤虽然是一种发病率低的疾病，但确实一种严重的疾病，大部分病例都伴有全身淋巴瘤。
其病因主要有三种说法，第一种说法为淋巴瘤侵犯半球深部结构，主要源于软脑膜血管的膜周细胞；第二种说法为淋巴瘤是由集聚在中枢神经系统的淋巴细胞所致；第三种说法为淋巴结以内或者以外的淋巴细胞变成了肿瘤。
无论病因是什么，得病后，患者都会出现肢体麻木、共济失调、头痛、视力模糊、失语等严重症状，应及早治疗。
中枢神经系统淋巴瘤如何治疗？*一、一般治疗患者得病后应卧床休息，并少食用辛辣、油炸、刺激性强的食物，多吃新鲜的蔬菜水果，并服用皮质类固醇等药物。
皮质类固醇药物能抑制肿瘤生长，改善症状。
但当病情恶化时，服用此药无明显疗效。
*二、放射治疗放射治疗是治疗中枢神经系统淋巴瘤的常用治疗方法，具有改善症状的功效。
经放疗后，大部分患者取得显著的治疗效果，少部分患者疗效较较差。
由于肿瘤可累及其他器官，因此当肿瘤累及脑室、脑膜时，患者会出现其他症状。
治疗时，不仅要用放射治疗法，还要用药物治疗法，辅助治疗并发症状。
*三、手术治疗手术治疗是中枢神经系统淋巴瘤的主要治疗方法，适用于病情较为严重的患者。
患者可根据自身情况及医生指导选择手术方式，在行手术前，患者应先进行检查，让医生了解肿瘤所在位置、大小及累及范围。
中枢神经系统肿瘤的治疗及护理
中枢神经系统肿瘤的治疗及护理一、治疗方法：1.手术治疗：对于可切除的肿瘤，手术是首选治疗方法。
手术的目的是完全摘除肿瘤，并确保最小的神经组织损伤。
如对一些难以切除的肿瘤，可采用细胞学或组织学检查指导手术，帮助确定肿瘤类型。
2.放疗治疗：对于大脑或脊髓肿瘤，放射治疗可用来杀灭无法手术切除的肿瘤残留或复发的细胞，以及降低术后复发的风险。
3.化疗治疗：化学药物可以通过静脉或口服途径进入血液，通过血液循环杀死体内的肿瘤细胞。
化疗常与手术或放疗联合使用，以减小肿瘤的大小，防止扩散和复发。
4.对症治疗：依据病情和患者的特点，可以同时应用镇痛药、抗癫痫药、抗恶心药等对症治疗，减轻患者的症状，提高生活质量。
二、术后护理：1.监测生命体征：术后需要密切监测患者的心率、呼吸、体温和血压等生命体征，及时发现并处理可能的并发症。
2.早期预防并发症：鼓励患者适当活动，防止静脉血栓的形成；给予足够的液体和纤维素，预防便秘；保持伤口清洁、干燥，预防感染；及时采取措施预防并发症的发生。
3.营养与水电解质平衡：根据患者的需要，制定个性化的营养计划，确保患者获得足够的营养和水分，并避免不正常的体重损失。
4.神经功能评估：术后定期评估患者的神经功能，包括运动、感觉、语言、视力、听力等，及时发现并处理出现的异常。
三、术后康复及护理：1.物理治疗：根据患者的具体病情，开展相应的物理治疗，包括肌肉锻炼、平衡训练等，帮助患者恢复功能。
2.康复训练：根据患者的康复需求，开展言语治疗、认知训练等，提高患者生活能力和减轻精神压力。
3.心理护理：与家属和患者进行心理沟通，积极鼓励和支持患者，提高患者对治疗的信心，减轻其精神负担。
4.生活护理：提供营养均衡的饮食，合理安排休息和运动，注意防止感染和轻微外伤，帮助患者逐渐回归正常的生活。
中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗
临床表现脊髓 NHL
首发脊髓和神经根受压症状 沿神经走向呈放射性疼痛最多见 胸背痛
或腰背痛 下肢无力 截瘫 浅表感觉迟钝 括约肌功能受影响 排尿困难 尿失禁
实验室检查
脑脊液检查 基因检查 影像学检查
脑脊液检查
常规 白细胞&g-MG升
近年来发生率逐渐升高
流 我行国病年学发病率百万，占原发脑肿瘤2%左
右
男性略高于女性，年龄多在60岁以上
正常人群45-70岁（平均55岁），免疫功 能缺陷人群发病较年轻，如AIDS为平均 31岁。
在HIV阳性人群中，NHL处于常见恶性肿 瘤的第二位，而PCNSL占20%
病理
最常见的是中线部位结节样病灶， 24%的病例为弥散性脑膜及脑室周围受 累；最容易损害部位为脑白质及其附近 ，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑 、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻璃体也可 受累。
中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗
PCNSL发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环 和淋巴组织聚集，起源有以下观点：
1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染 和炎症过程中，非肿瘤的，反应性淋巴细 胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在 中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。
2、 淋巴结或结外的B淋巴细胞被激活增生 ，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流 迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统 特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经 系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统 内的某个部位增生，形成肿瘤。
原）阳性。 首发脊髓和神经根受压症状
临床表现
起病急 病程短 病情进展迅速 表现多样，但无特异性，主要为局限性
神经系统异常。 15%的病人主诉在神经系统症状出现前数
原发性中枢神经系统淋巴瘤怎样治疗？
原发性中枢神经系统淋巴瘤怎样治疗？*导读：本文向您详细介绍原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法，治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤常用的西医疗法和中医疗法。
原发性中枢神经系统淋巴瘤应该吃什么药。
*原发性中枢神经系统淋巴瘤怎么治疗？*一、西医*1、治疗对于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗，主要有放射治疗，化学治疗，手术治疗。
据调查，对于PCNSL患者只进行手术治疗，预后和生存率并没有改善，故目前仅限于定向性诊断，和顽固性脑水肿的姑息治疗。
应用广泛的治疗手段为皮质激素、放疗和化疗。
目前,术后放疗是原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的常规治疗之一，平均生存时间为8～18个月。
曾有实验报道，单独手术治疗的生存时间与手术后放疗相比为4.6个月∶15.2个月。
同时，根据多个实验证实，PCNSL患者的生存率与放疗剂量有一定的关系。
1967年，Sagerman实验表明，放疗剂量低于30Gy的治疗全部失败，而部分病人的治疗剂量较大，却得到缓解。
Murray调查198例病人，54例剂量大于50Gy，其余病人小于50Gy，5年生存率前者为42.3%，后者为12.8%。
RTOG在1983～1987年调查表明，有41例免疫功能正常的患者进行了脑部放疗，其中脑和脑膜的放疗剂量为40Gy，瘤体的剂量为60Gy，并在瘤体周围增加了2cm的放疗范围。
治疗结果为，平均生存时间为11.6个月，48%的病人生存期为1年，28%为2年。
对原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者同时进行脑和脊髓的放疗，目前有一定的争议。
虽然，软脑膜性PCNSL的发病率在上升，但是，目前并没有确切的实验证明此种放疗优于脑部放疗。
而且，同时进行脑和全身脊髓的大规模放疗，也损伤了脊椎和骨盆的大量骨髓储备，这对随后的全身化疗有一定的影响。
所以，除非有确切的脊髓内PCNSL证据，一般不采取脊髓的放疗。
虽然大剂量放疗对PCNSL患者有一定的疗效，但仍有部分患者对放疗无效或复发。
在前文所提到的RTOG调查中，41例中有3例在中枢系统外有复发，1例眼部病变未能缓解。
原发性中枢神经淋巴瘤 诊治及2019年美罗华作用更新 课件
化疗药物
? 因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：
? 药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用
– 如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP， 几乎对PCNSL无效
北肿年轻患者的治疗方案
初治PCNSL ≤65岁 ECOG ≤2
MT-R 方案化疗 Q3w ×4周期 2周期后如达SD 及以上疗效，采 集PBHSC
CR/PR/S D
ASCT
2,4cs 评效PD PBHSC 采集失败
挽救全脑放疗
*2周期评效 CSF细胞学仍阳性者鞘内注射 ara-C50mg+DXM5mg ×4次 *眼受累者移植后行眼球放疗
放疗-G-PCNSL-SG-1 研究：OS和PFS
一线化疗基础上加用WBRT 并未来自示OS的改善 尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性
Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2019 Nov;11:1036-1047.
自体移植
? 早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL， CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现 严重的神经毒性，2年的OS为45%。
Ferreri AJ. Blood. 2019 Jul 21;118(3):510-22.
目录
? PCNSL的介绍 ? PCNSL治疗 ? 美罗华的治疗地位讨论
美罗华在PCNSL 一线中的地位
? 回顾性单中心观察研究
– CD20阳性B细胞PCNSL初治患者； 19例MI VS 17例MIR
– 治疗方案：
中枢性神经系统淋巴瘤治疗方法
中枢性神经系统淋巴瘤治疗方法如果您有时候会无缘无故感觉到头痛或者是恶心的话，那么就要注意了，因为很多有这种现象的朋友们去医院检查都会查出是中枢性淋巴瘤在作怪，但是往往由于没有及时治疗而导致病情恶化，其实中枢性淋巴瘤并不像大家想得那么可怕，还是有治疗方法的，下面就让给大家简单介绍一下。
1.一般治疗使用激素和脱水等药物治疗能在短期内改善症状。
约40%的患者接受皮质类固醇(如地塞米松)治疗后可抑制肿瘤生长，甚至使其消退，但疗效不能持久。
2.放射治疗该病对放射治疗十分敏感，可很快改善临床症状，在病理诊断明确后应首选放射治疗。
放疗初期约90%的患者有反应，但总的疗效仍较差。
由于该病常侵犯到脑室，累及软脑膜和眼，复发时常远离原来肿瘤部位，因此必须先行全脑放疗40～50Gy后，再缩野至病灶及水肿区局部加量达60Gy;多发灶或明显浸润生长者全脑照射50～54Gy后再缩野。
如脑脊液有肿瘤细胞或肿瘤侵及脑室壁或出现脊髓症状，脊髓轴也应放射治疗。
3.手术治疗由于该病的浸润性及多灶性生长的特点，单一手术治疗平均生存期仅为3～5个月，但手术可以明确诊断和减低颅内压。
一旦手术后病理明确为淋巴瘤，应立即放疗。
如果已考虑该病，最好避免手术切除，先采用立体定向穿刺活检，以确定诊断。
4.化疗用于放疗后的复发或与放射治疗联合使用，是淋巴瘤综合治疗的重要部分。
化疗药物应选用能通过血-脑屏障的药物，常用的化疗药物有甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、多柔比星(阿霉素)等。
以上就是中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法。
所以我们一定要注意自己身体的变化，不要拿自己的身体来开玩笑。
等你得了这种病，该后悔莫及了。
身体就是革命的本钱，有好身体才会拥有一切。
那我们就从现在开始好好保养自己的身体，不要让这种病降临到我们的头上，为自己负起责任吧!。
脑恶性淋巴瘤(中枢神经系统)最佳治疗方案和不宜采取的治疗
中枢神经系统恶性淋巴瘤发病率越来越高，有报道已占颅内肿瘤的第五位。
过去国内治疗都是手术后放化疗(化疗用的是CHOP方案)，预后非常不好，平均存活时间只有8-10个月。
目前，大家公认CHOP方案治疗中枢神经系统恶性淋巴瘤无效。
国际上多采用美国中枢神经系统恶性淋巴瘤诊治指南(NCCN)来指导脑恶性淋巴瘤的诊断治疗。
主要诊治流程是：头颅CT,核磁共振怀疑恶性淋巴瘤，采取立体定向活检确定诊断。
活检之前，千万不要用肾上腺皮质激素(如：地塞米松、甲强龙、强的松等)药物。
如果使用了上述激素，活检常常不能得到正确的病理结果。
还需要停用激素后等待疾病再次进展，才能进行二次活检，延误治疗时间。
随后采取以大剂量甲氨蝶呤的化疗(大剂量是指：体表面积每平方米5-8克甲氨蝶呤，比如身高170CM，体重70公斤的病人经过计算体表面积1.8平方米，每次需要使用甲氨蝶呤9-14克，剂量小效果往往达不到要求)，化疗后配合放疗。
我们采取这种以化疗为主的治疗方式，副作用不太大，大多数病人能够耐受，病人存活时间大幅度延长，达到了国际同类治疗的较好水平。
另外把国际上公认一些无效治疗或者争议很大治疗罗列如下,供大家参考:1.CHOP方案。
该方案使用的药物，无法透过血脑屏障。
虽然国内一些专业书籍仍推荐该化疗方法，但国际上公认CHOP方案治疗中枢神经系统恶性淋巴瘤无效。
2.腰穿注射甲氨蝶呤治疗，除了腰穿查出脑脊液中有淋巴瘤细胞或脊髓核磁共振检查发现脑膜淋巴瘤。
3.反复进行伽马刀治疗，多次伽马刀治疗均出现放射性脑坏死。
4.美罗华单克隆抗体。
美罗华单克隆抗体对CD20阳性的淋巴瘤有很好的治疗效果，但是对中枢神经系统恶性淋巴瘤效果有很大争议。
目前最新的2011年NCCN第二版指南中提出美罗华单克隆抗体可以用来配合甲氨蝶呤化疗。
5.手术切除。
关于手术治疗，目前一致认为，手术的唯一目的是取得病理，达到确诊分型的目的，为下一步治疗提供依据。
以立体定向活检为最佳选择。
中枢神经系统淋巴瘤的治疗原则
中枢神经系统淋巴瘤的治疗原则总体人群发病率在升高。
AIDS和器官移植患者中发生率升高，分为原发或继发，MRI或CT显示中央灰质或胼胝体出现均匀强化病灶，特别是AIDS患者，可以表现为多发脑神经麻痹。
幕上常见于额叶，其次是深部神经核团，脑室周围。
幕下小脑是最常见的部位。
免疫组化染色可区分B细胞淋巴瘤与T细胞淋巴瘤（B细胞淋巴瘤更为常见，特别是在PCNSL及AIDS患者）。
【药物治疗原则】1.初次治疗对激素非常敏感，对怀疑为中枢神经系统淋巴瘤未取得病理的患者，要慎用激素，除非病情快速进展有脑疝的危险，因为这部分患者的活检结果可受到影响。
2.淋巴瘤患者对放、化疗均较敏感。
最佳治疗方案为手术、放疗、化疗综合治疗。
一旦确定诊断后，先行全脑放疗41～50Gy，随后病灶及水肿区局部加量到60Gy左右，再联合用药全身化疗或甲氨蝶呤(MTX)鞘内化疗。
3. 化疗药物应选用能通过血-脑脊液屏障的药物，常用的化疗药物有甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、多柔比星(阿霉素)等。
【适用范围和治疗目标】联合化疗可使患者症状得到长期缓解。
早期诊断是关键，诊断后即行化疗可显著提高患者预后。
目前化疗已经成为中枢神经系统淋巴瘤的首选治疗方案。
1.放化疗联合疗法比单纯放疗更有效，同那些只放疗者相比，接受化疗后放疗患者生存期明显延长，化疗后放疗比放疗后化疗效果更好。
2.大剂量的甲氨喋呤是最有效的药物，大剂量的甲氨喋呤为基础的化疗患者生存期长于用其他药物者。
3. 复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的挽救性治疗，应根据早期基础治疗、应答持续时间、病变的部位和程度、预后因素以及患者的临床状态，采取相应的挽救治疗措施。
【药物临床应用】1.对于非AIDS病例，化疗联合放射治疗比单独使用放射治疗的生存期长。
氨甲喋呤单药方案，MPV方案（氨甲喋呤、丙卡巴肼、长春新碱），为常规治疗方案。
如果进一步使用能够到达脑室的装置向脑室内（而不是仅经腰椎穿刺鞘内注射）给予氨甲蝶呤（MTX）12mg/次，每周2次，共6次，加静脉用MTX需要给予亚叶酸钙解毒，平均中位生存期可延长至40-50个月。
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2017 ASCO 7533#
联合鞘注MTX的生存
Khan RB1, et al. J Neurooncol. 2002;58:175-178.
IELSG研究：HD-MTX联合阿糖胞苷缓解率和生存率
Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.
MTX+去甲氧基柔红霉素用于PCNSL PFS和OS显著优于MTX单药
7.7
• 诱导化疗联合减量放疗和维持治疗的价值
• 自体移植巩固的价值
R-MPV序贯ASCT治疗初治PNCSL
研究来自：IELSG（International Extranodal Lymphoma Study Group） MSKCC
Omuro A, et al. Blood 2015;125:1403-1410.
OS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
P=0.000 HSCT
无HSCT
25 50 75 100 125 时间 (月)
Madle M, et al. Ann Hematol 2015;94:1853-1857.
• HDT/ASCT的预后因素：含塞替派的预处理方案与 PFS（HR 0.42）；未获得CR与OS（HR 2.40）
– 放疗极为敏感，曾是标准治疗 – 由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围 – 尽管放疗可以获得较高的CR率（约90%），但缓解期短，
几乎全部患者都会在数月内复发，中位OS为12~16个月， 5年OS为10%~29% – 对于化疗不能耐受的患者，WBRT可能是唯一的有效治疗 方法 – 放疗相关脑白质病危险因素：>60岁、在WBRT后鞘内注射
• Ibrutinib单药后，94%PCNSL患者显示肿瘤缩小，包括 有CD79B/MYD88突变患者；DA-TEDDi-R后86%达到 完全CR；Ibrutinib单药和DA-TEDDi-R后曲霉病增加
Cancer Cell 31, 1–11, June 12, 2017 Published by Elsevier Inc.
总反应率(ORR)达到 95%
例数
%
ORR
41
95
CR
34
79
PR
7
16
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
接受减低剂量WBRT患者的PFS、OS
94% 90% 87%
84% 77% 71%
50
80%
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
MAP2K2激酶减弱；
• MYD88: 67%; CD79b: 61%; PD-L1+: 30%; • CDKN2A loss: 44%
Blood Adv. 2019 Feb 12;3(3):375-383.
Ibrutinib在PCNSL中显示较高的缓解率
• 18例PCNSL患者入组，中位年龄66, PS 1(1-3);5例初治 ，2例复发，11例难治；中位既往治疗为2；IELSG 2-3 39%, 4-5 44%；
• 一项来自德国的回顾性研究 • 81例PCNSL，接受ASCT一线巩固患者的3-y OS 85.2% (CI 72–99%), 未接受ASCT患
者的3-y OS 35.2% (CI 22–48%). • 年龄、是否使用利妥昔单抗和是否接受ASCT是影响OS的独立预后因素
OS预后因素的单因素和多因素分析
Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan 18.
• PCNSL全基因组测序
• 常见基因突变比例为PIM1(100%), BTG2(92.7%), MYD88(85.4%)
• NF-kB通路中多个基因在同一肿瘤中都同时发生突变 • HLA基因缺失或突变与较差生存相关 • 染色体7q35的拷贝数增加及过表达都与较差的PFS相关； • 检测到GRB2癌基因突变，其作用可被下游MAP2K1及
Blood. 2019 Jan 31;133(5):436-445.
Blood Adv. 2018 Jul 10;2(13):1595-1607.
• R2方案：ORR 35.6% (CR 29%; PR 7%); mPFS 7.8ms; mOS 17.7ms
Ann Oncol. 2019 Jan 29.
45Gy/1.8Gy/25F – RT；36Gy/1.2Gy bid/30F -- HFX
Fisher B. et al. J neuro-onco. 2005
• 巩固化疗的价值
29例
15例
44例初治 中位年龄61岁
All patients 2y-TTP 59%
CR/CRu patients 2y-TTP 77%
Ibrutinib+HDMTX在r/r PCNSL/SCNSL中IB期研究
• 6例患者入组（3例560mg，3例840mg）； • 中位年龄62岁，中位PS 1； • 2例复发难治PCNSL，4例SCNSL；3例脑疾病，1例独立
CSF累及，2例parenchymal和CSF累及； • 治疗后无4级毒性，5例出现3级毒性；最常见毒性为
含R方案显著提高OS
P=0.01
16.3
尽管利妥昔单抗穿越BBB的能力还存在很多疑虑，但联合利妥 昔单抗改变了PCNSL的自然病程
Holdhoff M, et al. Neurology 2014;83:235-239.
• IELSG32研究：前瞻性研究证明在MTX和Arac (阿糖胞苷) 的基础上加入利妥昔单抗和塞替派都可以显著提高PCNSL的 PFS和OS
决策治疗：中枢神经系统淋巴 瘤治疗经验分享
原发CNS DLBCL
• 占原发CNS肿瘤约3%，DLBCL是最常见的病理类 型；
• 累及脑、脊髓、眼和软脑膜，且无系统性病变； • 分为免疫功能低下和免疫功能正常，后者的预后优
于前者； • 发病率欧美呈增加趋势，诊疗进展已经带来生存率
提高；
原发结外DLBCL中原发CNS预后最差
初始诊断时年龄 自首次诊断时间段 R+/ASCT +/WBRT+/IPI IELSG MSKCC
单因素 P=0.002 P=0.751 P=0.002 P=0.000 P=0.050 P=0.000 P=0.000 P=0.003
多因素(HR) P=0.004 (0.023) P=0.198 (2.131) P=0.049 (0.248) P=0.001 (0.014) P=0.136 (1.922) P=0.067 (1.840) P=0.082 (2.347) P=0.053 (2.634)
PFS
OS
MTX＋Arac＋利妥昔单抗+塞替派 MTX＋Arac＋利妥昔单抗 MTX＋Arac
MTX＋Arac＋利妥昔单抗+塞替派 MTX＋Arac＋利妥昔单抗 MTX＋Arac
Lancet Haematol 2016; 3: e217–27
Cancer Med. 2019 Mar 1.
ASCT是影响PCNSL预后的独立因素
1年 PFS 预计82% (95% CI, 62-92) 5年PFS 预计79% (95% CI, 58-90)
1年OS 预计88% (95% CI, 70-95) 5年OS 预计81% (95% CI,63-91)
1年PFS 85%；1年OS为88% 5年PFS和OS 预计81% (60%-92%)
All patients巩固化疗的价值
利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱(R-MPV)序 贯巩固减量的全脑放疗和阿糖胞苷治疗初治的PCNSL：
长期随访的最终结果（＃23.4Gy/36Gy）
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
Blood. 2018 Nov 22;132(21):2240-2248.
PD-1抗体Nivolumab 在PCNSL/PTL中显示不错的疗效
（二）可选择的综合治疗方式
• 巩固放疗
– 增加神经毒性
Doolittle ND, et al. Neurology 2013;81:84-92.
RTOG 9310：MTX+降量WBRT
• 患者肿瘤特征
– MYD88、CD79A/B、NFkB信号通路基因、 PI3K/mTOR信号通路基因、PD-L1表达
• 患者经济状况 • 治疗方法的可及性
总结
• 原发CNS DLBCL已经形成系统的综合治疗模式 • 对疾病分子遗传学认识深入必将破解诊疗瓶颈 • 革命尚未成功、同志仍需努力
• HD-MTX
– 需要达到有效抗肿瘤浓度的剂量 • > 3 g/m2，快速静脉给药，可在脑实质和脑脊液 中达到有效药物浓度（1mol/L）
Hiraga S, et al. J Neurosurg 1999;91:221-230.
P=0.147
Hiraga S, et al. J Neurosurg 1999;91:221-230.
IELSG – 国际结外淋巴瘤研究组 -
主要内容
• 可选择的治疗方法 – 放疗、化疗、靶向治疗、自体移植
• 可选择的综合治疗方式 – 诱导化疗、巩固放疗/化疗/自体移植、维持治疗
• 决策治疗和依据 – 体能状态、肿瘤特征、经济因素、方法可及性