2019 中枢神经系统淋巴瘤治疗决策

OS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
P=0.000 HSCT
无HSCT
25 50 75 100 125 时间 (月)
Madle M, et al. Ann Hematol 2015;94:1853-1857.
• HDT/ASCT的预后因素：含塞替派的预处理方案与 PFS（HR 0.42）；未获得CR与OS（HR 2.40）
Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan 18.
• PCNSL全基因组测序
• 常见基因突变比例为PIM1(100%), BTG2(92.7%), MYD88(85.4%)
• NF-kB通路中多个基因在同一肿瘤中都同时发生突变 • HLA基因缺失或突变与较差生存相关 • 染色体7q35的拷贝数增加及过表达都与较差的PFS相关； • 检测到GRB2癌基因突变，其作用可被下游MAP2K1及
PFS
OS
MTX＋Arac＋利妥昔单抗+塞替派 MTX＋Arac＋利妥昔单抗 MTX＋Arac
MTX＋Arac＋利妥昔单抗+塞替派 MTX＋Arac＋利妥昔单抗 MTX＋Arac
Lancet Haematol 2016; 3: e217–27
Cancer Med. 2019 Mar 1.
ASCT是影响PCNSL预后的独立因素
• 利妥昔单抗的价值
– 脑脊液浓度显著低于血清浓度
Rubenstein JL, et al. Blood 2003;101:466-468.
含R方案显著提高中位PFS达22.2个月
P=0.003
4.5
26.7
22.2
Holdhoff M, et al. Neurology 2014;83:235-239.
决策治疗：中枢神经系统淋巴 瘤治疗经验分享
原发CNS DLBCL
• 占原发CNS肿瘤约3%，DLBCL是最常见的病理类 型；
• 累及脑、脊髓、眼和软脑膜，且无系统性病变； • 分为免疫功能低下和免疫功能正常，后者的预后优
于前者； • 发病率欧美呈增加趋势，诊疗进展已经带来生存率
提高；
原发结外DLBCL中原发CNS预后最差
总反应率(ORR)达到 95%
例数
%
ORR
பைடு நூலகம்
41
95
CR
34
79
PR
7
16
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
接受减低剂量WBRT患者的PFS、OS
94% 90% 87%
84% 77% 71%
50
80%
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
Ibrutinib+HDMTX在r/r PCNSL/SCNSL中IB期研究
• 6例患者入组（3例560mg，3例840mg）； • 中位年龄62岁，中位PS 1； • 2例复发难治PCNSL，4例SCNSL；3例脑疾病，1例独立
CSF累及，2例parenchymal和CSF累及； • 治疗后无4级毒性，5例出现3级毒性；最常见毒性为
hypokalemia, WBC下降, hyperglycemia, ALT和AST 升高；无MTX和ibrutinib剂量减低； • 中位随访130天，6例可评估，4剂MTX后 ORR为67%， 2 CR, 2 PR, 1 SD, 1 PD；无反应者为难治性SCNSL；
2017 ASCO 7533#
• Ibrutinib单药后，94%PCNSL患者显示肿瘤缩小，包括 有CD79B/MYD88突变患者；DA-TEDDi-R后86%达到 完全CR；Ibrutinib单药和DA-TEDDi-R后曲霉病增加
Cancer Cell 31, 1–11, June 12, 2017 Published by Elsevier Inc.
• 一项来自德国的回顾性研究 • 81例PCNSL，接受ASCT一线巩固患者的3-y OS 85.2% (CI 72–99%), 未接受ASCT患
者的3-y OS 35.2% (CI 22–48%). • 年龄、是否使用利妥昔单抗和是否接受ASCT是影响OS的独立预后因素
OS预后因素的单因素和多因素分析
– 放疗极为敏感，曾是标准治疗 – 由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围 – 尽管放疗可以获得较高的CR率（约90%），但缓解期短，
几乎全部患者都会在数月内复发，中位OS为12~16个月， 5年OS为10%~29% – 对于化疗不能耐受的患者，WBRT可能是唯一的有效治疗 方法 – 放疗相关脑白质病危险因素：>60岁、在WBRT后鞘内注射
P＝.05
神经心理认知评估提示移植后患者相对稳定的认知功能
Omuro A, et al. Blood 2015;125:1403-1410.
在研的随机临床研究
HDC-ASCT作为一线巩固治疗仍期待随机对照研究的结果
（三）决策治疗和依据
• 患者体能状态
– 是否耐受大剂量MTX为基础的诱导化疗 – 是否耐受巩固放疗
1年 PFS 预计82% (95% CI, 62-92) 5年PFS 预计79% (95% CI, 58-90)
1年OS 预计88% (95% CI, 70-95) 5年OS 预计81% (95% CI,63-91)
1年PFS 85%；1年OS为88% 5年PFS和OS 预计81% (60%-92%)
• HD-MTX
– 需要达到有效抗肿瘤浓度的剂量 • > 3 g/m2，快速静脉给药，可在脑实质和脑脊液 中达到有效药物浓度（1mol/L）
Hiraga S, et al. J Neurosurg 1999;91:221-230.
P=0.147
Hiraga S, et al. J Neurosurg 1999;91:221-230.
7.7
• 诱导化疗联合减量放疗和维持治疗的价值
• 自体移植巩固的价值
R-MPV序贯ASCT治疗初治PNCSL
研究来自：IELSG（International Extranodal Lymphoma Study Group） MSKCC
Omuro A, et al. Blood 2015;125:1403-1410.
Blood. 2019 Jan 31;133(5):436-445.
Blood Adv. 2018 Jul 10;2(13):1595-1607.
• R2方案：ORR 35.6% (CR 29%; PR 7%); mPFS 7.8ms; mOS 17.7ms
Ann Oncol. 2019 Jan 29.
• 患者肿瘤特征
– MYD88、CD79A/B、NFkB信号通路基因、 PI3K/mTOR信号通路基因、PD-L1表达
• 患者经济状况 • 治疗方法的可及性
总结
• 原发CNS DLBCL已经形成系统的综合治疗模式 • 对疾病分子遗传学认识深入必将破解诊疗瓶颈 • 革命尚未成功、同志仍需努力
含R方案显著提高OS
P=0.01
16.3
尽管利妥昔单抗穿越BBB的能力还存在很多疑虑，但联合利妥 昔单抗改变了PCNSL的自然病程
Holdhoff M, et al. Neurology 2014;83:235-239.
• IELSG32研究：前瞻性研究证明在MTX和Arac (阿糖胞苷) 的基础上加入利妥昔单抗和塞替派都可以显著提高PCNSL的 PFS和OS
初始诊断时年龄 自首次诊断时间段 R+/ASCT +/WBRT+/IPI IELSG MSKCC
单因素 P=0.002 P=0.751 P=0.002 P=0.000 P=0.050 P=0.000 P=0.000 P=0.003
多因素(HR) P=0.004 (0.023) P=0.198 (2.131) P=0.049 (0.248) P=0.001 (0.014) P=0.136 (1.922) P=0.067 (1.840) P=0.082 (2.347) P=0.053 (2.634)
联合鞘注MTX的生存
Khan RB1, et al. J Neurooncol. 2002;58:175-178.
IELSG研究：HD-MTX联合阿糖胞苷缓解率和生存率
Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.
MTX+去甲氧基柔红霉素用于PCNSL PFS和OS显著优于MTX单药
MAP2K2激酶减弱；
• MYD88: 67%; CD79b: 61%; PD-L1+: 30%; • CDKN2A loss: 44%
Blood Adv. 2019 Feb 12;3(3):375-383.
Ibrutinib在PCNSL中显示较高的缓解率
• 18例PCNSL患者入组，中位年龄66, PS 1(1-3);5例初治 ，2例复发，11例难治；中位既往治疗为2；IELSG 2-3 39%, 4-5 44%；
IELSG – 国际结外淋巴瘤研究组 - www.ielsg.org
主要内容
• 可选择的治疗方法 – 放疗、化疗、靶向治疗、自体移植
• 可选择的综合治疗方式 – 诱导化疗、巩固放疗/化疗/自体移植、维持治疗
• 决策治疗和依据 – 体能状态、肿瘤特征、经济因素、方法可及性
（一）可选择的治疗方法
• 单纯放疗
All patients 4y-OS 65%
P=0.48
• 诱导化疗联合减量放疗和巩固化疗的价值
利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱(R-MPV)序 贯巩固减量的全脑放疗和阿糖胞苷治疗初治的PCNSL：
长期随访的最终结果（＃23.4Gy/36Gy）
Morris PG.et al. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.
Blood. 2018 Nov 22;132(21):2240-2248.
PD-1抗体Nivolumab 在PCNSL/PTL中显示不错的疗效
（二）可选择的综合治疗方式
• 巩固放疗
– 增加神经毒性
Doolittle ND, et al. Neurology 2013;81:84-92.
RTOG 9310：MTX+降量WBRT
45Gy/1.8Gy/25F – RT；36Gy/1.2Gy bid/30F -- HFX
Fisher B. et al. J neuro-onco. 2005
• 巩固化疗的价值
29例
15例
44例初治 中位年龄61岁
All patients 2y-TTP 59%
CR/CRu patients 2y-TTP 77%