镰刀细胞性贫血
镰刀型细胞贫血症及其发病机理
镰刀型细胞贫血症及其发病机理人类的贫血症是由于身体无法制造足够的血红蛋白造成的，人类的贫血症有许多种。
其中，镰刀型细胞贫血症属于分子病，是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
人类几种常见贫血症镰刀型细胞贫血症是一类遗传性疾病，由于异常血红蛋白S（HbS）所致的血液病，因红细胞呈镰刀状而得名。
该病属于常染色体显性遗传性疾病，是1949年世界上最早发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。
该病主要见于非洲黑种人，最初见于非洲恶性疟疾流行区的黑种人中。
HbS杂合子对恶性疟疾具有保护性，单核吞噬系统将镰状细胞连同疟原虫一起清除，疟疾不治自愈，使HbS杂合子患者得以生存。
人教版教材人教版教材认为，正常的GAG突变为GTG（A→T）；但浙科版教材认为，正常的GAA突变为GTA（A→T）。
查找一些资料两种情况都有，其中，大多数情况是支持前者，但也有的资料同时说明了两种方式的存在。
另外，除了异常血红蛋白S（HbS），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS，还有一种是异常血红蛋白C（HbC），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了赖氨酸，形成HbC。
如下所示：发病机理：正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由141和146个氨基酸顺序连接构成。
镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。
镰状细胞贫血患者因β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS，HbS在脱氧状态下相互聚集，形成多聚体。
这种多聚体由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水键连接而非常稳定，水溶性较氧合HbS低5倍以上。
纤维状多聚体排列方向与细胞膜平行，并与细胞膜紧密接触，故当有足够的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹形盘状变为镰刀形，此过程称为“镰变”。
镰刀型细胞贫血病指南(罕见病诊疗指南)
106.镰刀型细胞贫血病概述镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease，SCD）是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病。
由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S （hemoglobin S，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。
临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。
镰状细胞综合征通常用于描述与链状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS与其他异常血红蛋白的双杂合子状态3种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述HbS的纯合状态。
病因和流行病学镰状细胞贫血病是1949年世界上发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。
正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由141和146个氨基酸顺序连接构成。
镰状细胞贫血患者因β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。
这种多聚体形似长绳状，由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水链连接，结构非常稳定，水溶性较氧合HbS 降低5倍以上。
纤维状多聚体与细胞膜平行紧密接触，也常与其他纤维连成线，所以当有足够多的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹圆盘状扭曲变为典型的新月形或镰刀形，并导致红细胞变形性显著下降。
脱氧HbS的聚合是慢性缺血、血管阻塞现象的必要条件。
红细胞内HbS浓度、脱氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。
红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧即可逆转镰变过程。
但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。
镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。
镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。
简述镰状细胞贫血的遗传基础。
简述镰状细胞贫血的遗传基础。
镰状细胞贫血（sickle cell anemia）是一种遗传性红细胞疾病，其遗传基础主要涉及血红蛋白基因的突变。
正常情况下，人体的血红蛋白是由两种不同的链组成：α链和
β链。
正常的β链被称为血红蛋白A（HbA），而在镰状细胞
贫血患者中，β链发生了一个突变，形成称为血红蛋白S （HbS）的异常血红蛋白。
血红蛋白S的突变导致红细胞形状发生变化，从而使其变得
扁平而呈镰状。
这种形状使得红细胞更容易黏在一起，并堵塞血管，导致组织和器官缺氧。
此外，血红蛋白S还容易失去
氧分子，形成多聚体，进一步加重了疾病的症状。
镰状细胞贫血是一种常见的遗传疾病，其主要以常染色体隐性方式遗传。
这意味着，一个人必须继承来自双亲的两个异常基因才会患上该病。
如果一个人只继承了一个异常基因，他们将表现为镰状细胞特点的一些症状，但不会有严重的贫血。
通常，仅当两个携带异常基因的个体生育时，他们的后代才有可能患上镰状细胞贫血。
在这种情况下，每个后代继承到两个异常基因，导致红细胞产生异常，并患有镰状细胞贫血。
而对于只继承了一个异常基因的个体，他们称为携带者，通常不表现出明显的症状，但在一些特定情况下，如缺氧、感染或剧烈运动时，也可能出现一些轻微的症状。
因此，在遗传学上，镰状细胞贫血的遗传基础是由父母亲携带
的异常血红蛋白基因决定，并通过常染色体隐性遗传方式传递给子代。
镰状细胞贫血
• 定义 • 认知过程 • 地域分布 • 病因 • 症状 • 并发症 • 诊断 • 治疗 • 预防
镰刀形细胞贫血症（Sickle Cell Anemia）是一种常染色体 隐性基因遗传病。患病者的血 液红细胞表现为镰刀状，其携 带氧的功能只有正常红细胞的 一半。现在医生可以用定期静 脉输血来避开伤害患者的大脑 来阻止这类疾病的发病，但是， 迄今为止还没有能真正治愈的 药物。
镰刀形细胞贫血症病因
• 该病的主要原因是因为珠蛋白的β基因发生 单一碱基突变，正常β基因第六个密码子为 GAG，编码谷氨酸，突变后为GTG，编码 结氨酸，使之成为HbS（血红蛋白S型）。 若是HbSS纯合子，HbS会在脱氧状态下聚 集成为多聚体，因形成的多聚体排列方向 与膜平行，与细胞膜接触又非常紧密，所 以当多聚体达到一定量时，细胞膜便由正 常的双凹形盘状变成镰刀状。该细胞僵硬， 变形性差，易破而溶血造成血管阻塞，组 织缺氧、损伤、坏死。
血红蛋白 HbA的等电点 HbS的等电点 差值
镰刀型细胞贫血症主要发 生在黑色人种中，在非洲 黑人中的发病率最高。人 们在非洲疟疾流行的地区， 发现镰刀型细胞杂合基因 型个体对疟疾的感染率， 比正常人低得多。 此外，镰刀形细胞贫血症 在意大利、希腊等地中海 沿岸国家和印度等地,发 病人数也不少,在我国的 南方地区也发现有这类病 例。
β-链 Hb-A Hb-S
1 2 3 45 67 Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Lys… Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Lys…
含氧-HbA
含氧HbS
Val 取代Glu
粘性疏水斑点
O2 脱氧HbS
O2
疏水位点
血红蛋白分子凝集
• 由于带负电的极性亲水谷 氨酸被不带电的非极性疏 水缬氨酸所代替，致使血 红蛋白的溶解度下降。在 氧张力低的毛细血管区， 血红蛋白形成管状凝胶结 构(如棒状结构)，导致红细 胞扭曲成镰刀状(即镰变)。
镰刀型细胞贫血症发病机理研究综述闫红博
镰刀型细胞贫血症发病机理研究综述闫红博( 华南师范大学生命科学学院，广东广州， 510631)摘要：追溯镰刀型细胞贫血症研究历史镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。
1910年,一个黑人青年到医院看病,他的症状是发烧和肌肉疼痛,经过检查发现,他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症,其红细胞不是正常的圆饼状,而是弯曲的镰刀状。
后来,人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。
1949年Pauling L和Itano发现镰刀型细胞贫血症与血红蛋白结构异常相关,病人的血红蛋白所带的电荷不同于正常人的血红蛋白。
与此同时,James Neel发现镰刀型细胞贫血症是一种符合孟德尔遗传规律的疾病。
关键词：镰刀型细胞贫血症发病机理镰刀形细胞贫血症（Sickle Cell Anemia）是一种隐性基因遗传病。
患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。
现在医生可以用regular blood transfusion避开伤害患者的大脑来阻止这类疾病的发病，但是，迄今为止还没有能真正治愈的药物。
Sickle cell disease is caused by the substitution of a single amino acid in the hemoglobin protein of red blood cells. When the oxygen content of an affected individual's blood is low(at high altitudes or under physical stree, for instance), the sickle cell hemolgobin molecules crystallize by aggregating into long rods. the crystals deform the red cells into a sickle shape. Sickling of the cells, in turn, can lead to other symptoms. The mutliple effects of a double does of the sickle cell allele are an example of pleiotropy.The non-sickle cell counterpart of the sickle cell allele is in fact only incompletely dominant to the sickle cell allele at the level of the organism. Heterozygotes--carriers of a single sickle cell allele--are said to have sickle cell trait. Such people are usually healthy, although a fraction suffer some symptoms of sickle cell disease when there is an extended reduction of blood oxygen.1、镰刀型细胞贫血症发病的原因基因突变产生的血红蛋白分子结构发生改变，属于分子病。
镰刀型细胞贫血症
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限制性内切核酸酶酶谱分析
❖ 限制酶MstⅡ识别的核苷酸序列为CCTGAGG， 基因组DNA被此酶消化并与-珠蛋白基因探针 进行杂交后，正常-珠蛋白基因CCTGAGGAG产 生1.15kb+0.20kb的片段，而HbS的-珠蛋白 基因（CCTGTGGAG）失去了MstⅡ识别序列， 从而产生了1.35kb的片段，据此可对HbS病做 出基因诊断。
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❖ 在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者
（杂合子）的红细胞时，会导致患
者缺氧，这样就会让原来正常的红
细胞变成镰刀型的，镰刀型红细胞
容易形成血栓，人体自身免疫系统
会提前结束这些阻碍血流畅通的红
细胞的生命，而积聚在红细胞中正
等待大量繁殖的疟原虫也同样被杀
死了。
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停滞血管 急性危象 慢性进行性器 官损伤
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5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？
❖ 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区， 在东非某些地区HbS基因频率高达40%，因此 镰状细胞贫血症成为世界范围内最严重的血 红蛋白病。
❖ HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似， 这与HbS携带者对疟疾有较强的抵抗力有关。
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HbS病
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6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电 泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？
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镰刀细胞性贫血课件
风险
可能存在手术风险、感染 、移植物抗宿主病等并发 症。
其他治疗方法
基因治疗
饮食和生活方式调整
通过修改患者基因，纠正血红蛋白异 常，从根本上治疗疾病。
保持均衡饮食，适当锻炼，避免疲劳 和感染。
干细胞治疗
利用干细胞修复和再生病变细胞，改 善患者症状。
04
镰刀细胞性贫血的预防与控
制
预防策略
遗传咨询与筛查
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03
羟基脲
羟基脲是一种细胞毒药物 ，可以抑制镰状细胞生成 ，减少贫血和疼痛等症状 。
输血
对于严重贫血患者，定期 输血可以改善症状，提高 生活质量。
铁螯合剂
用于治疗铁过载，降低铁 对身体的毒性。
骨髓移植
原理
通过移植正常造血干细胞 ，重建患者的造血系统和 免疫系统，从而根治疾病 。
适用人群
适用于有匹配供体的年轻 患者，且病情严重或药物 治疗无效。
产前诊断是指在怀孕期间检测胎儿是 否携带镰刀细胞性贫血的基因突变。
对于镰刀细胞性贫血患者及其家庭成 员，遗传咨询至关重要，可以帮助他 们了解疾病的风险、预防措施和治疗 方案。
通过产前诊断，父母可以了解胎儿的 风险并作出决策，如是否继续妊娠或 采取相应的干预措施。
03
镰刀细胞性贫血的治疗方法
药物治疗
对有镰刀细胞性贫血家族史的人 群进行遗传咨询和筛查，提供个
性化的预防建议。
婚前和孕前检查
推广婚前和孕前检查，及早发现携 带者，避免遗传给下一代。
提高公众认知
通过宣传教育，提高公众对镰刀细 胞性贫血的认识，减少歧视和误解 。
公共卫生干预措施
建立监测系统
建立镰刀细胞性贫血的监测系统 ，及时发现病例，评估疾病负担
镰刀型细胞性贫血症
• 血红蛋白分子结构异常的遗传性疾病，主 要症状是贫血。病人衰弱、头晕、气短、
心脏有杂音和脉搏增高；血液血红蛋白 （Hb）含量仅及正常人（每100毫升血 15～16克）的一半；红细胞不仅数量少而 且异常；出现许多长而薄，看起来像镰刀 的新月形红细胞。
• 当血液脱氧合（不携氧）时，镰刀形细胞大大增多。这种细胞极脆， 易破损造成血液血红蛋白低水平。更严重的后果是某些器官的毛细血 管被这些长形异常细胞堵塞，这是许多镰刀形红细胞贫血症病人早死 的主要原因。镰刀形红细胞贫血病是从双亲处接受Hb突变基因的一种 遗传病。只从父母一方得到此异常基因，则仅有约1%的红细胞镰刀 形化，这种人只有轻微的镰刀形红细胞贫血症症状，如避免强烈的运 动或其他使循环系统紧张的状态，可过完全正常的生活。镰刀形红细 胞贫血症是一种“分子病”，即分子结构、特别是蛋白质分子结构发 生遗传性变化而造成的病变。异常血红蛋白β链的第6位谷氨酸被缬氨 酸所代替。这个疏水氨基酸正好适合另一血红蛋白分子β链EF角上的 “口袋”，这使两条血红蛋白链互相“锁”在一起，最终与其他血红 蛋白链共同形成一个不溶的长柱形螺旋纤维束，使红细胞扭旋成镰刀 形。至于为什么脱氧合血红蛋白镰刀形化而氧合血红蛋白（携氧）不 镰刀形化？可以简单解释为：在氧合形式中，血红蛋白亚基的重新排 列使β链的口袋不能接受相邻的血红蛋白分子。
• 这种病常见于非洲和美洲黑人。人们在非洲疟疾 流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对 疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀 型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临 床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是 致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形 成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的 地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利 于防止疟疾的流行。这一实例，也说明基因突变 的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的 突变基因可以转化为有利。
镰刀形细胞贫血症
[病因]红细胞内含有HbS其化学性质与正常血红蛋白A不同。
HbS在低氧状态
下其溶解度降低聚合成为螺旋状，拉长后使红细胞扭曲成镰刀形，此时红细胞失去弹性
H其“可变性”减低，不易通过毛细血管。
加上毛细血管中血液粘滞度增加，血流缓慢，局部缺氧，更进～步促成镰刀状红细胞之形成，随之导致在网状内皮系统破坏而溶m，
青岛医学院内科血液病组编.实用血液病学.青岛医学院,.
镰刀细胞贫血即Hb—S的纯合子状态，是一种慢性，遗传性溶血性贫血。
患者自父母二人各遗传到一个Hb—S基因，红细胞中有Hb—S，没有Hb—A。
在低氧条件下，红细胞变成镰刀形
陈文杰陈辉树编著.造血系统疾病临床病理学.北京医科大学,1997年06月第1版.
病理学基础：镰刀红细胞变形性很差，使红细胞变得僵硬，在微细的毛细血管中不易通过、引起血管堵塞，造成局部缺氧，又加重红细胞发生镰刀形变，造成恶性循环。
血管堵塞引起血栓形成和梗塞，因此脾脏常发生梗死。
这种梗死的形态学改变并无特征性与其它原因所致的梗死相似。
未发生梗死的部位与其它先天性溶血性贫血和椭圆形红细胞增多症等脾脏形态无明显不同，可见红髓充血或淤血，脾窦受压，髓外造血及含铁血黄素沉着(图2—19)。
梗死也可发生在其它器官，并引起相应的症状，如下肢溃疡，骨坏死，血尿，肺出血坏死或
陈文杰陈辉树编著.造血系统疾病临床病理学.北京医科大学,1997年06月第1版.。
镰刀形细胞贫血症PPT
镰刀型细胞贫血症是1949年世界上最早发现的第一个分 子病由此开创了疾病分子生物学。 “镰刀型细胞贫血症”是一种特定类型的镰刀型红血球疾 病的名称，其病因在于同型合子而产生了Hgb S的突变。包 括： 镰刀型血红蛋白C疾病 镰刀型β+地中海贫血 镰刀型β0地中海贫血 血红蛋白SS疾病 和镰刀型细胞贫血症不同，其他类型的镰刀型红血球疾病 的病因在于异型结合，使得一个复制成导致Hgb S的突变， 一个复制成异常的血红蛋白基因。“镰刀型细胞贫血症”是 “镰刀型红血球疾病”一特定类型的名称，而“镰刀型红血 球疾病”则不是。因为不同类型的镰刀型红血球疾病都极不 一样，所以必须在治疗前，先分辨出疾病的确切类型。 红血球是血液中数量最多的一种血细胞，同时也是脊椎 动物体内通过血液将氧气从肺或鳃运送到身体各个组织的最 主要的媒介。红血球又被称为红细胞或血红细胞，而破裂中 的红血球或其碎片则被称为裂红细胞。
包镰刀型血红蛋白c疾病镰刀型地中海贫血镰刀型地中海贫血血红蛋白ss疾病和镰刀型细胞贫血症不同其他类型的镰刀型红血球疾病的病因在于异型结合使得一个复制成导致hgbs的突变一个复制成异常的血红蛋白基因
镰 刀 型 细 胞 贫 血 症
镰刀型细胞贫血症系常染色体隐性遗传性疾 病。主要见于非洲黑人，杂合子状态者占非洲黑 人的20%美国黑人群的8%，此外也见于中东、 希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人 群。杂合子之间通婚其1/4子女为纯合子导致镰 刀型细胞贫血症。
下肢皮肤慢性溃疡 股骨头无菌性坏死
镰刀型细胞贫血症
本病在病情稳定时，患者可耐受贫血 及其他临床症状；但当病情突然加重时， 称“镰状细胞危象”，则有严重临床表现， 甚至导致死亡。感染、代谢性酸中毒、低 氧条件可能诱发危象，但有时难以发现明 显诱因。
镰刀型细胞贫血症
• 产生镰型细胞贫血症的原因： 单个碱基的突变 氨基酸的改变
蛋白质性质发生变化，直接产生性状变化 。
正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形 红细胞 缺氧时表现贫血症。
mRNA
• 纯合子(SS)患者是由于形成异常的血红 蛋白HbS引起溶血、贫血或其它后果；而杂 合子(AS)是可以形成足够的血红蛋白 HbA足以满足身体需要，很少出现并发症。
• 在疟 患者缺氧，这样就会让原来正常的 红细胞变成镰刀型的，镰刀型红细 胞容易形成血栓，人体自身免疫系 统会提前结束这些阻碍血流畅通的 红细胞的生命，而积聚在红细胞中 正等待大量繁殖的疟原虫也同样被 杀死了。
•
HbS病
6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电 泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？
镰刀细胞性贫血PBL
一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊， 主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不 断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症 状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。 但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有 烧灼感。患者既往有症状，有时需要住 院。检查发现，体温正常，没有急性疼 痛。其家族其他成员没有类似的表现。 患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大 腿外观正常，但有非特异性的大腿前部 疼痛，其他体征正常，患者的白细胞计 数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白 含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大 量的白细胞。
出版社 • 6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社 • 7.张之南.血液病学;人民卫生出版社
• 异常血红蛋白病是遗 传性血红蛋白基因突 变导致珠蛋白链氨基 酸组成异常引起.其珠 蛋白链并不缺乏,但氨 基酸构成变化可引起 珠蛋白的理化性质改 变而导致疾病.
参考文献
• 1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社 • 4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社 • 5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学
镰刀型细胞贫血症病例专家讲座
镰刀型细胞贫血症病例专家讲座
第11页
镰刀细胞性贫血分子基础是什么 （基因和蛋白质改变）？
• 其发病分子基础是：正常血红蛋白β链上第 6位谷氨酸被缬氨酸所替换；是因为编码谷 氨酸密码子GAG突变为编码缬氨酸GUG， 即GAG→GUG，实际上是决定β多肽链那 条DNA分子上一碱基发生了改变，即A→T。 从而造成异常血红蛋白生成，造成镰刀状 细胞贫血症。
——选自【血液病】黄晓军主编及生物化学教材
镰刀型细胞贫血症病例专家讲座
第14页
异常血红蛋白病与地中海贫血异同点
镰刀型细胞贫血症病例专家讲座
第15页
治疗方案
就现在医学技术,修复缺点基因并非不可能,但有一定风险,现在应用基因转移技术 基因转移技术是基因治疗关键技术之一.基因转移路径有两类,一类是invivo（体 内）,即活体直接转移,是将带有遗传物质病毒,脂质体或裸露DNA直接注射到试验 个体内;另一类是exvivo（离体）,称为回体转移,是将试验对象细胞取出,在体外培 养并到入基因后,将这些经过遗传修饰细胞重新输回到试验个体体内.exvivo方法比 较经典,安全,效果轻易控制,但缺点是步骤多,技术复杂,难度大,不轻易推广;invivo方 法操作简便,轻易推广,缺点是方法还未成熟,存在疗效短,免疫排斥和安全性等问题, 但它是基因转移方向,只有invivo基因转移方法成熟了,基因治疗才能真正走向临床. 镰刀性细胞贫血症普通还是以保守治疗为主,以上疗法只是在理论阶段 。
第7页
镰刀细胞性贫血在世界范围内分布有何特点？
非洲和美洲黑人为主，杂合子状态者占非洲黑人20%，美国黑人群 8% ，另外也见于希腊、意大利、土耳其、中东、土著印第安人及 上述民族长久通婚人群。 杂合子之间通婚，其1/4 儿女为纯合子。 而在我国见于两广及香港、台湾。本病多见于非洲、美洲黑人，也 见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长久通婚人群。 1987年我国首次报道此病，但其亲代系非洲黑人。
镰刀细胞性贫血
案例二镰刀细胞性贫血血红蛋白血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。
分子结构：每一血红蛋白分子由一分子的珠蛋白和四分子亚铁血红素组成，珠蛋白约占96％，血红素占4％。
有多种类型：血红蛋白A(HbA)，α2β2，占成人血红蛋白的98％；血红蛋白A2(HbA2)，α2δ2，占成人血红蛋白的2％；血红蛋白F(HbF)，α2γ2，仅存在于胎儿血中；血红蛋白H(HbH)，β4，四个相同β链组成的四聚体血红蛋白；血红蛋白C(HbC)，β链中Lys被Glu取代的血红蛋白；血红蛋白S(HbS)，镰刀状细胞红蛋白；血红蛋白O2(HbO2，HHbO2)，氧合血红蛋白；血红蛋白CO(HbCO)发病机制镰刀形红细胞病(即镰形细胞病，又称镰形红细胞贫血)，是一种常染色体隐性遗传性血液病，即一种常见的严重血红蛋白病，其特征为红细胞中出现结构和功能异常的Hb ，这些异常Hb分子的聚合导致月牙状或镰形红细胞的形成，这种镰形细胞极易黏附于血管内皮，从而阻碍正常血流及氧在重要器官和组织中的释放。
存在于红细胞中的Hb 为一种载氧蛋白，由4条珠蛋白多肽链构成(2条α样链和2条样β链)。
镰形细胞病病人在染色体llp15．4上基因编码的β链形成中遗传有一个位点突变，这一位点突变使得每一条β链的6位上亲水性氨基酸谷胺酰胺被疏水性氨基酸缬氨酸取代，结果导致β分子异常结构(Hbs)。
临床表现为慢性贫血、易感染、多器官系统损伤及寿命缩短。
检测诊断1.基因诊断2.血红蛋白电泳筛查为主。
全自动琼脂凝胶电泳系统通过与正常人的血红蛋白图谱进行比较，可发现异常血红蛋白区带如：HbH，HbE，HbBart’s，HbS，HbD 和HbC等异常血红蛋白。
3.网织红细胞计数器（1）外周血血红蛋白为50～100g/L，危象时进一步降低。
网织红细胞计数常在10%以上。
红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多可见有核红细胞、靶形红细胞异形红细胞、Howell-Jolly小体。
镰刀型细胞贫血症的遗传机制_概述及解释说明
镰刀型细胞贫血症的遗传机制概述及解释说明引言是文章的开场白，它对主题进行了概述并介绍了文章的结构和目的。
在这篇关于镰刀型细胞贫血症遗传机制的长文中，引言将包括以下内容：1.1 概述：镰刀型细胞贫血症（Sickle Cell Anemia，简称SCA）是一种常见的遗传性血液疾病，它主要影响到人体内的红细胞，并导致氧气供应不足。
SCA在全球范围内广泛存在，在一些地区甚至呈高发态势。
其严重程度因个体而异，但患者通常会经历严重的疼痛发作、溶血性贫血以及各种可能损害脏器功能的并发症。
1.2 文章结构：本文将从三个方面来阐述镰刀型细胞贫血症遗传机制：首先介绍镰刀型细胞贫血症的基本情况和相关知识；接着分析该疾病的遗传基础以及造成发生过程变化的分子机制；最后对已有成果进行总结并展望未来的研究方向，同时给出临床管理方面的建议。
1.3 目的：本文旨在提供一个关于镰刀型细胞贫血症遗传机制的综述，并通过深入剖析该疾病相关基因及分子过程来促进对其治疗和预防方法的进一步研究。
同时，本文希望为临床医生和患者提供一些建议以更好地管理镰刀型细胞贫血症患者的健康。
以上是“1. 引言”部分内容的详细清晰撰写。
2. 镰刀型细胞贫血症介绍:2.1 定义与历史背景:镰刀型细胞贫血症是一种遗传性血液疾病，主要影响红细胞的形态和功能。
它最早被描述于20世纪初，在非洲地中海沿岸地区首次发现。
镰刀型细胞贫血症得名于其引起的异常红细胞形态，这些受影响的红细胞呈半月形或弯曲的外观，类似于锚爪中的镰刀。
2.2 病因和发病机制:镰刀型细胞贫血症是由基因突变引起的遗传疾病。
正常情况下，红细胞内含有一种称为血红蛋白（Hb）的蛋白质，它们帮助携带氧输送到身体各个部位。
然而，在镰刀型细胞贫血症患者中，出现了一种称为HbS的异常变异形式，这导致了正常Hb结构的改变。
当体内氧气水平降低或在高度负荷的情况下，HbS会聚集并形成红细胞内的不稳定链。
这种聚集导致红细胞变得更加脆弱和易碎。
人教版高中生物必修2-5.1拓展资料：镰刀型细胞贫血症
镰刀型细胞贫血症镰刀型细胞贫血症是20世纪初被人们发现的一种遗传病。
1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发烧和肌肉酸痛。
经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。
后来，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。
镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，在非洲黑人中的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地，发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。
1928年，人们就已经了解到镰刀型细胞贫血症是一种遗传病。
后来证实，它是一种常染色体隐性遗传病。
1949年，一位曾经两次获得诺贝尔奖的美国著名化学家鲍林（L·C·Pauling），在美国的《科学》杂志上发表了题为《镰刀型细胞贫血症——分子病》的研究报告。
他在文章中写道：“在我们的研究开始之时，有证据表明红细胞镰变的过程可能是与红细胞内血红蛋白的状态和性质密切相关的。
”鲍林将正常人、镰刀型细胞贫血症患者和镰刀型细胞贫血症基因携带者的血红蛋白，分别放在一定的缓冲溶液中进行电泳，发现正常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同，而携带者的血红蛋白的电泳图谱，与由正常人的和患者的血红蛋白以1∶1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。
鲍林推测镰刀型细胞贫血症是由于血红蛋白分子的缺陷造成的。
正常的血红蛋白是由两条α链和两条β链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红素相连接。
α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成。
镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。
1956年，英格拉姆（Ingram）等人用胰蛋白酶把正常的血红蛋白（HbA）和镰刀型细胞的血红蛋白（HbS）在相同条件下切成肽段，通过对比二者的滤纸电泳双向层析谱，发现有一个肽段的位置不同。
也就是说，HbS和HbA的α链是完全相同的，所不同的只是β链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基，在正常的HbA分子中是谷氨酸，在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替。
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1、血红蛋白的α链和β链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？答：（1）珠蛋白按四级结构与血红素形成血红蛋白。
血红蛋白的每个哑基由一条珠蛋白肽链和一个血红素分子构成，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子包在里面．这条肽链盘绕成的球形结构义被称为珠蛋白。
血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。
每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。
Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。
每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。
（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。
2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）？用什么方法可以诊断？答：分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。
当血氧过低时，HbS互相聚集，形成纤维状多聚体。
其排列方向与细胞膜平行，并与之紧密接触，当有足够的多聚体形成时，红细胞即由双面凹盘状变成镰刀形．此过程称“镰变”。
镰变的红细胞僵硬、变形性差，在微循环中易破坏而发生溶血。
镰变的红细胞也可使血液黏滞性增加，血流缓慢，引起微血管堵塞，加重组织缺氧、酸中毒，从而进一步诱发更多的红细胞发生镰变。
本病的诊断并不困难重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病。
根据种族和家族史镰变试验阳性血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。
实验室检查：1）外周血血红蛋白为50～100g/L，危象时进一步降低。
网织红细胞计数常在10%以上。
红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多可见有核红细胞、靶形红细胞异形红细胞、Howell-Jolly小体。
镰状红细胞并不多见，若发现则有助于诊断通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。
红细胞渗透脆性显著降低白细胞和血小板计数一般正常。
2）骨髓象示红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下，在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变3）血清胆红素轻～中度增高，溶血危象时显著增高。
本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。
4）血浆结合珠蛋白降低，血浆游离血红蛋白可能增高。
5）红细胞半衰期测定显示红细胞生存时间明显缩短至5～15天[正常为(28±5)天]6）血红蛋白电泳显示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。
其它辅助检查：根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、X线、CTMRI、B超、生化等检查。
3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？答：因HbA的β链上第6个氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS，当血氧过低时，HbS互相聚集，形成纤维状多聚体。
其排列方向与细胞膜平行，并与之紧密接触，当有足够的多聚体形成时，红细胞即由双面凹盘状变成镰刀形。
4、患者产生症状（贫血、疼痛）的病理生理学基础是什么?答：在HbS中，由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，血流缓慢，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧、酸中毒和炎症反应，产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。
多发生于肌肉、骨骼、四肢，关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。
从而进一步诱发更多的红细胞发生镰变。
这种恶性循环的结果，不仅加重溶血，还导致组织器官的损伤坏死，表现为轻重不等的小细胞或大细胞贫血。
5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？答：镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高。
人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。
这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。
因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。
这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。
此外，镰刀形细胞贫血症在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地,发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类病例。
6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与正常的血红蛋白有何异同？答：常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同，而携带者的血红蛋白的电泳图谱，与由正常人的和患者的血红蛋白以1:1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。
显示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。
7、人血红蛋白（HbA）有哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差别？答：人类血红蛋白的珠蛋白肽链有6种，分别命名为：α、β、γ、δ、ε、δ。
出生后人类的血红蛋主要由α、β、γ、δ四种珠蛋白肽链。
正常的血红蛋白（HbA）是由两条α链和两条β链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。
α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成。
8、如何界定异常血红蛋白并与地中海贫血？答：异常血红蛋白病是由于遗传缺陷（常染色体显性遗传）引起珠蛋白的基因突变肽链结构异常或合成障碍造致一种或一种以上结构异常的血红蛋白部分或完全替代了正常的血红蛋白。
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组由遗传性或基因突变所致的珠蛋白肽链结构异常或合成肽链速率改变引起血红蛋白功能异常所致的疾病。
包括珠蛋白肽链数目合成常(量的异常)和珠蛋白肽链结构异常(质的异常)两大类。
前者被称为地中海贫血(thalassemia)，为常染色体隐性遗传性疾病，包括常见的β地中海贫血和少见的α地中海贫血；后者被称为狭义的血红蛋白病，为常染色体显性遗传性疾病，如常见的HbS、HbE和HbC。
血红蛋白病主要包括：①珠蛋白生成障碍性贫血，是由于调节珠蛋白合成速率的遗传基因缺陷所致的珠蛋白合成缺乏或不足；②异常血红蛋白病，是因控制遗传的珠蛋白基因发生突变所致的珠蛋白一级氨基酸构成异常。
两者均系遗传性疾病，同属血红蛋白异常，可统称为血红蛋白病。
镰状细胞病的特征是红血球形状发生突变，由平滑的圆圈形状改变为新月形或半月形。
畸形细胞缺乏可塑性，会阻塞毛细血管，阻碍血液流动。
这一状况导致红血球存活期缩短，继而发生贫血，通常称之为镰状细胞贫血。
镰状细胞病患者血液含氧量低并且发生血管堵塞，可导致出现慢性和急性疼痛综合症、重度细菌感染和坏疽(组织坏死)。
地中海贫血也是遗传性血液异常。
地中海贫血患者的红血球中无法产生足够的血红蛋白，向身体各个部位送氧。
当红血球里没有足够的血红蛋白时，氧气则无法到达身体各个部位。
这时器官就会缺氧，也就无法正常活动。
地中海贫血主要分为两种，即α型和β型，以组成正常血红蛋白的两条蛋白链命名。
α型和β型血红蛋白有轻度和重度两种病症。
9、掌握以下概念。
答：蛋白质一级结构：指多肽中从N-端到C-端的氨基酸序列,包括二硫键的位置蛋白质二级结构：多肽链借助氢键排列自己特有的a螺旋和b折叠片断蛋白质三级结构：指一条多肽链在二级结构或者超二级结构甚至结构域的基础上，进一步盘绕，折叠，依靠共价键的维系固定所形成的特定空间结构蛋白质四级结构：指亚基的种类，数目及各个亚基在寡聚蛋白中的空间排布和亚基之间的互相作用。
结构域：蛋白质多肽链中可被特定分子识别和具有特定功能的三级结构元件。
氢键：和负电性原子或原子团共价结合的氢原子与邻近的负电性原子（往往为氧或氮原子）之间形成的一种非共价键。
在保持DNA、蛋白质分子结构和磷脂双层的稳定性方面起重要作用。
疏水键：非极性分子或基团间的相互引力。
对稳定蛋白质分子构象及生物膜磷脂双分子层起极重要作用。
α螺旋：蛋白质中常见的二级结构，肽链主链绕假想的中心轴盘绕成螺旋状，一般都是右手螺旋结构，螺旋是靠链内氢键维持的。
每个氨基酸残基（第n个）的羰基与多肽链C端方向的第4个残基（第4+n个）的酰胺氮形成氢键。
在古典的右手α-螺旋结构中，螺距为0.54nm，每一圈含有3.6个氨基酸残基，每个残基沿着螺旋的长轴上升0.15nm.β折叠：是蛋白质的二级结构,肽键平面折叠成锯齿状,相邻肽链主链的N-H和C=O之间形成有规则的氢键,在β-折叠中,所有的肽键都参与链间氢键的形成,氢键与β-折叠的长轴呈垂直关系.β转角: 蛋白质二级结构的基本类型之一,由4个氨基酸残基组成，其中第一个残基的CO基团和第四个残基的NH基团之间形成氢键，使多肽链的方向发生U形改变。
离子键：同一分子的不同部位或不同分子上的正负电荷基团之间所形成的化学键。
范德华引力：指存在于分子间的一种吸引力。
对于组成和结构相似的物质，范德华力一般随着相对分子质量的增大而增强。
模体：构成任意一种特征序列或结构的基本单位。
变构效应：别构效应又称为变构效应，是寡聚蛋白与配基结合改变蛋白质的构象，导致蛋白质生物活性改变的现象. 别构效应（allosteric effect）某种不直接涉及蛋白质活性的物质，结合于蛋白质活性部位以外的其他部位（别构部位），引起蛋白质分子的构象变化，而导致蛋白质活性改变的现象。
血红素：原卟啉Ⅸ的Fe2+络合物。
为血红蛋白、肌红蛋白等的辅基。
酸性氨基酸; -NH2比-COOH数目少天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)酸性氨基酸：pI<7，即pH<7强酸性溶液中，主要以正离子存在，向阴极移动。
碱性氨基酸：碱性氨基酸（精氨酸、赖氨酸、组氨酸）即能水解的氨基个数多于能水解的羧基个数(溶液呈碱性)的氨基酸.极性氨基酸;：极性氨基酸（亲水氨基酸）：1）极性不带电荷：7种甘氨酸（Gly）丝氨酸（Ser）苏氨酸（Thr）半胱氨酸（Cys）酪氨酸（Tyr）天冬酰胺（Asn）谷氨酰胺（Gln）2）极性带正电荷的氨基酸（碱性氨基酸）3种赖氨酸（Lys）精氨酸（Arg）组氨酸（His）3）极性带负电荷的氨基酸（酸性氨基酸）2种天冬氨酸（Asp）谷氨酸（Glu）非极性氨基酸：非极性氨基酸（疏水氨基酸）8种丙氨酸（Ala）缬氨酸（V al）亮氨酸（Leu）异亮氨酸（Ile）脯氨酸（Pro）苯丙氨酸（Phe）色氨酸（Trp）蛋氨酸（Met）案例分析：布洛芬（IBUPROFEN，化学名称：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸），又名异丁苯丙酸，异丁洛芬等，是解热镇痛药，为OTC用药。