药物基因组学的概念

关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。
（4）药物效应图谱
是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前
该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确
药物基因组学研究的主要方法和技术
（1）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)
Hale Waihona Puke Baidu
单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个
别单核苷酸的差异。SNP主要从2个方面可导致人类个体的多样 性：一是编码区SNP(cSNP)改变，使得基因表达产物中某些氨基 酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNP)改 变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。
（3）任务
药物基因组学的主要研究任务有以下四个 方面：一是根据基因组结构和传统药物的 作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并 结合计算机辅助设计、组合化学及其他手 段进行新药高通量筛选；二是根据某些基 因多态性和表达谱的特异性改变其对药物 的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是 根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻 找药物的新作用靶点；四是进行药理作用 机制的研究。
第六节 药物基因组学的原理与应用
一. 药物基因组学的介绍 1. 药物基因组学的诞生和发展
（1）诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导 致药物反应的个体差异，例如，红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶的基因发生变异，可使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低引起抗疟 药的溶血作用等。70年代末，杰弗里提出基因组中每100个碱基 中就会有1个出现变异。80年代后期，这些差异被引进药物遗传 学，并首次阐明了细胞色素P450酶系中的CYP2D6的基因多态性 可以导致病人对药物的代谢出呈现快代谢和慢代谢两种不同的方 式。到20世纪末，由于分子生物学的发展、分子遗传学的发展和 人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证 实，人们认识到人体的许多基因都参与药物在体内的过程，药物 在体内的反应和代谢也涉及到多个基因的相互作用。基因多态性 导致了药物反应的多样性，并在药物遗传学基础上发展起来了药 物基因组学，人类开始从基因组水平研究药物反应的个体差异。
2．药物基因组学的概念、研究内容以及 研究任务
（1）概念 药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门 研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药 物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研 究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基 因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物 反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新 的用药方法的科学。
基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置 上存在差别(如单碱基对差别，或单基因、多基因以及 重复序列数目的差别)，这种差别出现的频率大于1%。 研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主 要原因。
（2）研究内容
药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗 传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基 因多态性(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作 用靶点的基因多态性)和对已有蛋白质的结构和功 能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有 关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的 基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研 究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在 联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人” 的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选 择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“个体 化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和 避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成 本等。
（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在 研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。
3. 药物基因组学的研究步骤和方法
物基因组学的研究步骤一般是：首先明确药物作用机制， 确定与药物反应相关的基因产物(如受体或酶等)，而后确 定候选基因，并找出其多态性(如单核苷酸多态性)并确定 其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异 与药物反应间的联系。
药物基因组学主要应用基因组技术（如基因测序、统计遗 传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的 基因检测手段如聚合酶链反应(PCR)、凝胶电泳、荧光染 色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测 一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关 的基因变异。DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息 学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。
的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代
谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及
PCR、多重PCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质
谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。
药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析
连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。
SNPs的检测分析大多基于PCR技术，主要有两种研究平台：一 是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸 微小的质量变化来验证SNPs。SNPs具有高密度、信息量大、适 于自动化操作的特点。
（2）表型和基因型分析
基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，
只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在