硫酸头孢匹罗的合成
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1 实验部分
1. 1 主要试剂和仪器
主要试剂： MAEM （ 邹平县鸿汇化工有限公 司） ，7-ACA、六甲基二硅烷、碘（ 天津阿法埃莎 化学有限公司） ，2，3-环戊烯并吡啶（ 连云港市中 成化工有限公司） ，PA-B 树脂（ 沈阳摩尔化工科 技有限公司） 均为工业品； 其它所用试剂均为分 析纯．
将头孢匹罗氢碘酸盐（ 10. 0 g，13. 0 mmol） 、 水 30 mL、甲苯 60 mL 和 PA-B 液体树脂 20 mL 混合，室温反应 3. 5 h，分相，有机层用水（ 10 mL × 2） 萃取，合并水相，用 40 mL 甲苯洗涤，加活 性炭（ 2. 0 g ） 脱色 30 min，抽滤，滤饼用 10 mL 水洗涤． 滤液加 6 mol / L 硫酸 5 mL，加乙醇 60 mL 至混浊，养晶 30 min，继续加乙醇 180 mL，使 得结晶完全，室温搅拌 1 h，抽滤，用丙酮 20 mL 洗涤． 减压干燥，得白色结晶性粉末 1 （ 7. 3 g， 收率： 80 % ） ．
以整个工艺步骤简单，可控性好，产品质量有保 证． 但该路线还不完善，为此，本研究对其合成方 法进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降 低生产成本． 以 7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3烯-4-羧酸 （ 7-ACA，2 ） 、（ Z） -2-（ 2-氨 基 噻 唑-4基） -2-甲氧亚胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯 （ M AEM ，3） 和 2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过 改进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线：
2. 3 转盐的过程
在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫 酸盐的过程中，文献多采用进口的的弱碱性离子 交换树脂 Amberlite LA2，其价格较为昂贵． 本研 究尝试使用国产、价格便宜的强碱离子交换树脂 711，但是交换效果不理想，碘离子交换不完全或 者在交换过程中使产品降解，造成转盐收率仅有 20 % ． 通过改变原有工艺中单纯用水作离子交 换介质的方法，采用 v（ 水） ∶ v （ 甲苯） = 1∶ 2 作为 溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂 PA-B 去
收稿日期： 2010 － 11 － 13 作者简介： 宋艳玲（ 1977 － ） ，女，吉林通化人，副教授，博士，主要从事药物及中间体的研究． 通讯联系人： 孟艳秋（ 1963 － ） ，辽宁沈阳人，教授，博士，主要从事药物化学及合成的研究．
226
沈阳化工大学学报
2011 年
将 7-ACA 和 M AEM 的反应条件改为在三 乙胺和 吡 啶 的 催 化 作 用 下 发 生 缩 合 反 应，在 THF / HCl 条件下析出头孢噻肟酸（ 4） ． 头孢噻肟 酸（ 4） 与 2，3-环戊烯并吡啶的取代反应过程中 用六甲基二硅烷（ HM DS ） 和碘的反应条件替代 原工艺 中 三 甲 基 碘 硅 烷 条 件，反 应 完 毕 改 用 CH3 CH2 OH / HCl 析出（ 5） ． 最后的转盐过程中采 用水和甲苯的混合溶剂，利用国产新型液态离子 交换树脂 PA-B 去除化合物（ 5） 的碘离子，最后 与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗（ 1） ．
主要仪器： XT-24A 显微熔点测定仪（ 上海 济成分析仪器有限公司） ； FTM S-2000 型质谱仪 （ 瑞士 Bruker 公司） ； ARX-300M Hz 核磁共振仪 （ 瑞士 Bruker 公司） ； LC-10AT 型高效液相分析 仪（ 日本岛津公司） ； 磁力搅拌器（ 河南省太康科 技仪器厂） ．
1. 2 硫酸头孢匹罗的制备
1. 2. 1 头孢噻肟（ 4） 的合成 M AEM （ 41. 0 g，117. 1 mmol） 、7-ACA（ 30. 0
g，110. 6 mmol） 、二氯甲烷 300 mL 和吡啶 1 mL
加置 500 mL 烧瓶中，搅拌降温至 0 ～ 5 ℃ ，滴加 三乙胺 20 mL，在 0 ～ 5 ℃ 下反应约 4 h，液相检 测 7-ACA 残留小于 1 % ． 加水 160 mL，分相，再 用水（ 50 mL × 2） 二次萃取． 合并水相，加入四氢 呋喃 70 mL，用 3 mol / L 盐酸调 pH 至 3. 0，析晶 1 h，抽滤． 滤饼用丙酮（ 10 mL × 2） 洗涤，减压干 燥，得白色固体 4（ 46. 3 g，收率： 92 % ） ． mp 200 ℃ （ 分解） ［文献［3］： 205 ℃ （ 分解） ］． 1. 2. 2 二氢碘酸头孢匹罗（ 5） 的合成
在实验过程中，利用三乙胺和吡啶催化 7氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸（ 7-ACA， 2） 和（ Z） -2-（ 2-氨基噻唑-4-基） -2-甲氧亚胺基硫 代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯 （ M AEM ，3 ） 的缩合 反应，反应结束后在 THF / HCl 条件下析出头孢 噻肟酸（ 4） ，将此步反应收率提高至 92 % ．
二 氯 甲 烷 200 mL 和 碘 （ 20. 0 g，78. 8 mmol） 加置 500 mL 烧瓶中，缓慢滴加六甲基二 硅烷（ 20 mL，99. 7 mmol） ，30 ℃ 反应 6 h，至反 应液无色． 冷却反应液至 5 ℃ ，滴加 2，3-环戊烯 并吡啶（ 20 mL，170. 8 mmol） ，滴毕，加入头孢噻 肟酸（ 10. 0 g，22. 0 mmol） ，加热回流反应 2. 5 h． 再降温到 10 ℃ ，缓慢滴加乙醇 10 mL，再缓慢滴 加 3 mol / L 盐酸 35 mL，缓慢搅拌 30 min，结晶、 抽滤． 滤饼依次用水 40 mL、乙醇-水 40 mL （ 体 积比 1∶ 1） 、丙酮 60 mL 洗涤，减压干燥，得浅黄 色晶体 5 （ 14. 4 g，收率： 85 % ） ，mp 177 ～ 179 ℃ （ 分解） ［文献［4］： 179 ～ 181 ℃ （ 分解） ］． 1. 2. 3 硫酸头孢匹罗（ 1） 的合成
参考文献：
［1］ 张致平． 合成、半合成抗生素研究的进展［J］． 中国 抗生素杂志，1996，21（ Z1） ： 48 － 53．
［2］ 蒋瑛，盂宪春． 第四代头孢菌素———头孢匹罗［J］． 天津药学，2000，12 （ 1） ： 12 － 13．
［3］ Schw ab W，Duerckheimer W，Rirrstetter R，et al． Process for the Preparation of Cephem Compounds： US，4667028［P］． 1987 － 05 － 19．
宋艳玲1 ， 王晓欢2 ， 姜璐璐1 ， 孟艳秋1
（ 1. 沈阳化工大学 化学工程学院，辽宁 沈阳 110142； 2. 中油辽河工程有限公司油气加工所，辽宁 盘锦 124010）
摘 要： 7-ACA 和 M AEM 在三乙胺和吡啶的催化作用下缩合得到头孢噻肟酸，头孢噻肟酸在六
甲基二硅烷和碘条件下与 2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应，得到头孢匹罗二氢碘酸盐，再经过新
碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗 （ 1） ，此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降 解破坏，提高了转盐的收率（ 达 80 % ） ．
3结论
以 7-ACA、苯并噻唑活性酯和 2，3-环戊烯 并吡啶为原料，通过改进工艺得到了新的合成硫 酸头孢匹罗的路线，总收率提高至 63 % （ 以 7ACA 计，文献［5］： 总收率为 50 % ） ． 用六甲基 二硅烷与碘替代三甲基碘硅烷，降低 2，3-环戊 烯并吡啶的使用量，将生产成本降低了 30 % 左 右． 最终产品结构经氢谱、质谱确证．
第 25 卷 第 3 期 2011． 09
沈阳化工大学学报
JOURNAL OF SHENYANG UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY
文章编号： 2095 － 2198（ 2011） 03 － 0225 － 04
Vol． 25 No． 3 Sep． 2011
硫酸头孢匹罗的合成
型离子交换树脂进行转盐反应，获得最终产品硫酸头孢匹罗，总收率为 63 % （ 以 7-ACA 计） ． 目标
化合物结构经核磁共振氢谱及质谱确证．
关键词： 头孢匹罗； 抗生素； 合成； 改进
中图分类号： R978. 1
文献标识码： A
硫酸头孢匹罗（ Cefpirome sulfate） ，化学名 为 1-［［（ 6R，7R） -7-［［（ 2Z ） -2-（ 2-氨 基-4-噻 唑 基） （ 甲 氧 亚 胺 基） 乙 酰 基］氨 基］-2-羧 基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂 二 环［4. 2. 2］辛-2-烯-3-基］甲 基］-6，7-二氢-5H-环戊烷并［b］吡啶内鎓盐硫酸 盐，是由德国 Hoechst （ 现为 Aventis） 公司研发 的第 4 代头孢菌素类抗生素，1992 年首次在瑞 典上市［1］． 本品是已知的第 3 代和第 4 代头孢菌 素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，对 链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般 第 3 代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠 球菌也具抗菌作用，具有抗菌作用强、抗菌谱广、 维持有效血药浓度时间长、疗效显著等优点［2］． 随 着 专 利 过 期，目 前 国 内 已 有 多 家 制 药 企 业 仿 制，但只有少数厂家真正具有该药的生产能力． 目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法［3 － 10］，主要 是以 7-氨基头孢烷酸 （ 7-ACA ） 为原料，经两种 途径合成： ①以 7-ACA 为原料，经 2，3-环戊烯并 吡啶取代，再与活性酯缩合，得头孢匹罗； ② 以 7-ACA 为原料，与活性酯酰化反应得到头孢噻 肟酸，再与 2，3-环戊烯并吡啶进行取代反应，得 头孢匹罗． 这些路线各有优缺点，比较而言，路线 ②由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟，所
2. 2 头孢噻肟酸（4） 和 2，3-环戊烯并吡啶的取 代反应
文献报道的头孢噻肟酸（ 4） 和 2，3-环戊烯 并吡啶的取代反应过程中，用到硅烷基化试剂三 甲基碘硅烷（ TM SI） ，其与头孢噻肟酸的物质的 量比为 7∶ 1（ 摩尔比） ． 由于 TMSI 性质不稳定且 价格较贵，所以，其消耗的成本几乎占了头孢匹 罗原料成本的三分之一． 本实验采用六甲基二硅 烷与碘反应生成三甲基碘硅烷，减少了 TM SI 在 储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象， 保证了 TM SI 的活化性能，同时降低了 2，3-环戊 烯并吡啶的用量，将文献中 2，3-环戊烯并吡啶 和头孢噻肟酸的物质量比由 12∶ 1（ 摩尔比） 降到 8∶ 1（ 摩尔比） ． 在结晶过程中，文献报道采用加 入碘化钾析晶，造成了原材料的浪费，本研究采 用盐酸的乙醇溶液滴加到反应体系中，通过控制 体系的 pH 使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出，达到分 离纯化的目的．
1. 3 产品的鉴定
熔点： 200 ℃ （ 分解） ［文献［5］： mp ＞ 200 ℃ （ 分 解） ］． 纯 度： 99. 1 % （ HPLC 归 一 化 法 ） ． 1 H NM R（ DM SO-d6） ，δ： 9. 61 （ d，1H，J = 810 Hz） ； 8. 66（ d，1H，J = 610 Hz ） ； 8. 42（ 1H，J = 716 Hz） ； 7. 91 ～ 7. 94 （ t，1H） ； 7. 2 （ s，2H） ； 6. 72 （ s， 1H） ； 5. 84 ～ 5. 87（ d，1H，J = 814 Hz ） ； 5. 44 ～ 5. 56 （ d-d，2H，J = 1 512 Hz） ； 5. 19（ d，1H，J = 418 Hz） ； 3. 82（ s，3H） ； 3. 41（ s，2H） ； 3. 25 ～ 3. 30 （ m，2H） ；
ห้องสมุดไป่ตู้
第3 期
宋艳玲，等： 硫酸头孢匹罗的合成
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3. 12 ～ 3. 16 （ m，2H） ； 2. 19 ～ 2. 25 （ m，2H） ． MS （ m / z，C22 H22 N6 O5 S2 ） ： 515. 05 ［M + H］+ ．
2 结果与讨论
2. 1 7-ACA（2） 和 M AEM （3） 的缩合反应
1. 1 主要试剂和仪器
主要试剂： MAEM （ 邹平县鸿汇化工有限公 司） ，7-ACA、六甲基二硅烷、碘（ 天津阿法埃莎 化学有限公司） ，2，3-环戊烯并吡啶（ 连云港市中 成化工有限公司） ，PA-B 树脂（ 沈阳摩尔化工科 技有限公司） 均为工业品； 其它所用试剂均为分 析纯．
将头孢匹罗氢碘酸盐（ 10. 0 g，13. 0 mmol） 、 水 30 mL、甲苯 60 mL 和 PA-B 液体树脂 20 mL 混合，室温反应 3. 5 h，分相，有机层用水（ 10 mL × 2） 萃取，合并水相，用 40 mL 甲苯洗涤，加活 性炭（ 2. 0 g ） 脱色 30 min，抽滤，滤饼用 10 mL 水洗涤． 滤液加 6 mol / L 硫酸 5 mL，加乙醇 60 mL 至混浊，养晶 30 min，继续加乙醇 180 mL，使 得结晶完全，室温搅拌 1 h，抽滤，用丙酮 20 mL 洗涤． 减压干燥，得白色结晶性粉末 1 （ 7. 3 g， 收率： 80 % ） ．
以整个工艺步骤简单，可控性好，产品质量有保 证． 但该路线还不完善，为此，本研究对其合成方 法进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降 低生产成本． 以 7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3烯-4-羧酸 （ 7-ACA，2 ） 、（ Z） -2-（ 2-氨 基 噻 唑-4基） -2-甲氧亚胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯 （ M AEM ，3） 和 2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过 改进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线：
2. 3 转盐的过程
在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫 酸盐的过程中，文献多采用进口的的弱碱性离子 交换树脂 Amberlite LA2，其价格较为昂贵． 本研 究尝试使用国产、价格便宜的强碱离子交换树脂 711，但是交换效果不理想，碘离子交换不完全或 者在交换过程中使产品降解，造成转盐收率仅有 20 % ． 通过改变原有工艺中单纯用水作离子交 换介质的方法，采用 v（ 水） ∶ v （ 甲苯） = 1∶ 2 作为 溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂 PA-B 去
收稿日期： 2010 － 11 － 13 作者简介： 宋艳玲（ 1977 － ） ，女，吉林通化人，副教授，博士，主要从事药物及中间体的研究． 通讯联系人： 孟艳秋（ 1963 － ） ，辽宁沈阳人，教授，博士，主要从事药物化学及合成的研究．
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沈阳化工大学学报
2011 年
将 7-ACA 和 M AEM 的反应条件改为在三 乙胺和 吡 啶 的 催 化 作 用 下 发 生 缩 合 反 应，在 THF / HCl 条件下析出头孢噻肟酸（ 4） ． 头孢噻肟 酸（ 4） 与 2，3-环戊烯并吡啶的取代反应过程中 用六甲基二硅烷（ HM DS ） 和碘的反应条件替代 原工艺 中 三 甲 基 碘 硅 烷 条 件，反 应 完 毕 改 用 CH3 CH2 OH / HCl 析出（ 5） ． 最后的转盐过程中采 用水和甲苯的混合溶剂，利用国产新型液态离子 交换树脂 PA-B 去除化合物（ 5） 的碘离子，最后 与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗（ 1） ．
主要仪器： XT-24A 显微熔点测定仪（ 上海 济成分析仪器有限公司） ； FTM S-2000 型质谱仪 （ 瑞士 Bruker 公司） ； ARX-300M Hz 核磁共振仪 （ 瑞士 Bruker 公司） ； LC-10AT 型高效液相分析 仪（ 日本岛津公司） ； 磁力搅拌器（ 河南省太康科 技仪器厂） ．
1. 2 硫酸头孢匹罗的制备
1. 2. 1 头孢噻肟（ 4） 的合成 M AEM （ 41. 0 g，117. 1 mmol） 、7-ACA（ 30. 0
g，110. 6 mmol） 、二氯甲烷 300 mL 和吡啶 1 mL
加置 500 mL 烧瓶中，搅拌降温至 0 ～ 5 ℃ ，滴加 三乙胺 20 mL，在 0 ～ 5 ℃ 下反应约 4 h，液相检 测 7-ACA 残留小于 1 % ． 加水 160 mL，分相，再 用水（ 50 mL × 2） 二次萃取． 合并水相，加入四氢 呋喃 70 mL，用 3 mol / L 盐酸调 pH 至 3. 0，析晶 1 h，抽滤． 滤饼用丙酮（ 10 mL × 2） 洗涤，减压干 燥，得白色固体 4（ 46. 3 g，收率： 92 % ） ． mp 200 ℃ （ 分解） ［文献［3］： 205 ℃ （ 分解） ］． 1. 2. 2 二氢碘酸头孢匹罗（ 5） 的合成
在实验过程中，利用三乙胺和吡啶催化 7氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸（ 7-ACA， 2） 和（ Z） -2-（ 2-氨基噻唑-4-基） -2-甲氧亚胺基硫 代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯 （ M AEM ，3 ） 的缩合 反应，反应结束后在 THF / HCl 条件下析出头孢 噻肟酸（ 4） ，将此步反应收率提高至 92 % ．
二 氯 甲 烷 200 mL 和 碘 （ 20. 0 g，78. 8 mmol） 加置 500 mL 烧瓶中，缓慢滴加六甲基二 硅烷（ 20 mL，99. 7 mmol） ，30 ℃ 反应 6 h，至反 应液无色． 冷却反应液至 5 ℃ ，滴加 2，3-环戊烯 并吡啶（ 20 mL，170. 8 mmol） ，滴毕，加入头孢噻 肟酸（ 10. 0 g，22. 0 mmol） ，加热回流反应 2. 5 h． 再降温到 10 ℃ ，缓慢滴加乙醇 10 mL，再缓慢滴 加 3 mol / L 盐酸 35 mL，缓慢搅拌 30 min，结晶、 抽滤． 滤饼依次用水 40 mL、乙醇-水 40 mL （ 体 积比 1∶ 1） 、丙酮 60 mL 洗涤，减压干燥，得浅黄 色晶体 5 （ 14. 4 g，收率： 85 % ） ，mp 177 ～ 179 ℃ （ 分解） ［文献［4］： 179 ～ 181 ℃ （ 分解） ］． 1. 2. 3 硫酸头孢匹罗（ 1） 的合成
参考文献：
［1］ 张致平． 合成、半合成抗生素研究的进展［J］． 中国 抗生素杂志，1996，21（ Z1） ： 48 － 53．
［2］ 蒋瑛，盂宪春． 第四代头孢菌素———头孢匹罗［J］． 天津药学，2000，12 （ 1） ： 12 － 13．
［3］ Schw ab W，Duerckheimer W，Rirrstetter R，et al． Process for the Preparation of Cephem Compounds： US，4667028［P］． 1987 － 05 － 19．
宋艳玲1 ， 王晓欢2 ， 姜璐璐1 ， 孟艳秋1
（ 1. 沈阳化工大学 化学工程学院，辽宁 沈阳 110142； 2. 中油辽河工程有限公司油气加工所，辽宁 盘锦 124010）
摘 要： 7-ACA 和 M AEM 在三乙胺和吡啶的催化作用下缩合得到头孢噻肟酸，头孢噻肟酸在六
甲基二硅烷和碘条件下与 2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应，得到头孢匹罗二氢碘酸盐，再经过新
碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗 （ 1） ，此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降 解破坏，提高了转盐的收率（ 达 80 % ） ．
3结论
以 7-ACA、苯并噻唑活性酯和 2，3-环戊烯 并吡啶为原料，通过改进工艺得到了新的合成硫 酸头孢匹罗的路线，总收率提高至 63 % （ 以 7ACA 计，文献［5］： 总收率为 50 % ） ． 用六甲基 二硅烷与碘替代三甲基碘硅烷，降低 2，3-环戊 烯并吡啶的使用量，将生产成本降低了 30 % 左 右． 最终产品结构经氢谱、质谱确证．
第 25 卷 第 3 期 2011． 09
沈阳化工大学学报
JOURNAL OF SHENYANG UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY
文章编号： 2095 － 2198（ 2011） 03 － 0225 － 04
Vol． 25 No． 3 Sep． 2011
硫酸头孢匹罗的合成
型离子交换树脂进行转盐反应，获得最终产品硫酸头孢匹罗，总收率为 63 % （ 以 7-ACA 计） ． 目标
化合物结构经核磁共振氢谱及质谱确证．
关键词： 头孢匹罗； 抗生素； 合成； 改进
中图分类号： R978. 1
文献标识码： A
硫酸头孢匹罗（ Cefpirome sulfate） ，化学名 为 1-［［（ 6R，7R） -7-［［（ 2Z ） -2-（ 2-氨 基-4-噻 唑 基） （ 甲 氧 亚 胺 基） 乙 酰 基］氨 基］-2-羧 基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂 二 环［4. 2. 2］辛-2-烯-3-基］甲 基］-6，7-二氢-5H-环戊烷并［b］吡啶内鎓盐硫酸 盐，是由德国 Hoechst （ 现为 Aventis） 公司研发 的第 4 代头孢菌素类抗生素，1992 年首次在瑞 典上市［1］． 本品是已知的第 3 代和第 4 代头孢菌 素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，对 链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般 第 3 代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠 球菌也具抗菌作用，具有抗菌作用强、抗菌谱广、 维持有效血药浓度时间长、疗效显著等优点［2］． 随 着 专 利 过 期，目 前 国 内 已 有 多 家 制 药 企 业 仿 制，但只有少数厂家真正具有该药的生产能力． 目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法［3 － 10］，主要 是以 7-氨基头孢烷酸 （ 7-ACA ） 为原料，经两种 途径合成： ①以 7-ACA 为原料，经 2，3-环戊烯并 吡啶取代，再与活性酯缩合，得头孢匹罗； ② 以 7-ACA 为原料，与活性酯酰化反应得到头孢噻 肟酸，再与 2，3-环戊烯并吡啶进行取代反应，得 头孢匹罗． 这些路线各有优缺点，比较而言，路线 ②由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟，所
2. 2 头孢噻肟酸（4） 和 2，3-环戊烯并吡啶的取 代反应
文献报道的头孢噻肟酸（ 4） 和 2，3-环戊烯 并吡啶的取代反应过程中，用到硅烷基化试剂三 甲基碘硅烷（ TM SI） ，其与头孢噻肟酸的物质的 量比为 7∶ 1（ 摩尔比） ． 由于 TMSI 性质不稳定且 价格较贵，所以，其消耗的成本几乎占了头孢匹 罗原料成本的三分之一． 本实验采用六甲基二硅 烷与碘反应生成三甲基碘硅烷，减少了 TM SI 在 储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象， 保证了 TM SI 的活化性能，同时降低了 2，3-环戊 烯并吡啶的用量，将文献中 2，3-环戊烯并吡啶 和头孢噻肟酸的物质量比由 12∶ 1（ 摩尔比） 降到 8∶ 1（ 摩尔比） ． 在结晶过程中，文献报道采用加 入碘化钾析晶，造成了原材料的浪费，本研究采 用盐酸的乙醇溶液滴加到反应体系中，通过控制 体系的 pH 使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出，达到分 离纯化的目的．
1. 3 产品的鉴定
熔点： 200 ℃ （ 分解） ［文献［5］： mp ＞ 200 ℃ （ 分 解） ］． 纯 度： 99. 1 % （ HPLC 归 一 化 法 ） ． 1 H NM R（ DM SO-d6） ，δ： 9. 61 （ d，1H，J = 810 Hz） ； 8. 66（ d，1H，J = 610 Hz ） ； 8. 42（ 1H，J = 716 Hz） ； 7. 91 ～ 7. 94 （ t，1H） ； 7. 2 （ s，2H） ； 6. 72 （ s， 1H） ； 5. 84 ～ 5. 87（ d，1H，J = 814 Hz ） ； 5. 44 ～ 5. 56 （ d-d，2H，J = 1 512 Hz） ； 5. 19（ d，1H，J = 418 Hz） ； 3. 82（ s，3H） ； 3. 41（ s，2H） ； 3. 25 ～ 3. 30 （ m，2H） ；
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宋艳玲，等： 硫酸头孢匹罗的合成
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3. 12 ～ 3. 16 （ m，2H） ； 2. 19 ～ 2. 25 （ m，2H） ． MS （ m / z，C22 H22 N6 O5 S2 ） ： 515. 05 ［M + H］+ ．
2 结果与讨论
2. 1 7-ACA（2） 和 M AEM （3） 的缩合反应