结核治疗新进展解析

（九）氟喹诺酮类药物
二级抗结核药物！ • 1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.3～0.6g/d。 • 2、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。 有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究 中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利 福平有协同或无关作用。 • 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC 0.5mg/L, 口服易吸收 0.3～0.4g/d。 • 4 、加替沙星: • 5 、莫西沙星:
（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）
• MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效； • 对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌 剂”，杀菌指数 0.5。 • 剂量：20～30mg/kg/d,成人1.5～2.0g/d, 间歇用药2.0～3.0g/d，须分次服用或顿服。
（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）
不良反应： • 1、肝脏损害：当>2g/d时出现，比较易发生。 • 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使 血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。 • 3、胃肠反应：分次应用！ • 4、过敏反应：皮肤应避日光。
新型氟喹诺酮类药物
莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)： 与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为 0．125～0．5µg／ml，对耐药菌株的MIC值为 2～ 4µg／ml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌 的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌 效果略低。 • 口服400 mg后Cmax值达3．42µg／ml，肺泡上 皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度 分别为5．9，54．1和2．0 µg／ml； • 该药MPC值为1．2µg／ml，AUC／MPC值高达 32．7，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性 很小
异烟腙：作用较弱，中枢不良反应 少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临 床应用甚少！
（二）氨基糖甙类
• 1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC 0.5～1.0mg/L，用量0.75～1.0g/d，对细胞外 结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱 性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。 • 2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一 半，MIC 2.5～10mg/L，不良反应多，肾耳毒 性大，已少用。
（十一）β-内酰胺类
与β-内酰胺酶抑制剂合用时可能有 效，如氨苄青霉素＋棒酸。
（十二）新大环内酯类
• 罗红霉素 • 克拉霉素 • 阿奇霉素
对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效， 是治疗MAC的基本药物。
新型大环内酯类药物
克拉霉素(clarithromycin，CTM) • 脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组 织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为 2µ g／ml，血半衰期为4．7 h。肺组织中 的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为 细胞外的9倍； • 抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为 0．25～ 2．0 µg／ml
（二）氨基糖甙类
• 3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结 核有效，MIC 4～8mg/L，对非结核分支杆 菌较好。 • 4、卷曲霉素（CPM）：作用仅为链霉素的 一半，MIC 1～8mg/L。耐药少是其优势。 单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM 不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用； 过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！
（九）氟喹诺酮类药物
含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比 标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更 有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可 将标准的六个月治疗方案缩短至四个月. 加替沙星: 莫西沙星:
（十）吩嗪类药物
• 氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/L，0.3g/d，对结核 杆菌及非结核分支杆菌均有效。 • 不良反应多。
（一）异烟肼（INH,H）
• 最低抑菌浓度MIC 0.02～0.05mg/L。 • 1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最 适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6 ～0.9g/d, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为“全杀 菌剂”。 • 约50％在肝内乙酰化，黄种人80％为快速乙 酰化。T1/2为0.5～1.5小时，慢速乙酰化 T1/2为2～3小时。
2005中国结核病控制工作进展情况
• 2000年流行病学抽样调查结果表明，结核 菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；而 且，可能出现的结核病与艾滋病的双重感 染流行，将加重我国结核病疫情，增加结 核病工作的难度。
耐多药肺结核化疗方案：
主张采用每日用药，疗程要延长至21个 月为宜，WHO一线药物中，除INH和RFP 已耐药外，仍可根据敏感情况选用
结核治疗新进展
呼吸内科 李玉
发展趋势
• 结核杆菌引起的慢性传染性疾病； • 患病率相当高：717/10万/年(1979);550 /10 万/年(1984,中国);523 /10万/年(1990); • 死亡人数最多的传染病,13万/年; • 唯一单设病种医院：国家→省→县
肺结核流行新趋势
1.城市与农村两极分化； 2.AIDS对肺结核：火上浇油！ 3.耐多药结核菌 -----1993年WHO宣布：紧急状态！
新型大环内酯类药物
阿齐霉素(azithromycin，ATM) 对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值 为128 µg／ml
二、用药原则
• • • • • 早期 联用 规律 适量 全程
联用
• 两种以上药物联合应用，单独用药治疗是 错误的。 • 一般认为： 10*6条结核菌可能耐1种抗结核药； 10*12条结核菌可能耐2种抗结核药； 10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。 • 联用的主要目的：减少耐药
（一）异烟肼（INH,H）
不良反应： • 末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂 量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生 在慢性乙酰化者。 • 肝损害：快速乙酰化者更易发生。 • 中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄 积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂 症、癫痫者慎用。少食鱼类。
（一）异烟肼（INH,H）
（七）氨硫脲（TB1,T）
• 抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。 剂量100～150mg/d,分2～3次服，不能用于短 化方案。 • 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、 骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐 药性。
（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙 硫异烟胺（1321TH）
• 均为抑菌剂，MIC 0.6～2.5mg/L，剂量10～ 15mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分2～3次服用。 主要用于复治病人。 • 不良反应：多见，胃肠道反应50～70％、肝 损害20～30％、神经系统损害。
三、方法
• • • • • 两阶段治疗； 顿服； 间歇用药； 不住院治疗； 督导化疗。
（一）两阶段治疗
• 强化阶段：2～3个月，每日给药，多联合 用3种以上药物。
• 巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，2～3 种药物。
（二）顿服
将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓 度，可提高疗效。 抗生素后效应：药物与细菌接触一段时 间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时 间内不再繁殖。
• 5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作 用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较 利福平强，半衰期长，20～40小时，1次/周。 • 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比 F22口服吸收更好。 • 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。 • 8、利福霉素SV供注射用，10～20mg/kg/d。
四、化疗方案---复治
（三）、复治的定义： 1、初治失败； 2、规则用药满疗程后菌又复阳； 3、不规律化疗超过1个月； 4、慢性带菌者。
四、化疗方案---复治
强化3个月/巩固5个月 • 3HRZE(S)/5HRE /5H3R3E3 • 3H3R3Z3S3/5H3R3E3
四、化疗方案
------耐多药肺结核的治疗： 对INH和RFP两种以上药物耐药叫 MDR-TB，必须做药敏测定。 发生率17.1%
我国现状
• 发病率及病死率列传染病第二位；
• 唯一单设病种的医院。
抗结核药物
• 一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇。 • 二线药物：PAS、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮 类、TB1、1321TH。
抗结核药物
新药： • 吩嗪药：氯苯吩嗪 • 结核放线菌－N • 氨苄青霉素＋棒酸 • 新大环内酯类： • 硝基咪唑类：
（三）长效利福霉素类
• 3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强2～ 10倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期 长，达8～12小时，1～2次/周，600mg。 • 4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利 福喷丁，半衰期16小时，1～2次/周。口服 吸收差，生物利用度12～20％。
（三）利福霉素类
规律
• 尤其是在巩固期。 • 用法： 强化期：头2～3个月 qd; 巩固期：后4～6个月 qod。 ----用药不规律是治疗失败的主要原因!
适量、全程
• 适量：按国人体重给予量；
• 全程：标准方案 12～18个月，短程化疗 6～9个月。 INH+RFP 为短期化疗方案 INH+SM+PAS 为标准方案
新型氟喹诺酮类药物
加替沙星(gatifloxacin，GAFX)： • 口服400 mg后Cmax值达4．34 µg／ml，肺泡上皮表面衬 液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为2．98， 61．95和3．0 µg／ml。血浆半减期长达14 h， • 该药MPC 值为1µg／ml，表明其选择出耐药突变菌株的可 能性也很小 。 • MIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌 活性也优于LVFX，若以4µg／ml的浓度其对快速增殖期菌 群的杀菌活性与INH 相仿， • 并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX 的活性。 • 对于静止期的抗菌效果较弱
（三）利福霉素类
• 1、利福平（RFP,R）：MIC 0.02～0.5mg/L, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀 菌剂”。最适剂量：8～10mg/kg,体重<50kg, 用量0.45g，qd;体重>50kg,用量0.6g，qd, 血药峰浓度12mg/L，T1/2为2～5小时。须空 腹应用。单独应用最易产生耐药性。 • 2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平 强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。
（五）乙胺丁醇（EMB,E）
• 抑菌剂，剂量15～25mg/kg/d,成人0.75～ 1.0g/d。 • 主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂 量有关，包括视力下降、视野缩小。
（六）对氨水杨酸（PAS,P）
• 抑菌剂，杀菌指数 0, 剂量8～12g/d,口服 或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分 服，间隔6～8小时。 • 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能 损害、过敏。
四、化疗方案
（一）、标准化疗： 3SHP/15HP 2SHE/10H2E2
四、化疗方案
（二）、短程化疗： 1、WHO1991年： 初治涂阳2HRZS(E)/4HR 2HRZS(E)/4H3R3 2、中国1991年： 初治涂阳2HRZS(or E)/4HR 每日 全程隔日
四、化疗方案
初治涂阴 2HRZ(s or E)/4HR 2HRZ(S or E)/4H3R3
（三）间歇用药
延缓生长期ห้องสมุดไป่ตู้～10天，隔日一次或每周 两次，疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大！
（四）不住院治疗
指轻症结核病的药物治疗 1,疗效 ? 2,复发率 ? 3,传染性?
（五）督导化疗
不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course, DOTS)
新利福霉素类衍生物
该类药物具有以下特点： ①血浆半衰期长； ②对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗 菌作用； ③对NTM也有良好的抗菌活性； ④ 对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有 抗菌作用
（三）利福霉素类
注意事项： • 1、交叉耐药性。 • 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。 • 3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10％，早 期1～3m。 • 4、肝损害 过敏性：用药早期，SGPT明显升高； 中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！