依折麦布--调脂治疗新策略
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+16.6%
N=868
辛伐他丁 安慰剂 (n=110) (n=107)
6.60 6.65 4.68 4.71 1.32 1.33
22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:1127–30.
仅供医学专业人士阅读
依折麦布是强效肠道胆固醇吸收抑制剂23
同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘
13. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗存在的问题： SFDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险
14. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/75600.html.
仅供医学专业人士阅读
A：阿托伐他汀；F：氟伐他汀；L：洛伐他汀；P：普伐他汀；S：辛伐他汀；R：瑞舒伐他汀
注：基于2014年NLA指南，高强度他汀包括：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀20-40mg8
8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488. 11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010; 35, 139-151.
仅供医学专业人士阅读
高胆固醇吸收的人群 给予他汀单药无额外的心血管获益
4S研究亚组分析结果显示22：
• 高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低
I <107 20%
10%
风险比改变
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-37.7%
-50%
辛伐他丁 安慰剂 (n=106) (n=111)
胆固醇水平(mmol/l) 6.45 6.67 LDL-C水平(mmol/l) 4.50 4.71 HDL-C水平(mmol/l) 1.18 1.15
12-2016-CARD-1048056-0044
冠心病伴糖尿病患者的 调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
CHD伴DM患者心血管事件绝对风险最高1
1. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.
LDL-C(mg/dL) 小而密LDL-C(mg/dL)
大LDL-C(mg/dL)
LDL-C
135
P<0.0083
130
125
120
115
110
105 轻度
重度
未接受治疗患者的LDL-C水平
小而密LDL-C
50
P<0.0083
90
大LDL-C
40
88
30
86
20
84
10
82
0 轻度
重度
80 轻度
重度
仅供医学专业人士阅读
体内胆固醇的两大来源： 肝脏合成和肠道吸收17
肝脏 合成
肝外 组织
胆汁 胆固醇
饮食 胆固醇
占3/4
吸收 (约50%)
占1/4 小肠
粪胆汁酸和中性固醇类
17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2–E5. 18.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.
mRNA水平(AU)
0.2
P<0.05
0.15
P<0.05
0.1
0.05
0 ABCG5
ABCG8
糖尿病组(n=15) 对照组(n=17)
3
P<0.02
2
1
0 NPC1L1
20. Sudhop T, et al. Pharmacol Ther 2005; 105(3):333-41. 21. Lally S, et al. Diabetologia 2006; 49(5):1008-16.
26.6 8.8
中危
3.37 mmol/L 130 mg/dL
低危
4.41mmol/L 160 mg/dL
* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。 10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469
仅供医学专业人士阅读
DYSIS-China研究提示： 冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39.7%
0.326
<0.001
0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10.0
大剂量治疗更佳
中等剂量治疗更佳
16. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.
仅供医学专业人士阅读
内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗的局限性： 他汀单药治疗LDL-C降幅有限
• 他汀“6规则”决定他汀单药治疗LDL-C降幅有限12
12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗存在的问题： FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险
他汀单药治疗的局限性： 大剂量他汀单药治疗增加新发糖尿病的风险
一项纳入5项临床研究，32,752名患者平均4.9年随访的荟萃分析结果显示15 ：
• 大剂量他汀治疗增加12%糖尿病发生风险
糖尿病发生率
例数/总人数(%)
强化 剂量
中等 剂量
心血管疾病发生率
15. Preiss D, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.
60% • 超过
的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗，LDL-C
仍未达标10
LDL-C未达标率 (%)
70
60
54.9
50
40
30
20
10
0 糖尿病
44.3
冠心病
* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。
51.9
糖尿病但非 冠心病
36.5
冠心病但非 糖尿病
60.3
冠心病合并 糖尿病
10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469
3.265-6.159
Z 9.131 6.008
P <0.001 <0.001
9.268 <0.001
OR 和 95% CI
肌酸激酶≥10×ULN 9.972 1.276-77.919 2.192 0.028
横纹肌溶解症 总计
1.661 1.413
0.604-4.570 1.337-1.493
0.983 12.287
仅供医学专业人士阅读
中国血脂达标率评估：DYSIS-China研究10
• 研究目的
评估在真实世界中，中国使用降脂药物 治疗的患者持续血脂异常的发生率
• 研究方法
多中心、横断面、非干预性研究，共纳 入25317名已接受了至少3个月降脂药物 （LLD）治疗的门诊患者（年龄≥45岁）
• 中国血脂领域的实效研究之一
60
50
49.1
40
37.5
38.3
未达标率 (%)
30
20
10
0
LDL-C
HDL-C
TG
注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯
9. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488.
4. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.
仅供医学专业人士阅读
CHD合并DM人群为高危/极高危人群 国内外各大指南设立严格的LDL-C目标值
中国血脂指南5
国际IAS指南7
欧洲血脂指南6
美国NLA指南8
5. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会, 等. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-419. 6. Reiner Ž, et al. European Heart Journal 2011; 32: 1769–1818. 7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(1):29-60. 8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488.
– 研究人员来自大内科、心内科、神 经内科、内分泌科、老年科；
– 122个中心参与；
– 25317例患者入选研究 。
患者分布情况
10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.
仅供医学专业人士阅读
DYSIS-China研究提示： 调脂治疗后，仍有近4成患者未达标
仅供医学专业人士阅读
肠道内胆固醇的吸收过程 NPC1L1参与细胞内胆固醇转运
• 肠内胆固醇吸收过程中，NPC1L1参与细胞内胆固醇转运19
17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2–E5. 19. Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137–145.
仅供医学专业人士阅读
小而密LDL是重度冠心病更强的决定因素4
• 与轻度冠心病患者比较，重度冠心病患者小而密LDL-C增高明显，而 大的LDL-C两者无明显差别。
• 多因素回归分析显示：小而密LDL-C水平升高与重度冠心病明显相关 (Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092)
仅供医学专业人士阅读
大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件
一项荟萃分析显示16：
• 大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗
药物相关不良事件
任何不良事件
任何需停用他汀的 不良事件
肝功能试验异常 ( AST/ALT≥3×ULN)
OR 1.437 1.282
4.484
95% CI 1.329-1.553 1.182-1.390
40% • 将近
的患者经过治疗，LDL-C仍未达标10
• 患者危险程度越高，达标率越低10
LDL-C未达标率 (%)
70 60 50 40 30 20 10 0
LDL-C目标值
38.5 全部患者
60.3
极高危
2.07 mmol/L 80 mg/dL
45.2
高危
2.59 mmol/L 100 mg/dL
仅供医学专业人士阅读
DM患者脂质三联征：小而密LDL比例高2
LDL-C
甘油三酯
(TG)
升高或正常； LDL-C亚型 小而密LDL 比例增高
升高
HDL-C
降低
2. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114. 3. 尹士男,等. 中国药物应用与监测2008;5(4):1-4.
胆固醇吸收比例4分位
II 107-126
III 127-148
-34.3%
辛伐他丁 安慰剂 (n=106) (n=111)
6.64 6.62 4.70 4.70 1.19 1.19
-24.7%
辛伐他丁 安慰剂 (n=113) (n=104)
6.60 6.51 4.68 4.58 1.25 1.21
IV 胆甾烷醇 >148 (102 mmol/mol 胆固醇)
仅供医学专业人士阅读
如何帮助CHD伴DM患者LDL-C达标？
仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗的局限性： 只有少数高强度他汀能达到LDL-C≥50%降幅
一项Meta分析结果显示11：
• 只有少数高强度他汀单药治疗，如阿托伐他汀80mg和瑞舒 伐他汀20-40mg，才能达到LDL-C超过50%的降幅
仅供医学专业人士阅读
内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
CHD合并DM患者的血脂控制现状不容乐观
DYSIS研究糖尿病亚组分析结果显示9：
40% • 将近
的CHD合并DM患者经过治疗，LDL-C仍未达标
（LDL-C目标值：2.5mmol/L）
仅供医学专业人士阅读
糖尿病患者肠道NPC1L1表达增加 胆固醇吸收增加
• 肠道内胆固醇转运系统20
– ABCG5/ABCG8蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔 – NPC1L1蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运
临床对照试验提示21，糖尿病患者中
• ABCGBiblioteka Baidu/ABCG8表达明显降低，NPC1L1表达明显升高
N=868
辛伐他丁 安慰剂 (n=110) (n=107)
6.60 6.65 4.68 4.71 1.32 1.33
22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:1127–30.
仅供医学专业人士阅读
依折麦布是强效肠道胆固醇吸收抑制剂23
同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘
13. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗存在的问题： SFDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险
14. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/75600.html.
仅供医学专业人士阅读
A：阿托伐他汀；F：氟伐他汀；L：洛伐他汀；P：普伐他汀；S：辛伐他汀；R：瑞舒伐他汀
注：基于2014年NLA指南，高强度他汀包括：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀20-40mg8
8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488. 11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010; 35, 139-151.
仅供医学专业人士阅读
高胆固醇吸收的人群 给予他汀单药无额外的心血管获益
4S研究亚组分析结果显示22：
• 高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低
I <107 20%
10%
风险比改变
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-37.7%
-50%
辛伐他丁 安慰剂 (n=106) (n=111)
胆固醇水平(mmol/l) 6.45 6.67 LDL-C水平(mmol/l) 4.50 4.71 HDL-C水平(mmol/l) 1.18 1.15
12-2016-CARD-1048056-0044
冠心病伴糖尿病患者的 调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
仅供医学专业人士阅读
CHD伴DM患者心血管事件绝对风险最高1
1. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.
LDL-C(mg/dL) 小而密LDL-C(mg/dL)
大LDL-C(mg/dL)
LDL-C
135
P<0.0083
130
125
120
115
110
105 轻度
重度
未接受治疗患者的LDL-C水平
小而密LDL-C
50
P<0.0083
90
大LDL-C
40
88
30
86
20
84
10
82
0 轻度
重度
80 轻度
重度
仅供医学专业人士阅读
体内胆固醇的两大来源： 肝脏合成和肠道吸收17
肝脏 合成
肝外 组织
胆汁 胆固醇
饮食 胆固醇
占3/4
吸收 (约50%)
占1/4 小肠
粪胆汁酸和中性固醇类
17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2–E5. 18.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.
mRNA水平(AU)
0.2
P<0.05
0.15
P<0.05
0.1
0.05
0 ABCG5
ABCG8
糖尿病组(n=15) 对照组(n=17)
3
P<0.02
2
1
0 NPC1L1
20. Sudhop T, et al. Pharmacol Ther 2005; 105(3):333-41. 21. Lally S, et al. Diabetologia 2006; 49(5):1008-16.
26.6 8.8
中危
3.37 mmol/L 130 mg/dL
低危
4.41mmol/L 160 mg/dL
* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。 10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469
仅供医学专业人士阅读
DYSIS-China研究提示： 冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39.7%
0.326
<0.001
0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10.0
大剂量治疗更佳
中等剂量治疗更佳
16. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.
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内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
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他汀单药治疗的局限性： 他汀单药治疗LDL-C降幅有限
• 他汀“6规则”决定他汀单药治疗LDL-C降幅有限12
12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
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他汀单药治疗存在的问题： FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险
他汀单药治疗的局限性： 大剂量他汀单药治疗增加新发糖尿病的风险
一项纳入5项临床研究，32,752名患者平均4.9年随访的荟萃分析结果显示15 ：
• 大剂量他汀治疗增加12%糖尿病发生风险
糖尿病发生率
例数/总人数(%)
强化 剂量
中等 剂量
心血管疾病发生率
15. Preiss D, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.
60% • 超过
的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗，LDL-C
仍未达标10
LDL-C未达标率 (%)
70
60
54.9
50
40
30
20
10
0 糖尿病
44.3
冠心病
* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。
51.9
糖尿病但非 冠心病
36.5
冠心病但非 糖尿病
60.3
冠心病合并 糖尿病
10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469
3.265-6.159
Z 9.131 6.008
P <0.001 <0.001
9.268 <0.001
OR 和 95% CI
肌酸激酶≥10×ULN 9.972 1.276-77.919 2.192 0.028
横纹肌溶解症 总计
1.661 1.413
0.604-4.570 1.337-1.493
0.983 12.287
仅供医学专业人士阅读
中国血脂达标率评估：DYSIS-China研究10
• 研究目的
评估在真实世界中，中国使用降脂药物 治疗的患者持续血脂异常的发生率
• 研究方法
多中心、横断面、非干预性研究，共纳 入25317名已接受了至少3个月降脂药物 （LLD）治疗的门诊患者（年龄≥45岁）
• 中国血脂领域的实效研究之一
60
50
49.1
40
37.5
38.3
未达标率 (%)
30
20
10
0
LDL-C
HDL-C
TG
注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯
9. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488.
4. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.
仅供医学专业人士阅读
CHD合并DM人群为高危/极高危人群 国内外各大指南设立严格的LDL-C目标值
中国血脂指南5
国际IAS指南7
欧洲血脂指南6
美国NLA指南8
5. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会, 等. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-419. 6. Reiner Ž, et al. European Heart Journal 2011; 32: 1769–1818. 7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(1):29-60. 8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473–488.
– 研究人员来自大内科、心内科、神 经内科、内分泌科、老年科；
– 122个中心参与；
– 25317例患者入选研究 。
患者分布情况
10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.
仅供医学专业人士阅读
DYSIS-China研究提示： 调脂治疗后，仍有近4成患者未达标
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肠道内胆固醇的吸收过程 NPC1L1参与细胞内胆固醇转运
• 肠内胆固醇吸收过程中，NPC1L1参与细胞内胆固醇转运19
17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2–E5. 19. Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137–145.
仅供医学专业人士阅读
小而密LDL是重度冠心病更强的决定因素4
• 与轻度冠心病患者比较，重度冠心病患者小而密LDL-C增高明显，而 大的LDL-C两者无明显差别。
• 多因素回归分析显示：小而密LDL-C水平升高与重度冠心病明显相关 (Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092)
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大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件
一项荟萃分析显示16：
• 大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗
药物相关不良事件
任何不良事件
任何需停用他汀的 不良事件
肝功能试验异常 ( AST/ALT≥3×ULN)
OR 1.437 1.282
4.484
95% CI 1.329-1.553 1.182-1.390
40% • 将近
的患者经过治疗，LDL-C仍未达标10
• 患者危险程度越高，达标率越低10
LDL-C未达标率 (%)
70 60 50 40 30 20 10 0
LDL-C目标值
38.5 全部患者
60.3
极高危
2.07 mmol/L 80 mg/dL
45.2
高危
2.59 mmol/L 100 mg/dL
仅供医学专业人士阅读
DM患者脂质三联征：小而密LDL比例高2
LDL-C
甘油三酯
(TG)
升高或正常； LDL-C亚型 小而密LDL 比例增高
升高
HDL-C
降低
2. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114. 3. 尹士男,等. 中国药物应用与监测2008;5(4):1-4.
胆固醇吸收比例4分位
II 107-126
III 127-148
-34.3%
辛伐他丁 安慰剂 (n=106) (n=111)
6.64 6.62 4.70 4.70 1.19 1.19
-24.7%
辛伐他丁 安慰剂 (n=113) (n=104)
6.60 6.51 4.68 4.58 1.25 1.21
IV 胆甾烷醇 >148 (102 mmol/mol 胆固醇)
仅供医学专业人士阅读
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仅供医学专业人士阅读
他汀单药治疗的局限性： 只有少数高强度他汀能达到LDL-C≥50%降幅
一项Meta分析结果显示11：
• 只有少数高强度他汀单药治疗，如阿托伐他汀80mg和瑞舒 伐他汀20-40mg，才能达到LDL-C超过50%的降幅
仅供医学专业人士阅读
内容
1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗 2 CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈 3 CHD伴DM患者调脂治疗新策略
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CHD合并DM患者的血脂控制现状不容乐观
DYSIS研究糖尿病亚组分析结果显示9：
40% • 将近
的CHD合并DM患者经过治疗，LDL-C仍未达标
（LDL-C目标值：2.5mmol/L）
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糖尿病患者肠道NPC1L1表达增加 胆固醇吸收增加
• 肠道内胆固醇转运系统20
– ABCG5/ABCG8蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔 – NPC1L1蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运
临床对照试验提示21，糖尿病患者中
• ABCGBiblioteka Baidu/ABCG8表达明显降低，NPC1L1表达明显升高