聚合物胶束-20080925
载药聚合物胶束制备方法的研究进展-1
载药聚合物胶束制备方法的研究进展中国药科大学药剂学 张振海 吕慧侠聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。
与小分子表面活性剂类似,当嵌段或接枝共聚物在水中的浓度达到一定程度后,分子中的疏水段和亲水段就会发生微相分离,自动地形成疏水段向内,亲水段向外的具有典型核—壳结构的胶束,疏水性药物则依靠胶束内核间的疏水性相互作用而进入胶束内部。
聚合物胶束按照溶剂不同可分为水溶性胶束和有机溶剂胶束，按小分子表面活性剂的说法，前者为常规胶束, 后者为反向胶束。
按胶束的结构又有星型胶束(胶束的核很小而壳相对较大，见图1) 、平头胶束(胶束的核很大而壳相对较小，见图2) 等。
自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系,具有许多优良的性质,使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。
图1：星型胶束 图2：平头胶束1 聚合物胶束的理化性质聚合物胶束的形成与聚合物分子的静电、疏水、氢键作用等有关。
在体系自由能降低的驱动下,聚合物的疏水段自发聚集在一起,形成胶束内核,疏水性药物可以通过与内核间的物理协同作用或与疏水段化学结合而进入胶束内核,大大提高难溶性药物的溶解度。
聚合物的亲水段分布在疏水内核周围,与周围的水分子间形成氢键而向水中伸展,形成有一定厚度的壳层。
亲水段彼此之间的排斥作用可以保证胶束在一定的浓度范围内稳定存在。
外壳还可以有效地降低胶束表面上蛋白质的吸附和细胞的附着。
蛋白质吸附在胶束表面会引起胶束降解,导致药物从中泄露出来[1]。
此外,外壳还可以阻止胶束粒子的再次聚集,减少因此而造成的药物在生物体内分布的改变。
开始大量形成胶束时的聚合物浓度即为临界胶束浓度(CMC)。
与小分子表面活性剂相比,两亲聚合物的CMC值通常很低(约为10-6mol/L) ,当浓度大于CMC时即可形成紧密稳定的胶束[2]。
因此,聚合物胶束体系具有很高的热力学稳定性。
此外,聚合物分子内多点间的疏水性相互作用,使得该类型胶束具有高的动力学稳定性,当把胶束溶液稀释到CMC值以下时,胶束的分解速度也是很低的,这是聚合物胶束与普通小分子表面活性剂形成的胶束最显著的区别。
紫杉醇聚合物胶束 -回复
紫杉醇聚合物胶束 -回复
步骤1：制备聚合物前驱体
a) 将适量的聚合物单体（如甲基丙烯酸甲酯）溶解在有机溶剂中。
b) 添加引发剂（如过氧化苯甲酰）到溶液中，并进行充分混合。
c) 将混合溶液置于反应器中，在适当的温度和时间下进行聚合反应。
反应结束后，得到聚合物前驱体。
步骤2：合成紫杉醇聚合物胶束
a) 将聚合物前驱体溶解在适量的有机溶剂中。
b) 将紫杉醇溶解在有机溶剂中，形成紫杉醇溶液。
c) 将紫杉醇溶液滴加入聚合物前驱体溶液中，并进行充分混合。
d) 将混合溶液置于超声波浴中，使其产生较小的聚合物胶束。
e) 使用离心机将聚合物胶束从溶液中分离出来，并用纯水重悬。
步骤3：性质表征和应用
a) 使用粒径分析仪测定聚合物胶束的粒径。
b) 利用紫外-可见分光光度计检测聚合物胶束中紫杉醇的含量。
c) 进行生物相容性和药物释放等相关实验，评估紫杉醇聚合物胶束作为药物载体的性能。
以上是制备紫杉醇聚合物胶束的一种方法，但请注意该方法仅为示意，实际操作应根据具体需求和实验条件进行调整。
聚合物胶束用作药物载体的研究进展
聚合物胶束用作药物载体的研究进展作者：曾星李强林徐绍娟徐雯来源：《科学与财富》2020年第27期摘要：两亲性嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成具有“核- 壳”结构的聚合物胶束，其亲水嵌段形成外壳，能保护胶束体系免受网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）的捕获而延长其体内循环时间，疏水嵌段则形成内核，可作为疏水性药物、基因、蛋白质等的贮库，完成对药物的增溶与包埋，在药物传递系统方面展现出非常好的应用潜力。
本文概述了聚合物胶束的特点，介绍了其组成、制备方法以及聚合物胶束用作药物载体的研究进展。
关键词：聚合物胶束;嵌段共聚物;自组装;药物载体;靶向治疗聚合物胶束，具有良好的稳定性和较高载药率，可实现靶向给药及药物的缓控释放，被普遍认为是最具潜力的药物传递系统之一。
两亲性嵌段共聚物是由亲水嵌段和疏水嵌段通过化学键连接而成的聚合物，当这种聚合物在水中达到临界聚集浓度（CAC）时，便在分子间作用力的驱使下，自组装形成胶束聚集体。
嵌段共聚物也是目前最普遍用于制备聚合物胶束的材料[1]，随着两亲性嵌段共聚物的研究不断深入，聚合物胶束作为一种有效的药物传递系统也受到更广泛的关注。
本文概述了由嵌段共聚物制备的聚合物胶束的结构特点、组成、制备方法及其作为药物传递系统的研究进展。
1;;;; 聚合物胶束的特点增溶疏水性药物。
聚合物胶束在结构上由疏水内核及亲水外壳组成，疏水内核可利用药物与疏水嵌段的作用力及疏水嵌段之间的相互作用力可将药物紧紧包载其中，不仅能增溶药物，还可避免药物被体液、酶等破坏，进一步提高药物的生物利用度[2]。
亲水外壳则对内核具有保护作用，包载药物时，亲水外壳可将药物与外层媒介隔开，防止药物在体内循环时被溶解和吸收，提高其稳定性与疗效。
耐稀释特性，延长药物循环时间。
聚合物胶束的亲水外壳可避免胶束被RES非特异性吸收，降低了胶束内核中药物的泄露，延长了药物的血液循环时间;聚合物胶束的CAC值很低，进入体内被血液稀释后也能保持结构的稳定性，即使浓度降至CAC以下，离解速度也较慢，具耐稀释特性。
聚合物胶束作为药物载体的研究进展_张琰
聚合物胶束作为药物载体的研究进展张琰1,2,汪长春1,杨武利1,沈锡中3,府寿宽1*(1复旦大学高分子科学系,聚合物分子工程教育部重点实验室,上海2004332安徽大学现代实验技术中心,合肥230039;3复旦大学附属中山医院消化科,上海200032)摘要:聚合物胶束作为药物载体具有其独特的优势。
本文综述了形成聚合物胶束的两亲性共聚物的组成、聚合物胶束的形成、形态以及近些年来作为药物载体的研究进展。
关键词:两亲性;共聚物;药物载体前言两亲性聚合物在选择性溶剂中各个链段的溶解性的不同能够发生缔合形成聚合物胶束。
由于聚合物胶束具有较高的热力学稳定性以及能够形成纳米粒子等特点因此在分离技术[1]、纳米反应器[2]以及药物载体[3,4]等领域得到了广泛应用。
很多用于治疗的药物通常具有毒性,溶解性能较差,因此,应用受到了很大的限制。
减少药物的毒性,提高药物的生物利用度是医药学面临的一个具有挑战性的问题。
聚合物胶束作为药物载体具有其独特的优势。
聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间,结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。
因此聚合物胶束在药物载体领域具有广泛的应用前景。
1两亲性共聚物的组成和性质两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列,在临界胶束浓度(C M C)之上形成聚合物胶束。
从药理学角度出发,两嵌段和三嵌段共聚物形成的聚合物胶束作为药物载体得到了更广泛的应用[5,6]。
聚乙二醇(PEG)是具有生物相容性、得到了FD A认证的非离子水溶性聚合物,对人体具有较低的毒性,是目前最广泛用来作为聚合物胶束亲水链段的聚合物。
PEG功能化的聚合物胶束可以避免粒子被内皮网状系统(RES)吞噬,延长药物在体内的循环时间[7]。
聚(22乙基222唑啉)在酸性水溶液中能够与羧酸(如:丙烯酸)氢原子之间形成氢键,因此在聚合物中引入聚(22乙基222唑啉)形成聚合物胶束后,可以对其亲水壳层进行进一步的结构改性[8]。
聚合物胶束-新型药物载体的应用
聚合物胶束-新型药物载体的应用随着生物科技技术的提高，降低药物的降解和损失、减少毒副作用、增加生物利用度、使其有效蓄积在人体特定部位的日渐增多。
而胶束作为一种药物载体也登上了这一舞台，其中聚合物胶束应用广泛。
常用的胶束载体材料：聚合物胶束是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。
聚合物胶束：■ 两亲性嵌段AB型共聚物:当亲水嵌段长度大于疏水嵌段时，形成球状胶束；疏水链段组成烃核，亲水链段包裹在外围形成冠状胶束表面。
■亲水段过长共聚物以单体形式存在，疏水段过长将形成类似棒状或片状的非胶束形态。
聚合物胶束与其他药物载体相比的优势：■ 只有胶束内部疏水区，而缺少内部含水区；■ 粒径相比脂质体、微粒更小；■ 外表面链段具有保护作用。
聚合物胶束作为药物载体的载入方法：■ 物理包埋法：药物与胶束核之间的相容性是影响胶束对药物增溶的主要因素。
相容性越好,载药量越高。
过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。
■ 化学键合法：药物通过化学键与聚合物胶束的疏水末端键接。
在制备胶束的过程中药物就直接包埋在胶束的内部。
通过化学键作用，载药过程与胶束形成过程同时发生。
■ 静电作用法：基因治疗过程中，核酸类药物具有控制药物蛋白的基因表达和抑制致病基因的表达作用。
通过静电作用，载药过程与胶束形成过程同时发生。
相关产品：PCL-PEG-NHS/两亲性共聚物/混合胶束磷脂酪蛋白-葡聚糖共聚物胶束-天然纳米输送系统紫杉醇的PEG-壳聚糖聚合物胶束环境敏感性接枝共聚物Chol-ss-PEG-ss-Cho聚合物胶束材料CY7/CY5-PEG-NH2/DSPE，Ph-PEG-NHS胶束PBA-PLA苯硼酸-聚乳酸聚合物胶束POSS基双亲性聚合物PDMAEMA-b-PPOSS双嵌段共聚物（POSS基）PDMAEMA-b-PLA双亲聚合物P(NVP-co-NHPM)聚(L-谷氨酸γ-苄基酯)-聚乙二醇接枝共聚物两亲性超支化聚芳醚酮—聚乙二醇接枝共聚物。
胶束的性质结构及应用
胶束的结构
• 胶束的形状可呈球状、层状、棒状，其尺寸大小在1nm-1000nm 之间， 这样的系统是均相的、热力学稳定系统，把它称为缔合胶束溶液或称为 胶束电解质溶液，是胶体分散系统的重要组成部分。
胶束的形成
• 单个表面活性剂分子在溶于水后，完全被水分子包围，分子中的亲水基 团有被水吸引的趋势，而亲油基团则被水排斥，因此表面活性剂分子占 据溶液表面，在表面吸附，将其亲油基团伸向空气。这种表面吸附达到 饱和后，如果表面活性剂的浓度继续增加，则溶液内部的表面活性剂分 子将采取另一种对水迚行排斥的方式，即分子中的长链亲油基团通过分 子间吸引力相互缔合，自身相互抱成团，而亲水基团则伸向水中，与水 分子结合，形成聚集体，即胶束。 从实验数据可知，当表面活性剂溶液的浓度达到一定值后胶束开始形成， 浓度越大形成的胶束越多。胶束开始明显形成时溶液中表面活性剂的浓 度称为临界胶束浓度（Critical
• • • 非极性有机物增溶物在胶束内部 极性长碳链有机物（如醇类、胺类等）增溶在表面活性剂分子之间 既不溶于水也不溶于油的有机物（如某些染料、苯二甲酸二甲酯等） 增溶在胶束表面
•
极性有机物（如苯甲酚等）增溶在非离子型表面活性剂聚氧乙烯链 “外壳”中
胶束的性质—— 胶束增溶方式的示意图
胶束的应用
——作为自修复涂料
自修复涂料可以复制生物系统的一些愈合功能，它不仅能及时 与周围环境隔离开来，防止迚一步扩大受创伤的范围，又能及 时自动修复被划伤、擦伤或受损的表面，保持其表面的美ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ与 光泽，延长涂膜的使用寿命，具有很大的经济前景。聚合物胶 束作为自修复涂料相比于传统涂料有以下优点：
A. 在潮湿环境中或升高温度 (大于 100℃) 时，仍能保持稳定 良好的自修复能力；，韦雄雄，樊 安 ，张粉艳。 聚合物胶束的研究及应用迚 展。西北大学化工学院，西安航天动力试验技术研究所。《离子交换与 吸附》，2013,29,（6）：569~576
聚合物胶束
一、定义
• 聚合物胶束 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 是由合成的 是由 两亲性嵌段共聚物在水中自组装 自组装形成的一种 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液 的胶体溶液。 热力学稳定的胶体溶液。
（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 纳米乳通常是热力学稳定系统， 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 贮存过程中也会改变，即粒径变大， 至也会分层。 至也会分层。 • 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的， 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 • 亚纳米乳稳定性考察项目 是否分层、乳滴粒 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层 是否分层、 径分布，也可对电导、粘度、 电位 电位、 值及 径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 ）药物包裹在脂质体中是非共价键结合， 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 易与载体分离， 全释放出来； 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， ）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 ）脂质体制剂能够降低药物的消除速率， 药物作用时间，起到缓释、 药物作用时间 ，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。 外稳定性的作用。
影响亚纳米乳形成的因素： 影响亚纳米乳形成的因素：
胶束介绍
希望对从事微球、纳米粒、胶束给药研究的人们有所裨益嵌段共聚物胶束的研究进展摘要：综述了嵌段共聚物胶束形成机理，组成、结构、类型，理化性质，制备方法和影响因素，药学方面的应用等进展。
关键词：胶束，嵌段共聚物，给药载体，综述嵌段共聚物是指在单一线性共聚物分子中存在两种或两种以上结构不同的链段，可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物。
两亲性共聚物在溶液中可自组装成特定的超分子有序聚集体——胶束。
目前，胶束在药学领域主要作为表面活性剂、药物载体、增溶剂和纳米材料等。
本文就嵌段共聚物胶束的各种性质及在药学中的应用进行简要综述。
1.嵌段共聚物胶束的组成、结构、类型：嵌段共聚物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水中溶解后自发形成核壳结构的高分子胶束，完成对药物的增溶和包裹，其载体多为人工合成，可生物降解，在水性介质中热力学稳定。
胶束主要由亲水性的壳和亲脂性的核组成，其材料多为亲水－疏水嵌段共聚物，亲水嵌段多为具有生物相容的共聚物如聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO），聚乙烯吡喏烷酮（PVP）等；疏水嵌段多可生物降解的共聚物如聚乳酸（PLA）、乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚ε-己内酯（PCL）、聚苄基天门冬氨酸（PBLA）、聚苄基谷氨酸（PBLG）等，也有不可降解的聚苯乙烯（Pst）、聚异丙基丙烯酰胺（PIPAA）等。
此外，也有三嵌段的亲水－疏水－亲水共聚物作为胶束的材料，如泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO），PEG-PLGA-PEG等（1）。
胶束的形态，有球状、囊泡状、棒状、层状、六角束状、洋葱状、蠕虫状等。
根据胶束亲水-疏水嵌段长度的不同，可将胶束分成两种，若亲水端长度大于比疏水端，形成星形胶束，亲脂嵌段大于亲水嵌段，则形成平头胶束（2）。
2.胶束的形成机理、影响因素及理化性质：2.1形成机理：嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水端的吸引力和亲水端的排斥力。
依据热力学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水端的空间排斥力增大；界面张力和空间排斥力相互制约，使胶束不能无限的聚集或舒张而形成具有稳定粒径的胶束体系。
聚合物胶束的研究新进展
聚合物胶束的研究新进展摘要】通过查阅近年来聚合物胶束的研究文献，对其材料、制备方法、在医药领域中的应用进行综述。
【关键词】聚合物胶束应用进展【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0055-02聚合物胶束（polymeric micelles）是由嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的分子有序聚集体，具有经典的“核-壳”结构。
作为药物载体，具有稳定、低毒、缓释、靶向的优点。
很多用于治疗疾病的药物，体外活性很高，但因其溶解性能差，毒副作用大，缺乏合适的药物载体而被淘汰。
为克服这些药物在临床治疗上的不足，聚合物胶束以其独特的优势成为研究的热点。
本文就聚合物胶束的材料、制备方法及在医药领域中的应用做如下综述。
1 聚合物胶束的制备1.1 材料的选择目前，用于制备胶束的嵌段共聚物种类很多，包括两亲性嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交联共聚物及接枝共聚物。
其中两亲性聚合物有亲水片段和疏水片段两部分组成。
常用的亲水片段有聚乙二醇（(Polyethylene glycol，PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）等，他们都具有良好的生物相容性和应用安全性，疏水片段有聚丙交酯（Polylactide，PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid，PGA）等。
三嵌段共聚物形成的胶束内核比较紧密，比如普朗尼克（商品名Pluronics）、聚氧乙烯-聚异戊二烯聚氧乙烯等都属于这一类，普朗尼克以其无毒、无刺激、无免疫原性（non-immunogenic）、可溶于体液[1]等优点应用的较为广泛。
在嵌段共聚物引入可发生交联的集团，使用交联剂将其交联即可得到交联共聚物，郭艳玲[2]等将带有双键的丙烯酸引入聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（MePEG-PCL）中，制备胶束的同时使用过硫酸铵引发胶束内核部分的双键交联，得到核交联的胶束更加稳定。
接枝共聚物是刚刚发展起来的新材料，已有相关文献报道[3]。
靶向聚合物胶束
目录
靶向聚合物胶束
聚合物胶束
靶向策略
分类
制备
原理
分类
聚合物胶束
胶束分类 制备方法
胶束的分类
聚合物胶束
按溶剂
结构
水相胶束 （常规）
有机溶剂胶 束(反相）
星型胶束
平头胶束
常见聚合物胶束组成形式
两段聚合物胶束 三段聚合物胶束 接枝聚合物胶束
2.胶束的制备
材料选择 制备方法
胶束的材料——理想要求
拥有合适尺寸，大小从10到100 nm； 体内及体外具有高度的稳定性； 所用的嵌段共聚物具有较低的临界胶束浓 度CMC和高度的动力学稳定性； 能够在体内存在较长时间，且最终可以生 物分解，无毒性。
胶束的材料——亲水端
与外环境直接接触 影响被包封药物分布及药代动力学参数
低
稳定性
硬脂酸(C18 )
二十四烷酸(C24 )
高
胶束的材料——疏水端
脂肪族类：聚丙交酯(PLLA)，聚乙交酯(PGA)， 聚己内酯(PCL)，聚乳酸，乙醇酸酯(PLGA) 氨基酸类：聚天冬氨酸(PAsp )，聚卞基天冬氨酸( PBLA)， 聚谷氨酸(PGlu)
脂肪族聚酯：易于水解,产物无毒、良好的生物兼容性; 氨基酸类： 作为核片段,易于化学修饰并且可利用物理协同 作用和化学方法包封药物
靶向聚合物胶束引言现代生物技术发展日新月异新兴的研究成果大量涌现靶向聚合物药物载体靶向聚合物胶束聚合物胶束靶向策略制备原理分类分类目录聚合物胶束制备方法胶束的分类聚合物胶束按溶剂结构水相胶束常规有机溶剂胶束反相星型胶束平头胶束常见聚合物胶束组成形式接枝聚合物胶束2
靶向聚合物胶束
聚合物胶束ppt课件
1.天然乳化剂
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
脂质体与泡囊
2.合成乳化剂
离子型 非离子型
• 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦 （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和 单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小
的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB
值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。 2.因而可以用作药物载体。
五、亚纳米乳的制备 • 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其
特点包括：提高药物稳定性、降低毒副
作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓
聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法[
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201310416459.5(22)申请日 2013.09.12A61K 9/107(2006.01)A61K 47/40(2006.01)A61K 47/08(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 33/24(2006.01)A61K 31/704(2006.01)A61K 31/337(2006.01)A61K 31/513(2006.01)A61K 31/475(2006.01)A61K 31/203(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(71)申请人中国科学院深圳先进技术研究院地址518055 广东省深圳市南山区西丽大学城学苑大道1068号(72)发明人马轶凡 李萍 张毅娟 刘宏蔡林涛(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司 44224代理人吴平(54)发明名称聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法。
该聚合物胶束包括作为外壳的多糖和作为内核的视黄醛，其中，所述视黄醛通过腙键接枝于所述多糖上。
腙键具有pH 敏感性，只在特定的pH 环境下才会断裂而实现所负载的药物的完整释放，不会破坏该药物的活性基团，因此该聚合物胶束具有较高的稳定性；并且，由于视黄醛和多糖本身的特性，使得该聚合物胶束具有较高的生物相容性。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书9页 附图4页(10)申请公布号CN 104434792 A (43)申请公布日2015.03.25C N 104434792A1/1页1.一种聚合物胶束，其特征在于，包括作为外壳的多糖和作为内核的视黄醛，其中，所述视黄醛通过腙键接枝于所述多糖上。
2.根据权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于，所述多糖和视黄醛的质量比为10～100:20～500。
胶束聚合物释药机制
胶束聚合物释药机制
在载药过程中，药物被包裹在胶束聚合物中。
胶束聚合物由两个主要的组成部分组成：核和壳。
核是聚合物链的聚合中心，壳则由表面活性剂组成，使核与溶液中的药物分子相互作用。
药物在溶液中与表面活性剂相互作用，形成静电挤压力，使药物分子进入聚合物核中。
另外，壳上的功能基团也可以与药物分子发生化学键结合，进一步增强药物的包封效果。
在释放过程中，胶束聚合物被释放到目标区域。
胶束聚合物的释放可以通过两种方式实现：被动释放和刺激释放。
被动释放是指在没有外部刺激的情况下，胶束聚合物中的药物自然地从载体中释放出来。
这种方式主要取决于胶束聚合物中的聚合物链与药物分子之间的物理吸附力和表面张力。
刺激释放是指通过外部刺激来促进药物释放。
外部刺激包括温度、pH 值、光照、电场等。
这些刺激能够改变胶束聚合物中的物理和化学性质，从而引起药物的释放。
例如，当温度改变时，胶束聚合物的结构可能发生改变，导致药物的释放。
另外，当环境pH值改变时，胶束聚合物也可能发生结构变化，从而影响药物的释放。
胶束聚合物释药机制的优势在于其能够实现药物的定向释放和缓控释放。
通过调节胶束聚合物的结构和外部刺激条件，可以实现药物的定向释放到特定组织或器官，从而减少不良反应和提高治疗效果。
此外，胶束聚合物还能够实现药物的缓控释放，使药物在体内缓慢释放，延长药效。
总之，胶束聚合物释药机制是一种可控的药物释放方法。
通过调节胶束聚合物的结构和外部刺激条件，可以实现药物的定向释放和缓控释放，具有广阔的应用前景。
聚电解质胶束
Solid State and Materials Science 8 (2004) 426–438 ❖ [7] T. Smart et al. Block copolymer nanostructures. Nanotoday. 2008,3:38-46 ❖ [8] X.-B. Xiong et al. Amphiphilic block co-polymers: Preparation and application in
pH敏感型胶束
❖ 表面修饰的聚合物胶束
❖ 将单克隆抗体，抗原结合片段，糖类，多肽，叶酸，转铁蛋白等化学键合于 胶束表面，使其具有主动靶向作用。
❖ 温度敏感型胶束
作用
1、局部温度升高，促进药物在局部选择性释放 2、增大肿瘤组织的血流量 3、增强内皮细胞的渗透性，增加胶束在肿瘤组织的蓄积 4、增强靶细胞对药物的渗透性或敏感性 5、增强细胞与胶束的相互作用力而增强细胞对胶束的摄取
❖ Mw=1.24×105
❖ Mw/Mn=3.27(相对分子质量分布指数)
嵌段共聚物--结构表征
❖ 聚苯乙烯Tg=54.2℃ ❖ 聚丁二烯Tg=-110.1 ℃ ❖ 丁苯共聚物Tg1=-109.4 ℃
Tg2=45.0 ℃ ❖ 在丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物中两
段玻璃化温度具有相靠近的趋势
嵌段共聚物--结构表征
参考文献
❖ [1] Nikos Hadjichristidis，Block Copolymers: Synthetic Strategies, Physical Properties, and Applications.2003
聚合物胶束结合靶向在肿瘤化疗中的进展
收稿：２０１２－０３－２０；修回：２０１２－０５－１４；基金项目：山东省自然科学基金（ＺＲ２０１１ＣＱ００６），山东省博士后创新项目专项资金（Ｎｏ．２００９０３０７７）资助；作者简介：王晓君（１９８８－），女，硕士研究生，主要从事生物制药方面研究；＊通讯联系人，Ｅ－ｍａｉｌ：Ｖｉｐ．ｌｘｌ＠１６３．ｃｏｍ．聚合物胶束结合靶向在肿瘤化疗中的研究进展王晓君，丁 辉，刘新利＊，张 松（山东轻工业学院食品与生物工程学院，山东省微生物工程重点实验室，济南 ２５０３５３） 摘要：肿瘤研究的一个主要方向是开发高效无毒副作用的药物载体系统。
聚合物胶束由内部可装载难溶性药物的疏水内核，外部能提高体内运输作用的亲水外壳组成，粒径一般为１０～１００ｎｍ左右。
这种粒径范围的载药体系既能逃脱肾脏的排泄清除，又能躲避内皮网状系统的吞噬，延长药物在血液中的循环时间。
聚合物胶束结合肿瘤靶向在化疗方面的应用，能够有效改善化疗药物的水溶性，提高化疗药物的利用率和抗肿瘤活性，降低对机体正常细胞组织的毒副作用，克服多药耐药性问题，进而极大地提高了肿瘤化疗效果和促进了肿瘤化疗的发展进步。
本文着重综述聚合物胶束在化疗药物载药与靶向策略方面的研究现状与进展。
关键词：聚合物胶束；载药；ＥＰＲ效应；主动靶向引言传统化疗存在的主要问题包括药物水溶性差，毒副作用大，肿瘤自身的多药耐药性（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ），以及肿瘤细胞易发生变异产生异质性而增加治疗难度等。
这些问题都严重阻碍了化疗药物的临床研究进展，因此化疗过程中的药物递送过程亟须高效靶向肿瘤细胞的药物传递系统（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＤＤＳｓ）［１］。
上世纪９０年代，Ｋａｔａｏｋａ等利用两亲性嵌段共聚物聚氧乙烯－聚天冬氨酸运载阿霉素，开启了聚合物胶束（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｅｌｌｅｓ，ＰＭｓ）作为一种新型的ＤＤＳｓ的研究［２］。
ＰＭｓ是目前报道的靶向途径较多的并且能够有效的避免多药耐药性的ＤＤＳｓ，如被动靶向、主动靶向和ｐＨ／温度敏感型靶向等策略［３］。
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EPR效应(enhanced permeability and retention effect) 增强的渗透性和滞留效应，使高分子载体系统具有一定的被动靶向性. EPR效应是借助于实体瘤部位血管内皮渗透性的增强，以及缺乏足够的 淋巴管，导致药物无法被重新吸收入循环系统，使得药物滞留于肿瘤 部位，从而提高药物在靶部位的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用， 同时大大降低对正常组织的毒副作用。
聚合物胶束与其他药物载体的区别
与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶 束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外 表面链段的保护作用。
聚合物胶束形成的热力学过程与小分子 表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束 的主要策动力是系统自由能的降低，疏 水链段形成内核，从而脱离与水性环境 的接触，亲水链段形成表面与水接触。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴 离子聚合，开环聚合。 改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同 性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比 例来控制。 在接枝共聚物中，由大量的疏水链连接在亲水 的主链上。
micelle morphology
聚离子复合物胶束(polyion complex micelles,PIC)药物分子与疏水嵌段携带相反电 性，通过静电作用相连。
包载和转运各种荷电的小分子药物、多肽和ＤＮＡ等
聚合物胶束递送系统
水难溶药物的增溶剂
现有的增溶剂： 聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor® EL）：紫杉醇和环胞素A的 增溶剂，过敏反应，高脂血症，神经毒性，P糖蛋白的逆转。 吐温80、去氧胆酸钠：用来增溶胺碘酮和两性霉素B，溶血。
C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415 C Zhang et al, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004,39,69. C Zhang et al, Carbohydrate Polymers 2003:54,137.
国家自然科学基金、国家863计划资助
上市剂型：
Taxol ®：采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇为溶媒
缺点 ：
聚氧乙烯蓖麻油的致敏性； 稀释后不稳定； 与常规静滴器材的不相容； ……
Smart Polymeric Micelles
pH敏感聚合物胶束 肿瘤组织/细胞外pH敏感聚合物胶束 肿瘤细胞内含体/溶酶体 温度敏感型聚合物胶束
药物新剂型－聚合物胶束制剂
Polymeric Micelles
中国药科大学新药研究中心 张灿 zhangcan@
Contents
简介 Introduction 胶束与胶束化 Micelles and micellization 聚合物胶束 Polymeric micelles
Introduction
Solubilization by micelles
水份分布的各向异性 水的浓度由表面向烃核递减，极性梯度
热力学角度：增溶可以看作药物在水与 胶束两相中的分配，
胶束形成：自发，自组装。 聚集和解聚从热力学角度看都是稳定的。 胶束的载药量：药物与表面活性剂的化学结构，药物的 极性，药物溶于胶束的位置，温度，pH值等。 增加表面活性剂疏水段的长度有助于亲脂性药物增溶于 胶束烃核。
接枝聚合物胶束
基于天然聚合物的两亲性改性 壳聚糖 环糊精 葡聚糖 纤维素
壳聚糖紫杉醇胶束
生物相容和生物降解。
NH(CH2)7CH3 O OH O CH2OSO3H
紫杉醇溶解度增加2000多倍。 高载药量(接近50%)
n
克服了原临床紫杉醇制剂过敏局限。
ZL 03112981.1
Multifunctional Polymeric Micelles
1.普通纳米载体 2.靶向载体、免疫载体 3.磁性纳米载体 4.长循环纳米载体 5.造影纳米载体 6.细胞穿越纳米载体 7.DNA纳米载体 8.多功能纳米载体
主动靶向型
靶向配体： 叶酸 半乳糖酸 转铁蛋白
二元或三元嵌段共聚物较为常见，大多采用聚 乙二醇（PEG）链作为亲水部分。 长循环作用:PEG嵌段的密度以及亲水层的厚度。 二元嵌段共聚物中，PEG链直接与各种疏水链 段相连，在三元嵌段共聚物中，PEG可能与亲 水或疏水链段连接。 Pluronic是最常见的药用三元嵌段共聚物。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
纳米粒适合穿透早期肿瘤新生血管上皮细胞间 隙，产生EPR效应，提高药物利用率。
Micelles & Micellization
胶束 胶束的增溶作用 胶束化的生物学意义
s
胶束属于胶体分散系统。粒径一般在5到 50－100nm之间。 由两亲性分子或表面活性剂分子自组装 成胶束。 胶束开始出现时的两亲性分子单体浓度 称为临界胶束浓度（CMC），组成胶束 的单体数量被称为胶束聚集数。
通常，胶束是球形的微粒，有明显的内核与冠状外围 部分的分别。 很多研究表明，嵌段共聚物胶束存在很多形态，如球 状，棒状，巨大复合棒状，带短分支的棒状，管状， 针状，片状，空心六边形状和其他多种混合复杂的形 态。各种形态形成于平衡，准平衡以及不平衡的状态 之下。非球状结构的胶束由不对称的，疏水链段明显 短于亲水链段的嵌段共聚物构成。 胶束的形态可由各种力平衡效应解释：内核疏水链段 的伸展度，胶束内核与溶剂的界面能，外围亲水链段 之间的作用等等。
小分子表面活性剂胶束的缺点
在水性环境中热力学不够稳定，稀释后容易解 聚，胶束在体内血液环境中不稳定。 寻找一类在低CMC值能形成更稳定胶束的新的 表面活性剂分子十分必要。
Polymeric micelles
聚合物胶束形态
两亲性嵌段AB型共聚物： 当亲水嵌段长度>疏水嵌段时，形成球状胶 束： 疏水链段组成烃核，亲水链段包裹在外围形 成冠状胶束表面。 亲水段过长共聚物将以单体形式存在，疏 水段过长将形成类似棒状或片状的非胶束 形态。
为降低药物的降解和损失，减少毒副作 用，增加药物生物利用度，使药物有效 蓄积在人体特定部位，多种给药系统和 靶向系统已被研究或正在研究，如：微 囊(球)，脂蛋白，脂质体，胶束等。 每种载体都有优势与不足，为一种特定 药物筛选载体时需要综合考虑各种相关 因素。
胶束作为药物载体的优点： 增溶难溶药物 提高生物利用度 EPR效应 亲水外壳的合理设计可具有长循环作用 靶向性 可以大量制备。
blank micelle(×200000)
taxol loaded micelle (×500000)
Preparation of drug-loaded micelles
三种类型： 物理包埋 最常见 偶联:药物通过共价键直接与构成胶束内核的疏水 嵌段连接。
阿霉素共价连接于聚乙二醇－天冬氨酸共聚物（PEG－b－ PAA）