聚合物胶束-20080925

EPR效应(enhanced permeability and retention effect) 增强的渗透性和滞留效应，使高分子载体系统具有一定的被动靶向性. EPR效应是借助于实体瘤部位血管内皮渗透性的增强，以及缺乏足够的 淋巴管，导致药物无法被重新吸收入循环系统，使得药物滞留于肿瘤 部位，从而提高药物在靶部位的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用， 同时大大降低对正常组织的毒副作用。
聚合物胶束与其他药物载体的区别
与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶 束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外 表面链段的保护作用。
聚合物胶束形成的热力学过程与小分子 表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束 的主要策动力是系统自由能的降低，疏 水链段形成内核，从而脱离与水性环境 的接触，亲水链段形成表面与水接触。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴 离子聚合，开环聚合。 改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同 性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比 例来控制。 在接枝共聚物中，由大量的疏水链连接在亲水 的主链上。
micelle morphology
聚离子复合物胶束(polyion complex micelles,PIC)药物分子与疏水嵌段携带相反电 性，通过静电作用相连。
包载和转运各种荷电的小分子药物、多肽和ＤＮＡ等
聚合物胶束递送系统
水难溶药物的增溶剂
现有的增溶剂： 聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor® EL）：紫杉醇和环胞素A的 增溶剂，过敏反应，高脂血症，神经毒性，P糖蛋白的逆转。 吐温80、去氧胆酸钠：用来增溶胺碘酮和两性霉素B，溶血。
C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415 C Zhang et al, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004,39,69. C Zhang et al, Carbohydrate Polymers 2003:54,137.
国家自然科学基金、国家863计划资助
上市剂型：
Taxol ®：采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇为溶媒
缺点 ：
聚氧乙烯蓖麻油的致敏性； 稀释后不稳定； 与常规静滴器材的不相容； ……
Smart Polymeric Micelles
pH敏感聚合物胶束 肿瘤组织/细胞外pH敏感聚合物胶束 肿瘤细胞内含体/溶酶体 温度敏感型聚合物胶束
药物新剂型－聚合物胶束制剂
Polymeric Micelles
中国药科大学新药研究中心 张灿 zhangcan@
Contents
简介 Introduction 胶束与胶束化 Micelles and micellization 聚合物胶束 Polymeric micelles
Introduction
Solubilization by micelles
水份分布的各向异性 水的浓度由表面向烃核递减，极性梯度
热力学角度：增溶可以看作药物在水与 胶束两相中的分配，
胶束形成：自发，自组装。 聚集和解聚从热力学角度看都是稳定的。 胶束的载药量：药物与表面活性剂的化学结构，药物的 极性，药物溶于胶束的位置，温度，pH值等。 增加表面活性剂疏水段的长度有助于亲脂性药物增溶于 胶束烃核。
接枝聚合物胶束
基于天然聚合物的两亲性改性 壳聚糖 环糊精 葡聚糖 纤维素
壳聚糖紫杉醇胶束
生物相容和生物降解。
NH(CH2)7CH3 O OH O CH2OSO3H
紫杉醇溶解度增加2000多倍。 高载药量(接近50%)
n
克服了原临床紫杉醇制剂过敏局限。
ZL 03112981.1
Multifunctional Polymeric Micelles
1.普通纳米载体 2.靶向载体、免疫载体 3.磁性纳米载体 4.长循环纳米载体 5.造影纳米载体 6.细胞穿越纳米载体 7.DNA纳米载体 8.多功能纳米载体
主动靶向型
靶向配体： 叶酸 半乳糖酸 转铁蛋白
二元或三元嵌段共聚物较为常见，大多采用聚 乙二醇（PEG）链作为亲水部分。 长循环作用:PEG嵌段的密度以及亲水层的厚度。 二元嵌段共聚物中，PEG链直接与各种疏水链 段相连，在三元嵌段共聚物中，PEG可能与亲 水或疏水链段连接。 Pluronic是最常见的药用三元嵌段共聚物。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
纳米粒适合穿透早期肿瘤新生血管上皮细胞间 隙，产生EPR效应，提高药物利用率。
Micelles & Micellization
胶束 胶束的增溶作用 胶束化的生物学意义
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胶束属于胶体分散系统。粒径一般在5到 50－100nm之间。 由两亲性分子或表面活性剂分子自组装 成胶束。 胶束开始出现时的两亲性分子单体浓度 称为临界胶束浓度（CMC），组成胶束 的单体数量被称为胶束聚集数。
通常，胶束是球形的微粒，有明显的内核与冠状外围 部分的分别。 很多研究表明，嵌段共聚物胶束存在很多形态，如球 状，棒状，巨大复合棒状，带短分支的棒状，管状， 针状，片状，空心六边形状和其他多种混合复杂的形 态。各种形态形成于平衡，准平衡以及不平衡的状态 之下。非球状结构的胶束由不对称的，疏水链段明显 短于亲水链段的嵌段共聚物构成。 胶束的形态可由各种力平衡效应解释：内核疏水链段 的伸展度，胶束内核与溶剂的界面能，外围亲水链段 之间的作用等等。
小分子表面活性剂胶束的缺点
在水性环境中热力学不够稳定，稀释后容易解 聚，胶束在体内血液环境中不稳定。 寻找一类在低CMC值能形成更稳定胶束的新的 表面活性剂分子十分必要。
Polymeric micelles
聚合物胶束形态
两亲性嵌段AB型共聚物： 当亲水嵌段长度>疏水嵌段时，形成球状胶 束： 疏水链段组成烃核，亲水链段包裹在外围形 成冠状胶束表面。 亲水段过长共聚物将以单体形式存在，疏 水段过长将形成类似棒状或片状的非胶束 形态。
为降低药物的降解和损失，减少毒副作 用，增加药物生物利用度，使药物有效 蓄积在人体特定部位，多种给药系统和 靶向系统已被研究或正在研究，如：微 囊(球)，脂蛋白，脂质体，胶束等。 每种载体都有优势与不足，为一种特定 药物筛选载体时需要综合考虑各种相关 因素。
胶束作为药物载体的优点： 增溶难溶药物 提高生物利用度 EPR效应 亲水外壳的合理设计可具有长循环作用 靶向性 可以大量制备。
blank micelle(×200000)
taxol loaded micelle (×500000)
Preparation of drug-loaded micelles
三种类型： 物理包埋 最常见 偶联:药物通过共价键直接与构成胶束内核的疏水 嵌段连接。
阿霉素共价连接于聚乙二醇－天冬氨酸共聚物（PEG－b－ PAA）