有机合成钯催化交叉偶联反应

有机合成中钯的催化交叉偶联反应

20102401046吴健华摘要：2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章，以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应，更有效的连接碳原子以构建复杂分子。钯催化交叉偶联反应，用于碳碳键形成的重要化学反应，因其反应条件温和，化学选择性高，副产品少，在有机合成领域中应用广泛。本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展，并对其应用领域及发展前景作简单介绍。

关键词：钯催化；交叉偶联反应；反应机理；碳碳键；有机合成；

引言: 碳是构成生命体的重要组成物质，而这些物质是以C-C单键或双键为基础，形成各种形式的碳胳化合物，组成生命体的各个部分。而经过多年来的探究与改进，美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展，发现钯催化交叉偶联反应，有效地连接碳原子，为构造更复杂的分子提供反应方法。因此于2010年，诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家，以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。钯催化交叉偶联反应，作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性则不言而喻。前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应，1912年)，Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应，1950年)，Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应，1979年)和Olefinmetathesis反应(烯烃的转位反应，2005年)。在钯催化的交叉偶联反应中，反应步骤缩短，所需条件温和，副产品少，且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏，是一种可靠、实用的工具，广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 得到合成化学者的普遍应用。

一、钯催化交叉偶联反应机理与发展

1.格氏试剂——拉开钯催化交叉偶联反应的序幕

有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的，

然而碳原子本身十分稳定，在化学反应中并不活泼。因此化学家们希望通过各种化学反应，来激活碳原子，使其更容易参与到反应中并与其它碳原子相连，构造更复杂的有机物。通过多年的尝试与努力，Grignard（格林尼亚）发明了

有机镁试剂（即格氏试剂），并利用其活化了碳原子，成功将碳原子连接在一起。以下为利用格氏试剂所进行的烷基化反应：

R-Mg-X + R1-CH2-X→ R-CH2-R1 + X-Mg-X（X为卤素Cl、Br、I等）格氏试剂的发明，将有机合成发展向前推进了一大步，使得合成烷烃、醇、醛以及羧酸等有机物变得更加简单可行；同时，格氏试剂可用于将碳原子进行偶合来增长碳链，为大分子的合成拉开了序幕。但是，格氏反应也存在着不少的缺点：格氏试剂具有高度活泼性，会与几种不同的碳原子反应，反应无法控制，而导致反应的选择性较差，产生过多不需要副产品。因此，如何将活泼的碳原子按指定的方向进行连接，成为了化学家们迫切需要攻克的课题，也为以后的钯催化交叉偶联反应的发现拉开序幕。

2.赫克反应——钯催化交叉偶联反应的基础

1968年，Heck（赫克）发表了一系列研究论文，报道了以钯为催化剂，首先与氯苯生成苯基氯化钯，后者再与乙烯发生加成反应，随后发生消除反应，最终将苯环连接到乙烯分子上，从而得到目标产物苯乙烯，如下反应历程：

随后经过进一步的优化研究，赫克对这个反应进行了修改，扩大了该反应在有机合成中的应用范围，成为构建C-C单键最重要的反应之一，并以他自己的名字赫克对反应命名。

赫克反应的反应机理如下（见右图）：反应开始，活泼的钯Pd(0)催化剂与卤代烃发生被称为氧化－加成的反应，在这步反应中，生成了R-Pd-X ，钯的氧化态形式上从(0)转化为(Ⅱ)，也就意味着生成了Pd-C 键；第二步，烯烃与钯配位，此时烯烃和R 基团同时与钯连接，这样就使它们能够相互发生反应；第三步，R 基团迁移到烯烃的碳原子上，而钯同时与烯烃的另一个碳原子相连，这一步称为迁移－插入，结果生成了C-C 键；第四步，R 替换了底物烯烃上的

一个氢原子，即通过消除烯烃的β－H 得到了一个新的取代烯烃，同时还生成了HPdX ，它随即失去HX 得到Pd(0)

而且赫克反应在常温下进行，反应条件温和，对于工业生产具有重要的应用价值。不过赫克反应的局限之处在于，它往往只能用于有机合成中碳碳单键的合成，在合成一些更大的分子时会显示出其缺陷及产生较多的副产物。化学家们并不满足于停留在当前的成果中，而是孜孜不倦地进一步改进钯催化交叉偶联反应。3.根岸反应——钯催化交叉偶联反应的改进1976年，日本化学家根岸英一对化学选择性更好的、用于钯催化交叉偶联反应的有机金属化合物进行研究，结果他以有机锌化合物作为反应的亲核试剂，取得突破性的进展：使用了有机锌化合物代替了在赫克反应中所用的烯烃分子后，碳原子变得更加不活泼，但锌原子能促进碳原子与钯原子结合，进而碳原子间发生偶联反应结合在一起。这种方法称之为根岸反应，反应方程式为：该反应中具有催化活性的是零价态的金属锌，反应整体上经历了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除三个步骤。首先卤代烃与

Pd（0）氧化加成，生成R[Pd]X；接着生成物与活化的有机锌试剂发生金属转

移形成络合物R[Pd]R’；最后发生还原消除反应产物R-R’。这就是根岸反应的历程。

后来，根岸反应的应用范围由芳基或烯基的卤代物扩展到炔基、烯丙基、苄基、炔丙基等的卤代物，使其应用更加广泛。而根岸反应由赫克反应改进而来，其反应中所产生的副产

物更少且条件温和，进一步

推动了钯催化交叉偶联反应

的发展。不过，在此反应中

需要用到重金属锌，仍有待

优化。

4.铃木反应——钯催化交

叉偶联反应的优化

1979年，日本化学家

铃木发现，炔基溴或烯基溴

化物可以在四三苯基膦钯的

催化和碱的促进下与烯基硼烷反应，以高产率生成构型保持的苯乙烯衍生物。这类在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼烷、硼酸或硼酸酯与卤代芳烃或卤代烯烃发生的交叉偶联反应称为铃木反应。

铃木反应与根岸反应相似，均经历了三个过程：氧化加成、芳基阴离子向金属中心迁移及还原消除。卤代芳烃首先与Pd（0）进行氧化加成，得到ArPdX中间体，该中间体再与一分子碱作用得到中间体ArPdOH-，另一分子的碱与硼酸作用得到硼酸盐，从而使得芳基具有更强的富电性，有利于芳基向ArPdOH中间体的金属原子迁移，一般来说，只有Pd（II）才能发生金属中心

迁移。金属中心迁移作用是通过一个四员环过渡态进行的。但是值得注意的是，一些反应的添加剂可以通过改变过渡态的结构加速金属中心迁移作用，例如碱可以加速Suzuki反应。在Ar’PdOH和ArB’OH的协同作用下，得到配合物中

间体ArPdAr’，该中间体经过还原消除得到芳基偶联产物和零价钯，完成整个

循环过程。具体的反应历程如上图所示。