流行病学实验研究for预防医学
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临床试验结局——治疗作用和副作用 结局变量的类型
选择效应指标应该注意的问题： 指标的关联性 指标的特异性 指标的客观性 指标的真实性和可靠性
选择效应评价指标基本原则
客观–即选择客观的定性或定量的指标； 真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标； 可靠-即选择可靠性较高的指标； 方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。
5. 本质是实验而非观察，因为研究的措施是由研究者 加之于研究对象而非研究对象本身具有或者自然获得的。
与队列研究的异同
相同点： 都属于前瞻性研究 都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性 都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局
不同点： 随机分组，人为控制 给予对照安慰剂或现有措施 验证病因假设能力比队列研究更强
分类
按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial）
社区试验（community trial） 个体试验（individual trial）
按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验
临床试验资料整理分析的基本思路：
①观察人群接受干预措施的情况 ②实验组和对照组接受干预措施的人数占实验初规定人
数的比例 ③接受干预措施的实验组和对照组的可比性分析 ④实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率 ⑤比较实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治
愈率，并评价干预因素对疾病的影响。
临床试验研究现场选择
医院，根据不同临床试验目的选择具备一定 条件的医院开展。
根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象 的收集、样本的代表性等问题，很多临床试 验需要由几个独立的临床中心合作进行，这 类临床试验被称为“多中心临床试验”。
临床试验观察期限确定
在进行临床试验设计时必须明确观察的时 间，包括研究的起点和终点。根据不同研 究目的及试验本身特点，所确定的观察期 限应符合疾病规律以及干预措施对机体的 作用规律。
N Z
2P 1 P Z P11 P1 P21 P2 2 P1 P2 2
样本含量计算
连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、 血脂和胆固醇等计量资料
N 2 Z Z 2 2 d2
σ：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差
二、 临床试验设计要素 效应指标（outcome）
临床试验效果的主要评价指标
有效率
有效
率
治疗有效例数 治疗的总例数100%
治愈率 生存率
治愈率
治愈例数 治疗的总例数100%
n年的生存率 随n年访存满n活年的的病病例例数数100%
保护率 保护率
对照
组发病率（死亡率） 实验组发病率 对照组发病率（死亡率）
（死亡率） 100%
效果指数
效果
指数=
对照组发病率（死亡率） 实验组发病率（死亡率） ×100%
试验的实施
预试验 培训 结束实验 揭盲
流行病学实验偏倚的控制
㈠排除(exclusions) ㈡退出（withdrawal）
1.不合格（ineligibility） 2.不依从（noncompliance） 3.失访（loss to follow-up）
试验的伦理学问题
在流行病学实验研究工作中，研究者必 须遵循下列基本的伦理学原则：
对照的类型 按对照的性质分类
有效对照（标准对照standard control）
安慰剂对照（placebo-control）
安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有 药理作用的类似物。
目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研 究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。
空白对照（blank-control）
预防性试验：在人群中观察或评价某项预防措施 的效果。
干预性试验：观察改变环境条件或某些不良行为 等以消除某种可疑病因后疾病变化的情况。
17
特点： 研究现场是社区 常用于对某种预防措施或方法进行考核或 评价 设非随机对照组
应用： 疾病预防或药物治疗干预 媒介生物控制 健康教育干预措施
（2）随机化(RANDOMIZATION)分组
随机化原则：随机≠“随便”, 指每个受试对象以机会均等的 原则随机地分配到试验组和对照组。
目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果 的影响。
随机化分组和随机抽样的差别
随机化分组方法
简单随机分组（simple randomization） 掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法
目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。 临床随机对照试验（randomized control trial, RCT )
是此类试验中应用最广的一种。
11
研究对象 (病人)
实验组 (干预组)
对照组
临床试验研究的结构示意图
有效 无效 有效 无效
临床试验RCT特征
论证强度高 前瞻性研究 人道主义原则 研究对象的依从性（compliance） 实施的复杂性
对照组：
比较结果 处理因素
非处理因素 非处理因素
处理效应 + 非处理效应 非处理效应
处理效应
对照的意义（2）
②最大可能地避免下列因素或现象对临床试 验研究结果的影响：
不能预知的结局（unpredicable outcome） 向均数回归（regression to the mean） 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect）
4 临床试验设计的基本过程
1. 流行病学实验研究概述
1919年， Topley提出了实验流行病学
流行病学实验（epidemiological
experiment）研究，也即实验流行病学 (experimental epidemiology)，是将满足实 验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或 不同水平试验组），由研究者有控制地给予实 验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较 两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而 判断该措施是否有效及效果大小。
3.临床试验设计的基本原则
（一）对照（control） （二）随机化（randomization）分组 （三）盲法（blinding）
（1）对照(CONTROL)
对照的意义（1）
①区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础
例: 老年性慢性支气管炎 气候转暖,自然缓解 药物治疗
处理组：处理因素+
自主 有益 风险最小化 公正
（semi-experiment）
临床试验（CLINICAL TRIAL）
临床试验是按实验方法，运用随机分配的原则将试验对 象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施， 不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后观察两 组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死 率等指标，从而评价治疗措施的效果。
实验流行病学 (EXPERIMENTAL EPIDEMIOLOGY)
付朝伟 复旦大学公共卫生学院 流行病学教研室
教学目标
掌握:流行病学实验研究的概念和特点； 临床试验设计的基本要素和基本原则
熟悉:临床试验对照的类型、结果评价 了解：临床试验的设计类型
内容
1
概述
2 临床试验设计的要素
3 临床试验设计的原则
有效 无效
有效 无效
特点： 以健康人群或高危人群为研究对象 样本量相对较大 花费的人力、物力、财力较大 仅适用于危害严重、发病广泛的疾病
应用： 评价某项预防措施的效果 对新的治疗药物进行评价 探讨疾病的病因 医疗保健措施的评价
16
社区干预试验
以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行试验观 察。
流行病学实验研究是流行病学最重要的研究方 法之一。常用于: 生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗效
果评价 非传染病和原因不明疾病的病因研究 评价预防保健措施效果和保健工作质量。
起点
同质 总体
时间
试验组
出现结局 未出现结局
对照组
出现结局 未出现结局
收集资料的方向
比较
特征
1. 前瞻性研究，必须观察随访研究对象一段时间， 这些研究对象可以在不同时间进入研究，但是必 须有明确的观察起止点；
交叉设计对照的框架
的原则
交叉设计对照（CROSS-OVER DESIGN CONTROL）临床试验
优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身 对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类 型。
局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。 每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性， 加大了实施的难度，限制了应用。
实验流行病学缺点
设计和实施比较复杂 研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实
验结果推论到总体 研究对象的依从性不易保证，有时还会发
生医德方面的争议。
2.临床试验设计的基本要素
三要素：1.处理因素；2.研究对象；3.实验效应
其他因素
处理因素
降压药
受试对象
高血压病人
其他效应
实验效应
血压值
二、 临床试验设计要素
18
主要实验研究类型的比较
种类
临床试验
现场试验 (个体试验) 社区试验
对象
病人Baidu Nhomakorabea个体
用途
治疗效果考核
非病人、社区个 体成员
社区成员，群体 或亚人群
疫苗现场试验等
水中加氟、碘盐、宣教 等
实验流行病学优点
对结果可以进行标准化评价 实验组和对照组的可比性好 外部因素对结果的影响小 可以验证因果关系
研究对象知情同意
所有研究对象对研究知情认可。即了解研 究目的，研究过程，可能的收益和危害等。 研究对象必须签订《患者知情同意书》。
样本量的影响因素
①干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈 率或有效率
②第Ⅰ类错误概率α ③ “把握度” ④单/双侧检验 ⑤分组情况
样本含量计算
非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指 计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等
现场实验（FIELD TRIAL）
接受处理或某种预防措施的基本单位是个人， 是未患所研究疾病的个体。通常在高危人群中 进行研究。
目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老 的干预措施，以及这些干预措施对人群健康有 何影响
14
研究对象 (未患病者)
实验组 (干预组)
对照组
现场个体试验研究的结构示意图
③确定不良反应
对照的类型
按选择对照的方法分类
随机对照（randomized control） 非随机对照（non- randomized control）
同期非随机对照临床试验
该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组 和对照组。
优点：易被患者和医生接受，可以避免来自 患者的偏倚。
局限性：不同病区或病房收治的患者，其基 本临床特征和主要预后因素的分布可能不均 衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。
处理因素（intervention） 即干预措施如：药物、疗法、手段等
选择研究因素应该注意的问题：
研究因素的性质和强度 研究因素的灵敏度和特异度 研究因素的数量 研究因素的标准化
选择研究对象需注意：
1. 统一、明确的入选条件和排除标准 2. 干预试验必须证实确属对人体无害 3. 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 4. 特殊人群（老弱幼孕）应排除
分层随机分组（stratified randomization） 按照年龄、民族、性别等
整群随机分组（cluster randomization） 按照社区或团体分层
(3)盲法
减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差， 得到客观真实的结果
单盲（single blind） 双盲（double blind） 三盲（triple blind）
2. 必须有明确的由研究者所控制的干预措施，措 施可以是疫苗、药物或临床诊断、治疗方法等， 可以是一种或多种措施，这些措施必须施加给至 少一组研究对象；
3. 每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽 样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对 照组中；
4.必须有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比， 这样才能将获得的实验结果归于所研究的措施；
对照的类型 按照设计方案分类
自身对照（self control） 交叉设计对照（cross-over design control） 历史性对照（historical control）
交叉设计对照
第一阶段
A组
用药 研究对象
停药 洗脱
第二阶段 B组 用药
总结
安慰剂 观察比
安慰剂
观察比
B组 较疗效 A组 较疗效
选择效应指标应该注意的问题： 指标的关联性 指标的特异性 指标的客观性 指标的真实性和可靠性
选择效应评价指标基本原则
客观–即选择客观的定性或定量的指标； 真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标； 可靠-即选择可靠性较高的指标； 方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。
5. 本质是实验而非观察，因为研究的措施是由研究者 加之于研究对象而非研究对象本身具有或者自然获得的。
与队列研究的异同
相同点： 都属于前瞻性研究 都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性 都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局
不同点： 随机分组，人为控制 给予对照安慰剂或现有措施 验证病因假设能力比队列研究更强
分类
按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial）
社区试验（community trial） 个体试验（individual trial）
按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验
临床试验资料整理分析的基本思路：
①观察人群接受干预措施的情况 ②实验组和对照组接受干预措施的人数占实验初规定人
数的比例 ③接受干预措施的实验组和对照组的可比性分析 ④实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率 ⑤比较实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治
愈率，并评价干预因素对疾病的影响。
临床试验研究现场选择
医院，根据不同临床试验目的选择具备一定 条件的医院开展。
根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象 的收集、样本的代表性等问题，很多临床试 验需要由几个独立的临床中心合作进行，这 类临床试验被称为“多中心临床试验”。
临床试验观察期限确定
在进行临床试验设计时必须明确观察的时 间，包括研究的起点和终点。根据不同研 究目的及试验本身特点，所确定的观察期 限应符合疾病规律以及干预措施对机体的 作用规律。
N Z
2P 1 P Z P11 P1 P21 P2 2 P1 P2 2
样本含量计算
连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、 血脂和胆固醇等计量资料
N 2 Z Z 2 2 d2
σ：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差
二、 临床试验设计要素 效应指标（outcome）
临床试验效果的主要评价指标
有效率
有效
率
治疗有效例数 治疗的总例数100%
治愈率 生存率
治愈率
治愈例数 治疗的总例数100%
n年的生存率 随n年访存满n活年的的病病例例数数100%
保护率 保护率
对照
组发病率（死亡率） 实验组发病率 对照组发病率（死亡率）
（死亡率） 100%
效果指数
效果
指数=
对照组发病率（死亡率） 实验组发病率（死亡率） ×100%
试验的实施
预试验 培训 结束实验 揭盲
流行病学实验偏倚的控制
㈠排除(exclusions) ㈡退出（withdrawal）
1.不合格（ineligibility） 2.不依从（noncompliance） 3.失访（loss to follow-up）
试验的伦理学问题
在流行病学实验研究工作中，研究者必 须遵循下列基本的伦理学原则：
对照的类型 按对照的性质分类
有效对照（标准对照standard control）
安慰剂对照（placebo-control）
安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有 药理作用的类似物。
目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研 究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。
空白对照（blank-control）
预防性试验：在人群中观察或评价某项预防措施 的效果。
干预性试验：观察改变环境条件或某些不良行为 等以消除某种可疑病因后疾病变化的情况。
17
特点： 研究现场是社区 常用于对某种预防措施或方法进行考核或 评价 设非随机对照组
应用： 疾病预防或药物治疗干预 媒介生物控制 健康教育干预措施
（2）随机化(RANDOMIZATION)分组
随机化原则：随机≠“随便”, 指每个受试对象以机会均等的 原则随机地分配到试验组和对照组。
目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果 的影响。
随机化分组和随机抽样的差别
随机化分组方法
简单随机分组（simple randomization） 掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法
目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。 临床随机对照试验（randomized control trial, RCT )
是此类试验中应用最广的一种。
11
研究对象 (病人)
实验组 (干预组)
对照组
临床试验研究的结构示意图
有效 无效 有效 无效
临床试验RCT特征
论证强度高 前瞻性研究 人道主义原则 研究对象的依从性（compliance） 实施的复杂性
对照组：
比较结果 处理因素
非处理因素 非处理因素
处理效应 + 非处理效应 非处理效应
处理效应
对照的意义（2）
②最大可能地避免下列因素或现象对临床试 验研究结果的影响：
不能预知的结局（unpredicable outcome） 向均数回归（regression to the mean） 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect）
4 临床试验设计的基本过程
1. 流行病学实验研究概述
1919年， Topley提出了实验流行病学
流行病学实验（epidemiological
experiment）研究，也即实验流行病学 (experimental epidemiology)，是将满足实 验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或 不同水平试验组），由研究者有控制地给予实 验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较 两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而 判断该措施是否有效及效果大小。
3.临床试验设计的基本原则
（一）对照（control） （二）随机化（randomization）分组 （三）盲法（blinding）
（1）对照(CONTROL)
对照的意义（1）
①区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础
例: 老年性慢性支气管炎 气候转暖,自然缓解 药物治疗
处理组：处理因素+
自主 有益 风险最小化 公正
（semi-experiment）
临床试验（CLINICAL TRIAL）
临床试验是按实验方法，运用随机分配的原则将试验对 象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施， 不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后观察两 组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死 率等指标，从而评价治疗措施的效果。
实验流行病学 (EXPERIMENTAL EPIDEMIOLOGY)
付朝伟 复旦大学公共卫生学院 流行病学教研室
教学目标
掌握:流行病学实验研究的概念和特点； 临床试验设计的基本要素和基本原则
熟悉:临床试验对照的类型、结果评价 了解：临床试验的设计类型
内容
1
概述
2 临床试验设计的要素
3 临床试验设计的原则
有效 无效
有效 无效
特点： 以健康人群或高危人群为研究对象 样本量相对较大 花费的人力、物力、财力较大 仅适用于危害严重、发病广泛的疾病
应用： 评价某项预防措施的效果 对新的治疗药物进行评价 探讨疾病的病因 医疗保健措施的评价
16
社区干预试验
以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行试验观 察。
流行病学实验研究是流行病学最重要的研究方 法之一。常用于: 生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗效
果评价 非传染病和原因不明疾病的病因研究 评价预防保健措施效果和保健工作质量。
起点
同质 总体
时间
试验组
出现结局 未出现结局
对照组
出现结局 未出现结局
收集资料的方向
比较
特征
1. 前瞻性研究，必须观察随访研究对象一段时间， 这些研究对象可以在不同时间进入研究，但是必 须有明确的观察起止点；
交叉设计对照的框架
的原则
交叉设计对照（CROSS-OVER DESIGN CONTROL）临床试验
优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身 对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类 型。
局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。 每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性， 加大了实施的难度，限制了应用。
实验流行病学缺点
设计和实施比较复杂 研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实
验结果推论到总体 研究对象的依从性不易保证，有时还会发
生医德方面的争议。
2.临床试验设计的基本要素
三要素：1.处理因素；2.研究对象；3.实验效应
其他因素
处理因素
降压药
受试对象
高血压病人
其他效应
实验效应
血压值
二、 临床试验设计要素
18
主要实验研究类型的比较
种类
临床试验
现场试验 (个体试验) 社区试验
对象
病人Baidu Nhomakorabea个体
用途
治疗效果考核
非病人、社区个 体成员
社区成员，群体 或亚人群
疫苗现场试验等
水中加氟、碘盐、宣教 等
实验流行病学优点
对结果可以进行标准化评价 实验组和对照组的可比性好 外部因素对结果的影响小 可以验证因果关系
研究对象知情同意
所有研究对象对研究知情认可。即了解研 究目的，研究过程，可能的收益和危害等。 研究对象必须签订《患者知情同意书》。
样本量的影响因素
①干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈 率或有效率
②第Ⅰ类错误概率α ③ “把握度” ④单/双侧检验 ⑤分组情况
样本含量计算
非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指 计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等
现场实验（FIELD TRIAL）
接受处理或某种预防措施的基本单位是个人， 是未患所研究疾病的个体。通常在高危人群中 进行研究。
目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老 的干预措施，以及这些干预措施对人群健康有 何影响
14
研究对象 (未患病者)
实验组 (干预组)
对照组
现场个体试验研究的结构示意图
③确定不良反应
对照的类型
按选择对照的方法分类
随机对照（randomized control） 非随机对照（non- randomized control）
同期非随机对照临床试验
该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组 和对照组。
优点：易被患者和医生接受，可以避免来自 患者的偏倚。
局限性：不同病区或病房收治的患者，其基 本临床特征和主要预后因素的分布可能不均 衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。
处理因素（intervention） 即干预措施如：药物、疗法、手段等
选择研究因素应该注意的问题：
研究因素的性质和强度 研究因素的灵敏度和特异度 研究因素的数量 研究因素的标准化
选择研究对象需注意：
1. 统一、明确的入选条件和排除标准 2. 干预试验必须证实确属对人体无害 3. 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 4. 特殊人群（老弱幼孕）应排除
分层随机分组（stratified randomization） 按照年龄、民族、性别等
整群随机分组（cluster randomization） 按照社区或团体分层
(3)盲法
减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差， 得到客观真实的结果
单盲（single blind） 双盲（double blind） 三盲（triple blind）
2. 必须有明确的由研究者所控制的干预措施，措 施可以是疫苗、药物或临床诊断、治疗方法等， 可以是一种或多种措施，这些措施必须施加给至 少一组研究对象；
3. 每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽 样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对 照组中；
4.必须有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比， 这样才能将获得的实验结果归于所研究的措施；
对照的类型 按照设计方案分类
自身对照（self control） 交叉设计对照（cross-over design control） 历史性对照（historical control）
交叉设计对照
第一阶段
A组
用药 研究对象
停药 洗脱
第二阶段 B组 用药
总结
安慰剂 观察比
安慰剂
观察比
B组 较疗效 A组 较疗效