对乙酰氨基酚合成路线
化学工艺流程
化学工艺流程化学工艺流程是指将原料经过一系列化学反应、分离、纯化等处理，最终得到目标产品的过程。
下面将以合成对乙酰氨基酚（常用药物：扑热息痛）为例，介绍一个化学工艺流程。
对乙酰氨基酚的化学工艺可以分为三个主要步骤：苯酚的烷化、醋酸酰化和乙酸酐水解。
首先，苯酚的烷化。
这一步骤是将苯酚与异丙醇反应，生成2-异丙氧基苯酚。
反应所需原料包括苯酚、异丙醇和酸催化剂。
反应温度通常为120-140℃，反应时间为4-6小时。
反应结束后，用蒸馏的方式分离目标产物2-异丙氧基苯酚，从而得到纯度较高的2-异丙氧基苯酚。
接下来是醋酸酰化。
这一步骤是将2-异丙氧基苯酚与醋酸酐反应，生成对乙酰氨基酚。
反应所需原料包括2-异丙氧基苯酚、醋酸酐和酸性催化剂。
反应温度通常为50-60℃，反应时间为2-3小时。
反应结束后，先经过中和、水洗等步骤，再用蒸馏的方式分离目标产物对乙酰氨基酚，从而得到纯度较高的对乙酰氨基酚。
最后是乙酸酐水解。
这一步骤是将对乙酰氨基酚中的乙酰基水解成羟基，生成对氨基酚。
反应所需原料仅为对乙酰氨基酚本身。
反应温度通常为80-90℃，反应时间为1-2小时。
反应结束后，用蒸馏的方式分离目标产物对氨基酚，即制得最终产品。
除上述主要步骤外，还需要进行一些辅助操作。
例如，在反应过程中需要使用一定的溶剂，如苯、二甲醚等，来促进反应的进行和产物的分离；同时还需要进行中间产物的中和、水洗、脱色等处理，以提高产物的纯度。
化学工艺流程中，不仅要考虑产物的纯度和产量，还要考虑工艺的经济性和安全性。
比如选择合适的催化剂、合理控制反应条件等，可以提高工艺的效率和产物的纯度，降低生产成本。
总的来说，化学工艺流程是一个复杂的系统工程，需要综合考虑原料选择、反应条件、分离纯化等多个方面的因素。
通过不断的优化和改进，可以提高目标产品的产量和纯度，将化学原料转化为有用的化学品，为社会医药、化工行业的发展做出贡献。
对乙酰氨基酚的合成路线的选取
3 以对氨基酚为原料
以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性 炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成 对乙酰氨基酚
特点
• 优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，产品纯度高； • 缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。
5 以苯酚为原料
•
以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、Beckmann重
谢谢！
对乙酰氨基酚的合成路线
• 1.对乙酰氨基酚的物理性质 • 2.合成路线及其特点 • 3.选取的合成路线 • 4.原因 • 5.试剂与器材 • 6.所需药品的物化性质 • 7.操作步骤 • 8.注意事项
物理性质
名称：对乙酰氨基酚 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ，又称：对羟基苯基乙酰胺； 扑热息痛；对乙酰氨基苯酚； 分子式：C8H9NO2 分子量：151.170 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油 醚及苯。
所需药品的物化性质
• 1. 对氨基苯酚
• 分子式： C6H7NO • 分子量： 109.1259 • 分子结构： • 密度： 1.21g/cm3 • 熔点： 188℃ • 沸点： 282°C at 760 mmHg • 闪点： 124.3°C • 水溶性： 1.5 g/100 mL (20℃) • 物化性质： • 性状 白色或浅黄棕色结晶。 • 熔点 186~187℃ • 沸点 110℃ • 溶解性 稍溶于水和乙醇，不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快变褐色。
4 以对羟基苯乙酮为原料
Davenport等[12]先将对羟基苯乙酮肟化，再Beckmann重排制得 对乙酰氨基酚。刘宁等[13]用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟 基苯乙酮肟，收率93.5 %，然后用Hβ分子筛作为催化剂，以丙 酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2 %。Ghiaci等[14]以 丙酮为重排反应溶剂，用Al-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂， 催化剂中磷酸含量30 %时产率达最高值。流程见图4
对乙酰氨基酚的合成
对乙酰氨基酚的合成一．物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。
从乙醇中得棱柱体结晶。
易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水，不溶于石油醚及苯。
熔点168~171℃。
相对密度1.293(21/4℃)。
饱和水溶液pH值5.5-6.5。
二．合成路线1 以硝基苯为原料优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。
浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
2 (1)以对硝基酚为原料优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。
反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。
(2)以对硝基酚一步合成法因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。
.(3)以硝基酚为原料以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdöC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化,一步合成A PA P, 总收率为80 %。
美国专利采用5 % PdöC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。
(4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基主反应:副反应:：此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催3 以对氨基酚为原料微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。
对乙酰氨基酚合成实验流程步骤
对乙酰氨基酚合成实验流程步骤下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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对乙酰氨基酚合成路线
对乙酰氨基酚合成路线对乙酰氨基酚合成路线如下:(1);以磺酸基偶氮苯酚原料在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到(I)磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品，同时交替地将邻磺酸苯偶基对苯酚(I)边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-(4-羟基苯基)乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶出(II)(2):对硝基苯酚为原料:首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酐处理得本品。
(3):将220g对硝基苯酚，80g异丙醇，140g水和0.22g3%d Pb/C强化剂的混合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。
(4)以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物指那个进行氧化，然后将此产物在5~20温度时氨和乙酸酸处理即得出品(5)将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如:浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。
从脱色后的溶液中得85~95%的N-(4-羟基苯基)乙酰胺，即本品。
(6)以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酐中，经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮，或者将苯酚进行对羟基苯乙酮。
对羟基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中用盐酸羟氨处理，可得99%的对羟基苯乙酮肟，以上酮肟在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排，即得本品，收率88.7%。
(7):以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。
在催化剂用量为30%，对苯二酚和乙酰胺摩尔比为1:3.0，反应温度300。
年产1000吨对乙酰氨基酚生产工艺路线
合成路线
NO2 NHOH NH2
H2SO4 H2/Pd-C
加热
Bamberger重 排
OH
路线选择原因
（1）以硝基苯为起始原料的合成路线硝基 苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和 成本较低。硝基苯可用铝屑还原、电解或催 化氢化等方法直接制成PAP，经乙酰化得产 品。 （2）反应副产物少，产品纯度高 （3）合成过程中产生的三废少，污染不严 重，适合工业化生产。
（ 3）苯酚偶氮法路线
苯酚与苯胺重氮盐在碱性 条件下偶联生成 偶氮化合 物。偶氮化合物酸化的对 羟基偶 联苯，钯/碳为催化 剂在甲醇溶液中氢解得 PAP 该方法原料易得，收率较高， 达 95%-98%，所用的苯胺可以 在氢解后回收 套用。缺点是 中间体对羟基苯胺须在甲醇 中 氢解，催化剂钯/碳较为昂贵 碳较为昂贵， 氢解，催化剂钯 碳较为昂贵， 故而从成本 考虑不理想。
（2）苯酚硝化法路线
在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯 酚，再经 铁粉还原得到PAP中间体 该合成 路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作 该合成路线中硝化剂，同时反应产生二氧 化氮气体，故而对 反应设备要求相对高， 反应设备要求相对高，释放有毒气体和混 酸造成 的污染，也有一定的处理困难。 的 污染，也有一定的处理困难。
设计目标
年产1000吨对乙酰氨基酚的生产方案 原料价格合理 合成路线简单 操作简单节省劳动力 反应条件不苛刻能达到工业化生产要求 收率最高成本最低经济效益最好 对环境污染小
.生产工艺路线
扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因 此常采用两步法即先制备得中间体对 氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化 得APAP即扑热息痛，合成步骤 ？为 起始原料 → PAP → APAP。合成 APAP可选择多种化合物作为起始原料， 因此有多种合成路线可供选择。 比较 廉价的起始原料主要有（1）硝基苯 （2）苯酚（3）对硝基苯酚钠。
对乙酰氨基酚的合成完整版
对乙酰氨基酚的合成Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】对乙酰氨基酚的合成一．物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。
从中得棱柱体结晶。
易溶于热水或，溶于，微溶于水，不溶于及苯。
熔点168~171℃。
(21/4℃)。
饱和水溶液pH值。
二．合成路线1 以硝基苯为原料优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。
浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
2 (1)以对硝基酚为原料优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。
反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。
(2)以对硝基酚一步合成法因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。
.(3)以硝基酚为原料以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。
美国专利采用5 % PdC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。
(4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基主反应:副反应:：此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催3 以对氨基酚为原料微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。
对乙酰氨基酚合成步骤
对乙酰氨基酚合成步骤
对乙酰氨基酚合成步骤如下：
方法1：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，甩滤，水洗至无乙酸味，甩干，得粗品。
此方法的收率为90%
方法2：将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷却结晶。
甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。
此方法的收率为90-95%。
精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。
升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。
压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。
冷却至20℃以下，析出结晶。
甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。
对乙酰氨基酚合成路线
对乙酰氨基酚合成路线对乙酰氨基酚合成路线如下:(1);以磺酸基偶氮苯酚原料在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到(I)磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品，同时交替地将邻磺酸苯偶基对苯酚(I)边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-(4-羟基苯基)乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶出(II)(2):对硝基苯酚为原料:首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酐处理得本品。
(3):将220g对硝基苯酚，80g异丙醇，140g水和0.22g3%d Pb/C强化剂的混合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。
(4)以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物指那个进行氧化，然后将此产物在5~20温度时氨和乙酸酸处理即得出品(5)将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如:浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。
从脱色后的溶液中得85~95%的N-(4-羟基苯基)乙酰胺，即本品。
(6)以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酐中，经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮，或者将苯酚进行对羟基苯乙酮。
对羟基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中用盐酸羟氨处理，可得99%的对羟基苯乙酮肟，以上酮肟在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排，即得本品，收率88.7%。
(7):以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。
在催化剂用量为30%，对苯二酚和乙酰胺摩尔比为1:3.0，反应温度300。
对乙酰氨基酚生产工艺
对乙酰氨基酚生产工艺
对乙酰氨基酚（Paracetamol）是一种常用的退热镇痛药物，以下是关于对乙酰氨基酚的生产工艺的简要介绍：
对乙酰氨基酚的生产主要通过对苯酚和乙酰氯进行反应合成而成。
具体生产工艺可以分为以下几个步骤：
1. 原料准备：准备苯酚和乙酰氯，确保原料的纯度和质量。
2. 反应步骤：将苯酚和乙酰氯加入反应釜中，控制反应温度和反应时长，一般反应温度在100-150℃之间，反应时长为数小时。
3. 反应结束后，通过冷却和过滤等步骤，分离出产物，得到未纯化的对乙酰氨基酚。
4. 精馏纯化：对未纯化的对乙酰氨基酚进行精馏，通过升温将对乙酰氨基酚蒸馏出来，去除杂质和不纯物质。
5. 结晶和干燥：将精馏得到的对乙酰氨基酚用溶剂进行结晶，得到结晶体，然后通过过滤和干燥等步骤得到最终的对乙酰氨基酚产品。
6. 包装和存储：将对乙酰氨基酚产品进行包装，通常采用密封包装，以防止湿气和光线等因素的影响。
然后将包装好的产品进行储存，确保质量和保存期限。
对乙酰氨基酚的生产工艺中，需要注意的是操作过程中的安全和环保要求，对原料和产物的质量进行严格的控制和检测，以确保最终产品符合药品质量标准，并且生产过程中要遵循规范和规定的操作程序。
以上是关于对乙酰氨基酚生产工艺的简要介绍，希望对您有所帮助。
《实验制备对乙酰氨基酚》
《实验制备对乙酰氨基酚》
实验目的
本实验旨在合成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。
实验原理
对乙酰氨基酚的合成是由两个步骤组成的：（1）将苯胺和羟甲酸酐通过醛-羧脱反应合成羟甲基醛；（2）羟甲基醛与苯乙醇在碱性条件下反应生成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。
实验材料和设备
（1）实验用苯胺，一氯甲烷，羟甲酸酐，苯乙醇，液氯，滴定瓶等；
（2）实验仪器：烧杯，搅拌器，沸点测定仪，熔点测定仪，水分烟度仪，精密分析天平，分析滴定瓶等。
实验步骤
（1）准备苯胺溶剂：将180克苯胺和200毫升一氯甲烷混合，配成混合液。
（2）准备醇溶剂：将90克羟甲酸酐和150毫升液氯混合，配成混合液。
（3）将第（1）步准备的苯胺溶剂倒入烧杯中，用苯乙醇加热至80℃，加入羟甲酸酐溶液，再加热至室温，搅拌均匀，放置反应2小时。
（4）加入适量水，用搅拌器搅拌，抽滤，将滤液蒸馏至去除溶剂，取得残留物；
（5）残留物用乙醇溶解，并进行多次洗涤，得到白色晶体反应产物；
（6）产物定性分析及性质测定；
（7）产物鉴定：沸点，碱式试验，灰分定性分析等方法进行鉴定；
（8）失活消解试验：用水溶解反应产物1毫克，滴加稀硫酸，加热5分钟，将其中苯环进行置换掉，从而证实其为对乙酰氨基酚；
（9）定量分析及收率测定。
实验结果
实验产物经定性分析，纯度为99%，可以看出实验合成产物为对乙酰氨基酚高纯度白色晶体，收率为80%。
总结
本实验中，采用苯胺与羟甲酸酐醛-羧脱反应，再与苯乙醇反应在碱性条件下，合成了高纯度的对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚），该反应具有良好的收率和稳定性。
对乙酰氨基酚的合成路线的选取
原因
• 工业生产中采用的是微波辐射，微波能量能穿过容器直接 进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀， 防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高 ，操作简单，能耗小，污染少。
• 在工业生产中，既避免对环境的污染，环保；又有较高地 收率，因此，我们就考虑着是否可以将其大试放小，改为 小试，经过研究，小试以对氨基酚为原料仍有这些优势， 于是我们便选择了此合成方法。
2 以对硝基酚为原料
以对硝基酚为原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成对乙酰 氨基酚
精品
特点
• 优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免 了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产 过程中的杂质含量，适于大规模工业化生产，是目前国内 外大力提倡的合成方法；
• 缺点：酰化加热140 ℃，温度高，易对原料造成破坏
精品
3 以对氨基酚为原料
以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性 炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成 对乙酰氨基酚单，污染小，产品纯度高 ；
• 缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。
精品
5 以苯酚为原料
•
以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、Beckmann重
精品
4 以对羟基苯乙酮为原料
Davenport等[12]先将对羟基苯乙酮肟化，再Beckmann重排制得 对乙酰氨基酚。刘宁等[13]用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟 基苯乙酮肟，收率93.5 %，然后用Hβ分子筛作为催化剂，以丙 酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2 %。Ghiaci等[14]以 丙酮为重排反应溶剂，用Al-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂 ，催化剂中磷酸含量30 %时产率达最高值。流程见图4
对乙酰氨基酚的合成
对乙酰氨基酚的合成一．物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。
从乙醇中得棱柱体结晶。
易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水，不溶于石油醚及苯。
熔点168~171℃。
相对密度1.293(21/4℃)。
饱和水溶液pH值5.5-6.5。
二．合成路线1 以硝基苯为原料优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。
浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
2 (1)以对硝基酚为原料优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。
反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。
(2)以对硝基酚一步合成法因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。
.(3)以硝基酚为原料以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%Pd?C 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。
美国专利采用5 % Pd?C催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。
(4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基主反应:副反应:：此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催3 以对氨基酚为原料微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。
扑热息痛(对乙酰氨基酚)的制备
8.4 mL醋酸 5g对氨基苯酚
五、实验步骤
2、加热回流
油浴加热，控制温度低于110℃，反 应1 h，反应过程中用薄层硅胶板对 反应进行监测。（展开剂：石油醚: 乙酸乙酯:乙酸 = 3:6:1）
原标反
CaCl2颗粒
. .. .
原标反
五、实验步骤
3、减压蒸去醋酸
TLC显示原料反应完后，将反 应液稍冷却之后，将回流装置改换 为减压蒸馏装置。（减压蒸馏温度 要尽量低）
醋酐 醋酸
C4H6O3 C2H4O2
102.09 60.05
对乙酰氨基酚 C8H9NO2 151.16
无色液体 无色液体 白色结晶
密度 1.29 1.085
1.049
1.293
熔点℃ 沸点℃ CAS号
183~184
-
123-30-8
-73.1
16.6
168~170
139.55
118.1
-
108-24-7
再接抽真空装置，否则反应液易暴沸。 4. 使用温度计一定要小心！严禁向水槽倾倒有机溶剂或酸碱
废液。
七、思考题
提问 1、试比较水杨酸和对氨基苯酚酰化反应的难易程度，
为什么？
谢谢Leabharlann 64-19-7103-90-2
四、实验仪剂及装置
CaCl2颗粒
带有干燥管的 回流装置
抽真空
减压蒸馏装置
抽滤装置
四、实验仪剂及装置
减压毛细管
接减压装置
五、实验步骤
1、加料
5.8 mL醋酐
在25mL茄形瓶中加入5g对氨基
苯酚和8.4 mL醋酸，充分搅拌均 匀，在搅拌下加入5.8mL醋 酐，装上冷凝管和干燥管。
对乙酰氨基酚的合成路线的选取
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对乙酰氨基酚的物理性质
合成路线及其特点
选取的合成路线
原因
试剂与器材
所需药品的物化性质
操作步骤
注意事项
物理性质
名称：对乙酰氨基酚
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ，又称：对羟基苯基乙酰胺； 扑热息痛；对乙酰氨基苯酚；
优点：原料易得，价格低廉，污染较小；
01
缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，后处以锌粉为抗氧化剂，活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚
所取的合成路线：以对氨基酚为原料
原因
工业生产中采用的是微波辐射，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。 在工业生产中，既避免对环境的污染，环保；又有较高地收率，因此，我们就考虑着是否可以将其大试放小，改为小试，经过研究，小试以对氨基酚为原料仍有这些优势，于是我们便选择了此合成方法。
试剂：对氨基苯酚 醋酐 活性炭 亚硫酸氢钠
01
器材：锥形瓶 滴管 量筒 烧杯 玻璃棒 微波辐射仪 抽滤瓶
02
布氏漏斗 滤纸 吸滤瓶 酒精灯 石棉网
03
选取合成路线的试剂与器材
注意事项
加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量。 酰化反应中，加水15ml，有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用，若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。
2.亚硫酸氢钠
性状 白色单斜结晶。有二氧化硫气味。 相对密度 1.48g/cm3 溶解性 易溶于水，微溶于醇。
对乙酰氨基酚的合成路线的选取
精选版ppt
14
所需药品的物化性质
• 1. 对氨基苯酚
• 分子式： C6H7NO • 分子量： 109.1259 • 分子结构： • 密度： 1.21g/cm3 • 熔点： 188℃ • 沸点： 282°C at 760 mmHg • 闪点： 124.3°C • 水溶性： 1.5 g/100 mL (20℃) • 物化性质： • 性状 白色或浅黄棕色结晶。 • 熔点 186~187℃ • 沸点 110℃ • 溶解性 稍溶于水和乙醇，不溶精于选苯版p和pt 氯仿，溶于碱液后很快变褐色。15
12
所取的合成路线：以， 活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术 合成对乙酰氨基酚
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13
原因
• 工业生产中采用的是微波辐射，微波能量能穿过容器直接 进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀， 防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高 ，操作简单，能耗小，污染少。
•
布氏漏斗 滤纸 吸滤瓶 酒精灯 石棉网
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18
注意事项
• （1）. 加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化， 但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量。
• （2）. 酰化反应中，加水15ml，有水存在，醋酐可选择 性地酰化氨基而不与酚羟基作用，若以醋酸代替醋酐，则 难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。
• 缺点：酰化加热140 ℃，温度高，易对原料造成破坏
精选版ppt
7
4 以对羟基苯乙酮为原料
对乙酰氨基酚生产工艺
c．工艺流程简易方框图
②对氨基苯酚的制备
❖a．工艺原理 用加氢还原法将对硝基苯酚还原成 对氨基苯酚。
❖b．工艺过程 对硝基苯酚:水:3％Pd／C:十六烷基 三甲基氯化铵=1:3:0.0322:0.0264(质量比)。向高 压反应罐中投入水、对硝基苯酚和3％Pd／C催化 剂及助催化剂十六烷基三甲基氯化铵，密闭，用 氮气置换空气3次，再用氢气置换氮气3次，搅拌 ，升温至85℃，加氢至0.6MPa，连续通氢还原至 终点(反应中随时用棒蘸取反应液滴在洁净滤纸上 ，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色判断反应终 点)。达到终点后，用氮气置换氢气3次，放料过 滤，回收催化剂，滤液加活性炭脱色，压滤，滤 液冷却结晶，离心，干燥，得对氨基苯酚。
C．反应条件与影响因素
❖ 为了避免许多中间副产物混入还原产物中，必须注 意反应温度、配料比和pH值的控制。
❖(a)反应温度 还原反应是放热反应，若反应温度超过 55℃，不仅使生成的对氨基苯酚钠易被氧化，且对 亚硝基苯酚有自燃的危险。一般控制在38～50℃为 好。若低于30℃，则该还原反应不易完成。生产上 采取缓慢加入对亚硝基苯酚、加强搅拌和冷却等措 施来控制反应温度。
❖(b)配料比 生产中硫化钠的投料应比理论量高些。若 硫化钠用量过少，反应有停留在中间还原状态的可 能。实际生产中，对亚硝基苯酚与硫化钠的分子配 料比为1.00:(1.16～1.23)，若低于1.00:1.05，则反 应不完全，影响产品质量。
❖(c)中和时的pH值、温度和加酸速度 对氨基苯酚 钠生成后，须用硫酸中和析出。pH为10时，对氨 基苯酚已基本游离完全；pH为8时析出少量硫黄 和对氨基苯酚；继续中和到pH为7.0～7.5时，则 有大量硫化氢有毒气体产生。因此，调节pH值， 必须考虑加酸速度，注意避免硫黄析出或局部硫 酸浓度过大，防止硫酸加入反应液时放出热量而 使局部温度过高。温度过高产生的另一个副反应 是反应生成的硫代硫酸钠遇酸分解析出硫黄，其 析出速度与温度有关，40℃左右析出较快。工艺 上利用对氨基苯酚在沸水中溶解度较大(100℃时 59.95mg／100ml，0℃时1.10mg／100ml)的性 质与析出的硫黄和活性炭分离。析出的对氨基苯 酚以颗粒状结晶为好。
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对乙酰氨基酚合成路线如下：(1);以磺酸基偶氮苯酚原料在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到（I）磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品，同时交替地将邻磺酸苯偶基对苯酚（I）边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-（4-羟基苯基）乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶出（II）(2):对硝基苯酚为原料：首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酐处理得本品。
(3):将220g对硝基苯酚，80g异丙醇，140g水和0.22g3%d Pb/C强化剂的混合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。
（4）以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物指那个进行氧化，然后将此产物在5~20温度时氨和乙酸酸处理即得出品（5）将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如：浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。
从脱色后的溶液中得85~95%的N-（4-羟基苯基）乙酰胺，即本品。
（6）以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酐中，经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮，或者将苯酚进行对羟基苯乙酮。
对羟基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中用盐酸羟氨处理，可得99%的对羟基苯乙酮肟，以上酮肟在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排，即得本品，收率88.7%。
（7）：以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。
在催化剂用量为30%，对苯二酚和乙酰胺摩尔比为1:3.0，反应温度300。
C反应时间2.5h的条件下，对苯二酚的转化率达到98.7%，且产物对乙酰氨基酚的选择性为90.3%（8）：(采用APAP的一步合成法)以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐，在80度反应后用冰水处理，再用10%氢氧化钠调节pH值到4，经回流，冷却，萃取等步骤得APAP,纯度可达98%。
反应式为：（9）以对硝基氯苯在氢氧化钠溶液中水解，得到对硝基苯酚。
此产物再与硫酸，硼酸和钯混合后，进行氢化，所得对氨基苯酚进行乙酰化后，的本品。
（10）以对氨基苯磺酸为原料用氨处理对氨基苯磺酸酯和苯胺的硫酸盐的稀溶液，调节pH3~5，然后蒸馏除去苯胺。
接着在20℃，用氨水调节pH等于5。
用乙酸酐将对氨基苯酚进行乙酰化，产物中含95%的N-（4-羟基苯胺）乙酰胺和1.4%的N-乙酰苯胺。
分离后，得本品。
（11）以羟基偶氮苯为原料在氢氧化钠稀溶液中，苯胺与已重氮化的苯胺偶合化并酸化，得对羟基偶氮苯沉淀。
此产物在温度低于60℃，压力位15000~30000kg/m²的条件下，用Pd/C 作催化剂，在甲醇中氢解后，不反应的苯胺用水蒸汽蒸馏法除去，于乙酸中用乙酸酐处理，的本品，收率95~98%。
（12）：以硝基苯酚为原料，在稀硫酸中，电解还原硝基苯得到对氨基苯酚后，硫酸用碱土金属的碳酸盐后氢氧化物中和至pH为1.5~4.9。
过滤分离出不溶于水的硫酸盐后，滤液萃取，脱色，用乙酸酐乙酰，得85%的本品，mp.167~171℃(13以对氨基苯酚为原料于85~90℃时，将109g对氨基苯酚溶于635ml10%的醋酸中，用0.2gNa2S2O4, 0.5Na2SO3和9.3g炭处理。
温度保持在95℃，在加入0.1gNaS2O4, 过滤，5min内加入114g 乙酸酐到滤液中，温度降至85℃，得110g本品，纯度大于99%。
（14）以对氨基苯酚为原料在70℃时，1mol对氨基苯酚与25ml水的混合物用1.1mol乙酸酐处理，5min后，冷却至15℃，过滤。
剩余物用氨水调节pH至6.5，然后用10g Fe-free-Noritc 处理，于80℃保持5min,过滤，冷却，得94%的本品。
（15）：以对苯二酚为原料将1.00g对苯二酚，0.78g乙酰胺和0.38g粉末状的HZSM-5沸石装在一个真空封闭的Carius管子中，300℃加热1h ,即得本品，此催化剂对本品的选择为45.9mol%，对苯二酚的转化率为93.6%。
若用Ti-Silicalite 作催化剂，对本品的选择性为67.5 mmol%,对苯二酚的转化率为90.08%。
（16）：以乙酸对氨基苯酯为原料将7.50g乙酸对氨基苯酯，15g仲丁醇和600mg乙醇的混合物在100℃加热5h ，接着真空蒸馏溶剂，得7.89g粗的晶体，其中含95%的N-(4-羟基苯基)乙酰胺。
此晶体在乙酸乙酯液中重蒸馏，得纯的本品。
催化剂可用：一水合对甲苯磺酸，六水氯化铝，四氯化钛，苯甲酸或甲磺酸等。
（17）：以N-苯基乙酰胺为原料将1350mgN-苯基乙酰胺，6ml乙睛，70ml pH为5.8的0.1mol/L的醋酸盐缓液270mgFecl3•6H2O 和584mgEDTA•2Na在铂槽混合。
PH为7时，电压为0.14V,电流5mA 。
用氢氧化钠碱化，用乙醚萃取，水溶液用盐酸酸化，氯化钠饱和，再用乙醚萃取。
萃取物在二氧化碳中，在HF2S4板上用薄层色谱法分析，用45:4:8的苯-醋酸-甲醇展开，0.1mol/L的氢氧化钠洗提，得本品83.7mg,另有邻位乙酰氨基苯酚52.1mg.间位乙酰氨基苯酚22.2mg.(18):以苯酚为原料在250ml三口烧瓶中加入15ml水，11g苯酚，再加入5ml水搅拌，然后加入12g亚硝酸钠和60ml水的混合物，温度控制在-5℃时，搅拌侠缓慢滴加40%硫酸，控制温度在-4~0℃加算完毕，pH约1.5，继续搅拌90min后静置，结晶，抽滤，得黄橙红色粉末或短针状亚硝基酚。
按配比量加入硫化钠和水于三口烧瓶中，加热搅拌，待硫化钠完全溶解后把温度调至40℃，搅拌侠加入亚硝基酚（5min内加完），控制温度在38~48℃，加料完后继续搅拌15min,待液体呈棕黑色时，加入原体积4~5倍水稀释，继续搅拌，并加入20%稀硫酸调pH8~9至稳定不变，反应温度﹤40℃至液面起泡时止。
然后冷却结晶，抽滤，活性炭脱色后，加入10%氢氧化钠中和至Ph7,并加入少许NaSO3, 间断搅拌降温至25℃以下，析出结晶，抽滤得对氨基苯酚。
再在三口烧瓶中按配比加入物料（对氨基苯酚:乙酸酐=1:1:.3），回流搅拌反应，温度升至120~140℃，保温15min,冷却结晶，抽滤，用加入少许冰水冲洗，得类白色结晶体为对乙酰氨基酚，产率87%(19):以对羟苯乙酮为原料于反应瓶中加入对羟基苯乙酮（2.27g,0.02mol）盐酸羟胺(1.53g,0.022mol) 三乙胺（2.26g,0.022mol）和乙醇（20ml）,回流2h后，蒸干，加乙酸乙酯（40ml）溶解，以水（20ml）洗涤，蒸干得白色固体2（2.85g,87.4%）。
乙酸乙酯重结晶得白色粒状结晶，mp143~145℃。
于反应瓶中加入粗品2（1.0g.,0.0067mol）的乙酸乙酯（10ml）,于50~60℃，滴加三氯氧磷（1.2g , 0.0082ml）的乙酸乙酯溶液，2.5h后，冷却至室温。
加乙酸乙酯（50ml）,以水（50ml）洗涤，蒸干得粗品1（0.93,93.93%），用无水乙醇重结晶的白色结晶1（0.75g,80.6%）,mp166~168℃。
（20）：以硝基苯为原料在三口瓶中加入250ml蒸馏水，依次加浓硫酸36g，硝基苯60g,十六烷基三甲基氯化氨0.6g，催化剂（自制3%Pt/C催化剂）。
通氮气置换空气3次，再通氢气置换氮气3次，在连续通氢气，升温至90℃，搅拌加快到300r/min,分别记录通入氢气的流量与尾气的流量，计算吸收氢量。
约反应3h结束，再加入56g硝基苯，冷却至温室，静置分层。
水层调节pH至4~4.5，用甲苯-苯胺（1:1）溶液30ml分次萃取，合并有机层。
调节母液pH=7.5，加入NaSO3析出沉淀，用水蒸汽蒸馏蒸出剩余硝基苯，苯胺等杂质，趁热加入乙酐-乙酸（2:1）溶液25g,于100℃下反应3h.冷却结晶，过滤得粗品，经精制干燥得产品48.6g,熔点168~170℃，回收率64.3%（21）以对硝基苯酚为原料在200ml高压釜中加入25g对硝基苯酚，75ml水，0.75g自制0.8%Pd/C催化剂及0.66g助催化剂，密闭，用氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次。
搅拌，升温至85℃，以0.6mPa氢压连续通氢约1h。
降温至40℃，加入10g乙酐，重新加热至85 ℃下通氢气至终点，冷却，出料。
在250nl三口瓶中加入氢产物，10g乙酐及0.5g还原剂，于100℃反应3.5h.热过滤，回收催化剂，滤液冷却结晶。
过滤，得粗产品，精制得对乙酰氨基酚，总收率84%。
（22）：对氨基酚乙酸在仲丁醇，磷酸，醋酸存在侠加热到100℃，反应一定时间后，真空蒸除溶剂可得到含量95%的APAP..以PNP为原料，醋酸和醋酐混合液中，用5%Pd/C作催化剂，催化氢化继而乙酰化，一步合成APAP,总收率为80%。
美国专利采用5%Pd/C催化剂将PNP还原一半后加入乙酐，使加氢与酰化同时进行，总售量81.2%。
反应式为：采用Pd-La/C催化加氢一步合成的最佳工艺条件为：温度140℃，压力0.7Mpa,时间2h,收率97%。
PNP在硫酸，硼酸中与Pd混合，通入氢气，产物酰化可得APAP,硼离子可以和反应的副产物及有色物质络合，从而得到高纯度的APAP。
（23）；先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmann重排制得对乙酰氨基酚。
用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用Hβ分子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2%。
Ghiaci等以丙酮为重排反应溶剂，用AL-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催化剂中磷酸含量30%时产率达到最高值。
（24）：对硝基苯酚钠是染料工业和农药，医药的中间体，该原料产量很大，成本低廉。
对硝基苯酚钠经盐酸酸化，铁粉-盐酸还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚。
蒸馏水加热至98℃，加入还原剂铁粉和盐酸，慢慢加入对硝基苯酚，反应结束后滤去铁泥，于98℃加入焦亚硫酸钠，再冷却至55~60℃，重结晶后干燥即。
（25）以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达81.2%。