趋化因子及其受体与大肠癌

趋化因子及其受体与大肠癌的关系摘要越来越多的研究表明肿瘤的微环境在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，而趋化因子及其受体作为肿瘤微环境中关键信号分子，在肿瘤的发生发展中发挥着不可或缺的作用。

关键词：趋化因子大肠癌趋化因子受体大肠癌包括结肠癌与直肠癌，是消化系统最常见的恶性肿瘤。

近年来，大肠癌的发病呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。

大量研究资料表明，大肠肿瘤是一个复杂的混合体，除癌细胞外还有炎症细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，这些基质细胞构成了肿瘤细胞的基本的微环境，并通过分子信号通路为肿瘤提供生存所需要的物质。

而趋化因子及其受体作为肿瘤微环境中关键信号分子，在肿瘤的发生发展中发挥着不可或缺的作用。

本文就这一方面进行综述。

1.趋化因子及其受体的分类结构趋化因子是一类结构功能相似、具有趋化吸引和活化作用的碱基肝素结合性的小分子分泌蛋白,相对分子质量为8 000～10 000。

目前研究发现并克隆出的趋化因子达50多种[1]。

根据其分子结构中N端半胱氨酸的不同可分为CXC、CC、C和CX3C四个亚家族［2］。

目前认为CXC亚家族主要作用于中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。

CC亚家族主要作用于单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。

CX3C亚家族主要作用于中性粒细胞和单核细胞。

C亚家族仅作用于淋巴细胞。

CXC趋化因子根据结构功能区第一个Cys前有无ELR （Glu-Leu-Arg）序列分为ELR+和ELR-两类。

常见的ELR+CXC趋化因子有IL-8、上皮细胞嗜中性粒细胞活性蛋白（ENA-78）、中性粒细胞趋化蛋白-2（GCP-2）、肿瘤生长相关因子α/β/γ（GRO-α/β/γ）、中性粒细胞活化蛋白-2（NAP-2）等［3］。

根据功能可把趋化因子分为2类［4］：一类称为炎症型趋化因子，主要趋化单核细胞、中性粒细胞和效应T细胞等效应细胞迁移至炎症发生部位，如RANTES/CCL5和IL-8/CCL2;另一类为自稳型趋化因子，趋化自稳免疫系统中的一些细胞，如SDF-1/CXCL12。

趋化因子受体是表达在中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞和上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞表面上的具有七次跨膜域的受体，属G蛋白偶联受体超家族成员，是介导相应趋化因子发挥生物学功能的关键受体。

依据其结合的配体不同可分为CXCR、CCR、CR、CX3CR四类。

2.趋化因子及其受体的一般功能趋化因子在正常和非正常生理状况下起着重要作用：1、促进细胞迁移；2、诱导和整合蛋白的活化；3、诱导细胞的呼吸爆发；4、诱导细胞因子的转录，促使多种淋巴因子的释放；5、诱导次级淋巴器官的发育；6、刺激血管的生成；7、刺激骨髓细胞的生成并抑制干细胞的功能；8、参与肿瘤细胞的移动、侵袭和转移；9、作为免疫调节剂上调T细胞和抗原提呈功能；10、促进细胞增殖；11、促进抗原特异性Th1和Th2克隆活化［5］。

不同类型的趋化因子通过与相应受体结合而发挥作用。

但部分趋化因子与受体结合的特异性不强，及一种趋化因子可与多种受体结合，而一种趋化因子受体也可与多种趋化因子结合，不过亲和力有所不同［6］。

3.趋化因子及其受体在肿瘤中的双向调节作用趋化因子具有特异性的募集和激活白细胞的作用，但趋化因子也可以参与多种肿瘤的生长与转移过程。

趋化因子主要通过三种机制调节肿瘤的生物学行为：1、激活宿主对肿瘤细胞的免疫应答；2、抑制肿瘤血管的生成；3、刺激肿瘤细胞的增殖。

趋化因子在肿瘤的生物学行为中表现出双向调节作用。

一方面，趋化因子可以趋化肿瘤内某些免疫活性细胞，增强抗肿瘤免疫作用，或者抑制肿瘤内新生血管的形成，间接抑制肿瘤的生长［7］。

越来越多的证据表明趋化因子与肿瘤的生长、侵袭和转移有着密切的关系［8］。

肿瘤的发生是正常细胞在多种因素共同作用下经多步骤、遭受多重打击的复杂过程。

慢性感染迁延不愈，病原持续刺激、病毒和毒素的毒性导致的异常增殖反应都可能导致肿瘤的发生。

趋化因子募集特定的白细胞到达炎症区域执行功能，这种作用对防御微生物感染和创伤修复是非常有用的。

然而趋化因子持续异常的高表达，会使募集的白细胞大量增加而形成破坏性损伤使得病情进一步发展；另外，白细胞介导的损伤又使趋化因子持续高表达或使促使其他类型的趋化因子表达也随之增加，产生更广泛的组织损伤，从而使白细胞对机体的保护作用的平衡被打破而引起病变，继而增加癌变概率［9］。

趋化因子在肿瘤的微环境中起双向调节作用，平衡时可以抑制肿瘤，失平衡时也可以促发肿瘤。

4.趋化因子及其受体与大肠肿瘤的关系研究表明，CXC类趋化因子与肿瘤新生血管形成关系较为密切，其中ELR-CXC趋化因子如CXCL4、CXCL10等可以抑制内皮细胞的增殖、迁移，从而抑制血管形成；而ELR+CXC类趋化因子如IL-8(CXCL8)、CXCL1、CXCL3(ENA-78)等，则可刺激内皮细胞增殖、迁移，促进血管形成。

因此，两者之间的平衡关系决定了瘤内、瘤周的血管增生程度，进而影响肿瘤的生长和转移［10］。

Brew等［11］利用RT-PCR和免疫组化等方法检测结肠癌患者结肠黏膜中IL-8的表达，结果表明IL-8在结肠癌细胞中扮演自分泌细胞生长因子的角色。

还有学者发现，IL-8作为结肠癌细胞的自分泌生长或者旁分泌生长因子，具有调节肿瘤生长和转移功能。

Ueda等检测结肠癌患者血清中的各种细胞因子发现血清IL-8的浓度明显升高。

IL-8作为ELR-CXC类趋化因子的一员，是重要的促血管生成因子。

Kitadai等的体外研究还发现，IL-8可刺激血管内皮细胞的分裂，这不仅证实了趋化因子IL-8的确具有促进肿瘤血管再生的作用，而且还揭示了IL-8促进血管再生的机制。

慢性炎症环境中，溃疡性结肠炎诱导病变组织持续高表达IL-8，长期募集白细胞浸润，各种介质表达失平衡也可导致结肠组织发生癌变的危险性增加。

CXCL8是1986年Yoshimura等［12］首先发现的一种强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子，以往研究发现,其主要生物作用为趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体活性和吞噬作用［13］。

最近研究显示，CXCL8除具有免疫调节作用外还能够影响肿瘤的微环境和调节肿瘤血管形成［14］。

Li等［15］分析比较不同侵袭潜能的结肠癌细胞株，结果表明, CXCL8及其受体CXCR1表达与结肠癌细胞株侵袭能力呈正相关，亦提示CXCL8/CXCR1参与了结肠癌增殖、转移等恶性转化过程。

趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子-1（SDF-1），属于趋化因子CXC家族，编码区含有267bp,编码89个氨基酸残基多肽。

CXCR4是SDF-1的特异性受体。

与其它趋化因子不同，SDF-1不能由炎症等因素诱导表达，而是由基质细胞持续分泌。

SDF-1与CXCR4的特异性结合是其实现生物学功能的基础。

研究发现大肠癌细胞表面表达大量的CXCR4受体，在大肠癌最常见的转移部位肝脏中CXCR4配体CXCL12的浓度升高，两者结合后会产生侵袭和运动，因此认为此关系在大肠癌的侵袭和转移中起了非常重要的作用［16］。

用RT-PCR的方法检测淋巴结广泛转移者CXCR4的表达较未转移者明显升高。

孙延平等［17］用CXCR4 siRNA 转染大肠癌细胞，通过下调CXCR4 mRNA和蛋白的表达，明显抑制了SDF-1对大肠癌细胞的趋化迁徙作用。

肿瘤细胞转移的一个必须步骤是破坏细胞外基质，这一过程需要许多蛋白溶解酶的的参与，基质金属蛋白酶是其中重要的一员［18］。

Pesta M用PCR方法检测结直肠癌中MMP-2mRNA 水平明显高于正常组织［19］。

朱寿田［20］用western-blotting和免疫组化的方法检测大肠癌中MMP-2的表达，发现其明显高于正常组织，提示MMP-2与肿瘤浸润的深度、淋巴结转移和临床分期有关。

MMP-2在肿瘤血管形成中发挥重要作用。

在MMP-2基因缺失的小鼠体内血管的形成明显减少［21］。

TIMPs的首要功能是对抗基质金属蛋白酶活性，对基质的降解起抑制作用。

肿瘤的侵袭和转移可能是因为肿瘤细胞中TIMPs的上调而受到抑制［22］。

Zeng等［23］认为TIMP-1水平升高提示有淋巴结及远处转移。

这类介质的失平衡表达从一定程度上促进了肿瘤的发生、生长、浸润和转移。

结束语趋化因子及其受体广泛参与了肿瘤的发生、生长、浸润及转移，所起作用包括：特异性的募集和激活白细胞的作用、激活宿主对肿瘤的免疫应答、参与调节肿瘤血管的生成、刺激肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤转移等。

这一发现为今后临床治疗肿瘤提供新的靶点和思路。

今后需进一步探索的问题：如何在分分子水平对趋化因子及其受体进行干预，从而控制肿瘤的发生、生长、浸润和转移。

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