药效团
药效团技术在抗感染新药研究中的应用
DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2013.03-001网络出版时间：网络出版地址：药效团技术在抗感染新药研究中的应用*1肖静*2，房咪，陈姣，郑珩*3中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009【摘要】药效团(pharmacophore)是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
药效团技术作为1种发展迅速的计算机辅助药物设计方法，已广泛应用于虚拟筛选、全新药物设计、先导化合物优化和ADMET预测等新药的设计和研发过程中，可提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期。
近年来，禽流感、甲流感及超级细菌等新型传染性疾病的出现，为抗感染新药研发提出了新的挑战，为此，综述近年来国内、外发表的有关药效团模建技术的研究进展及其在抗感染新药研发中应用的文献以促进计算机辅助药物设计手段在抗感染新药研发中的应用。
【关键词】药效团；抗感染；虚拟筛选【中图分类号】R965.1【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2013)03-161-006Application of Pharmacophore Modeling inAnti-infectious Drug Discovery*1XIAO Jing*2，FANG Mi，CHEN Jiao，ZHENG Heng*3School of Life science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing210009ABSTRACT Pharmacophores are defined as an arrangement of molecular features or structural elements related to biological activity.Pharmacophore as a rapidly developed computer aided drug design method has been successfully and extensively applied in novel drug research and development，such as virtual screening，de novo design，leads optimi-zation and so on.It can effectively reduce the cost and time in drug development，as well as improve the success oppor-tunity.The recent outbreak of novel infectious diseases as avian influenza，swine flu and superbugs makes it new chal-lenge of new anti-infectious drug discovery.In this review，based on the recent published papers，the development of pharmacophore modeling technique is summeried as well as its application in novel drug discovery is described in order to prompt the application of CADD methods in anti-infectious drug discovery.KEY WORDS pharmacophore;anti-infectious;virtual screening[Anti Infect Pharm，2013，10(3):161-166]每1种新药的成功研发需要耗费相当长的时间和大量人力物力，如最近FDA批准的Xa抗凝药，从生物靶标发现（1970s）到新药IND进入临床（1990s）到最终获准批文（2010年）足足用了40年[1]。
药效团
基于药效团的药物发现吕炜第一节药效团技术基本原理利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。
依据所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构)，药物设计的方法又可以分为两种：基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。
当受体(蛋白质、酶或DNA)的三维结构已知时，可以采用基于结构的药物设计方法，采用分子对接或从头设计技术，通过研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计。
而当受体结构未知时，则可以通过已知活性的配体分子的三维结构，建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造，这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。
药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结构的药物分子设计方法。
一． 药效团的基本概念：在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹配，会采用特定的构象模式，即活性构象。
而且对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响是不同的，有些基团的改变对分子活性的影响甚小，而另外一些基团的变化则对分子与靶点的结合起着非常重要的影响。
于是，就需要引入一个药效团(Pharmacophore)的概念。
药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体等。
图1展示了一个经典的5-HT6受体拮抗剂药效团模型。
该药效团模型由4个药效特征组成，其中两个为疏水团(蓝色球所示)，一个为正电基团(红色球)，另一个为氢键受体基团(绿色球，含方向)。
各个药效特征之间存在几何约束，相互之间的距离以及角度需满足一定限制条件。
任何药物分子，如果能够满足这一个药效团，就具备了与5-HT6受体结合的必要条件。
图1. 5-HT6受体拮抗剂药效团模型示意图作为基于配体结构的药物设计中的最主要的两种方法，定量构效关系方法和药效团模型法虽然都是以配体小分子的结构作为起点，但二者之间存在明显不同。
请简述药效团模型的建立流程
请简述药效团模型的建立流程The establishment of a pharmacophore model involves several key steps. 首先，需要收集关于药物分子的结构和活性数据。
这可以通过文献调研、数据库查询等方式获取。
Once the data is collected, the next step is to analyze the structures of the active molecules to identify common structural features. 根据这些共同的结构特征，可以确定药效团的关键基团，即对药物活性起关键作用的结构单元。
通过分析这些结构单元的位置、空间关系等信息，可以建立药效团模型。
Additionally, it is important to validate the pharmacophore model using a set of test compounds with known activities. 通过与已知活性化合物的比对，可以验证药效团模型的准确性和可靠性。
Furthermore, the pharmacophore model can be further refined and optimized through iterations of testing and adjusting. 通过不断的实验验证和参数调整，可以进一步优化药效团模型的性能。
In the process of building a pharmacophore model, computational techniques play a crucial role. 计算技术能够快速、高效地分析大量的化合物结构数据，帮助识别药效团的关键结构特征。
Computational tools such as molecular docking, molecular dynamics simulations, and quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis can beutilized to predict the binding modes of molecules to their target proteins and to understand the structure-activity relationship of the compounds. 通过这些计算方法，可以更好地理解药物的作用机制，为建立药效团模型提供有力支持。
药效团名词解释
药效团名词解释
药效团是指化合物中具有药理活性的结构或团。
药效团是构成化合物药理活性的最小单位，能与生物体内的靶点发生特异性相互作用，从而产生药理效应。
药效团通常是药物分子中的某个原子团或官能团，如氨基、羟基、羧基等。
根据不同药物的药效机制和作用方式，药效团可以是活性基团、配体、脂肪酸链等。
药效团通过与靶点的特异性作用，介导药物与生物体间的相互作用，从而发挥药理活性。
药效团在药物研究中具有重要的意义。
首先，药效团是药物设计和改良的重要依据。
通过分析研究药效团与靶点结构间的相互作用规律，可以更好地理解和调控药效。
其次，药效团也是药物分子间相互作用和筛选的重要指标。
通过筛选和分析药效团，可以评估和预测新药物的药理活性和药效效果。
最后，药效团的研究也可以为药物副作用的研究和预测提供参考。
药效团的存在和作用可以解释某些药物的不良反应和副作用。
总而言之，药效团是药物中具有药理活性的结构或团，它能与生物体内的靶点发生特异性相互作用，从而产生药理效应。
药效团的研究在药物设计、评估和副作用的研究中具有重要的意义。
第六章药效团和虚拟筛选
第六章药效团和虚拟筛选药效团的化学特征：1、药效特征元素 2、位置和方向 3、距离和位置许可偏差药效团的分类：1、定性药效团：活性 2.定量药效团：活性和非活性 3、基于结构的药效团药效团是从一组活性化合物中总结提炼出来的，这一组活性化合物称之为训练集(training set)。
Training set 化合物有如下要求：1、最少10个以上；2、结构要具备多样性3、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍4、高活性的化合物最好具有较高的刚性，以作为柔性分子的模板5、高活性化合物的构象最好由晶体结构中获得；若没有，可通过构象搜寻或者特定环境下的动力学模拟获得。
药效团构建完成后，需要以一组化合物去测试药效团活性预测的准确性，这一组化合物被称为预测集(the test set)。
T est set 化合物有如下要求：1、不能用于构建模型，即不能属于training set；2、最少为training set 化合物数量的三分之一以上；3、结构要具备多样性；4、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍；5、预测与实测活性的相关性>0.6；6、随机挑选，不得带有主观倾向。
Training set 和test set中对生物数据的要求：1、是具有统计意义的可重复数据2、生物数据必须通过相似的方法确定3、找到相同的阳性对照参考药效团建模思路：训练集构象生成---训练集构象叠合---药效团生成及取舍---预测集验证---模型优化---最终模型药效团的特征：1、药效团把整体分子划分为离散性的基团或者片段，一个新的分子，必须能够与这些片段的组合方式吻合，才能体现其药理活性；2、离散性的片段必须由合适的化学骨架加以连接，从而满足片段的空间排布方式；3、因此，离散性基团与分子整体骨架缺一不可；4、有效的整体骨架常常出现在许多活性分子中，被称为“优势结构”(privileged structure)有效的药效团的要求：1、至少有3个features，只有两个features的药效团不具有类药性；2、没有环状features的药效团不具有类药性；3、多于6个features的药效团不具有类药性；4、多于两个羧基的药效团不具有类药性；虚拟筛选中最常用的策略：1、药效团2、分子对接第7章类药性类药性(drug-like property)，是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
02
03
04
分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
名词解释药效团
药效团一、药效团(Pharmacophore) 是特征化的三维结构要素的组合，可以分为两种类型。
一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构，即相同的化学结构部分，如磺胺类药物、局麻药、受体阻断剂、拟肾上腺素药物等;另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用，如己烯雌酚的化学结构比较简单，但因其立体构象与雌二醇相似，也具有雌激素样作用。
二、药效团理论药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。
药效特征元素主要分为七种，包括:氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。
一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。
如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。
三、由来药物分子与受体靶点发生作用时，要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。
药物化学家发现，药物分子中的基团对于活性的影响不同，有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大，有些则影响不大。
对于这种差异的研究，人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。
因此，有人提出了药效团的概念，来明确那些对活性有重要贡献的特征。
这一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，当时他提出药效团指具有活性必需特征的原子的分子框架。
1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为"分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征"Ref|1。
此后的定义表述虽略有变化，但人们对药效团的内涵基本已达成共识，概括地说，指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式Ref|2。
四、药效团识别药效团的识别主要有两种方法，一种是基于受体的结构信息，分析受体与药物分子的作用模式，来推断可能的药效团结构;另一种是在受体结构未知或作用机制尚不明确的情况，对一系列化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法，归纳得到对化合物活性起关键作用的一些基团的信息。
中国医科大学22春“药学”《药物化学》期末考试高频考点版(带答案)试卷号2
中国医科大学22春“药学”《药物化学》期末考试高频考点版（带答案）一.综合考核(共50题)1.下列哪项不符合氯化琥珀胆碱的性质()A.为季铵盐类化合物，极易溶于水B.为酯类化合物，不易水解C.可发生Hofmann消除反应D.在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短E.为去极化型肌松药参考参考答案：E2.药效团(名词解释)参考答案：药效团是指与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本结构特征。
一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。
3.加碘化钠试液，再加淀粉指示剂，即显紫色的药物是()A.二盐酸奎宁B.磷酸伯氨喹C.乙胺嘧啶D.磷酸氯喹E.青蒿素参考答案：E4.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为()A.化学药物B.无机药物C.合成有机药物D.天然药物参考答案：E5.经典H1受体拮抗剂按化学结构可分为()类，()类，()类，()类和()类。
参考答案：乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类6.吗啡易氧化变色是由于分子结构中含有以下哪种基团()A.醇羟基B.双键C.醚键D.哌啶环E.酚羟基参考答案：E7.β-内酰胺类抗生素具有以下结构特点：分子内都含有一个四元的##，四元环可以通过氮原子和相邻的碳原子与第二个五元或六元环相稠合。
青霉素的稠合环为##环，头孢菌素为##环;与β-内酰胺稠合环的碳原子2位上均有一个##;β-内酰胺环氮原子3位上均有一个##侧链;两个稠合环##共平面;青霉素类有##个手性碳原子，头孢菌素类抗生素有##个手性碳原子。
参考答案：β-内酰胺环，氢化噻唑，氢化噻嗪，羧基，酰胺基侧链，不，3，28.代谢拮抗物(名词解释)参考答案：是指与生物体内基本代谢物结构有一定或某种程度相似的化合物，该化合物能与基本代谢物竞争性或非竞争性地作用于体内的特定酶，抑制酶的催化作用，或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成(lethal \r\nsynthesis)”，从而影响细胞的正常代谢。
01759药物化学(二)-名词解释
01759药物化学（二）名词解释1、先导化合物：又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
2、候选药物：先导化合物经过结构修饰后得到的化合物，此类化合物的活性安全性药代动力学性质选择性等并不确定需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
3、选择性：配机识别所作用靶分子而不和其他靶分子产生相互作用的能力。
4、活性：配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
5、亲和力：配基和酶对受体结合的紧密程度。
6、优化：确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构以及配机结合的部位结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
7、药效构象：被受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。
8、稳定PH：药物溶液的酸碱度调节至水解反应速度最小的PH，此PH称为稳定PH。
9、前药：原药（母药）经修饰后得到的化合物为药物前体，又称前体药物，简称前药。
10、药物代谢：在酶的作用下将药物转变成极性分子，再通过人体的排泄系统排出体外。
11、结构特异性药物：能与特定受体结合产生药效的药物。
12、药物分配系数（P值）：药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
13、生物利用度：表征药物进入血液循环中药量的份额和吸收的速率。
14、消除：药物经口服途径进行肝代谢，经肾和胆汁进行排泄，这些过程总称为消除。
15、首过效应：药物自小肠吸收进入血液循环，首先进入肝脏，肝脏对一部分（甚至全部）药物分子进行代谢，使药物活性降低，这种过程称为首过效应。
16、药效相：药物和受体在靶组织相互作用的过程。
17、药物动力相：药物从用药部位经吸收、分布和消除，到达最终作用部位的过程。
18、Ⅱ相反应：结合反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的一些极性基团与内源性的水溶性的小分子如葡萄糖醛基、硫酸盐、某些氨基酸等，在酶的作用下，以酯、酰胺或苷的方式结合，产生的结合物大都有极好的水溶性，可通过肾脏随尿液排出体外。
pharmacophore名词解释
pharmacophore名词解释
药效团（pharmacophore）是指在药物分子中负责与目标生物分子发生特定相互作用的部分或基团。
它是药物分子中的关键功能团，决定了药物与靶标分子之间的结合方式和相互作用。
药效团通常由一组原子或功能基团组成，这些原子或功能基团在药物分子中的特定位置和空间排布对于药物的活性和选择性至关重要。
通过与目标生物分子的特定相互作用，药效团能够触发一系列生物过程，如抑制酶的活性、调节受体的功能或干扰细胞信号传导等。
举例来说，药物分子中的氢键受体和供体基团、疏水基团、离子化基团等都可以作为药效团。
比如，对于某种抗高血压药物，药效团可能包括与受体结合的芳香环和氮原子，这些药效团在药物与受体之间的相互作用中起到关键作用，从而发挥药物的治疗效果。
药效团的理解对于药物设计和优化非常重要，因为它可以指导药物分子的结构修饰，以增强药物的活性、选择性和药代动力学性质。
DS教程----药效团
基于药效团的药物发现吕炜第一节药效团技术基本原理利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。
依据所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构)，药物设计的方法又可以分为两种：基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。
当受体(蛋白质、酶或DNA)的三维结构已知时，可以采用基于结构的药物设计方法，采用分子对接或从头设计技术，通过研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计。
而当受体结构未知时，则可以通过已知活性的配体分子的三维结构，建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造，这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。
药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结构的药物分子设计方法。
一． 药效团的基本概念：在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹配，会采用特定的构象模式，即活性构象。
而且对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响是不同的，有些基团的改变对分子活性的影响甚小，而另外一些基团的变化则对分子与靶点的结合起着非常重要的影响。
于是，就需要引入一个药效团(Pharmacophore)的概念。
药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体等。
图1展示了一个经典的5-HT6受体拮抗剂药效团模型。
该药效团模型由4个药效特征组成，其中两个为疏水团(蓝色球所示)，一个为正电基团(红色球)，另一个为氢键受体基团(绿色球，含方向)。
各个药效特征之间存在几何约束，相互之间的距离以及角度需满足一定限制条件。
任何药物分子，如果能够满足这一个药效团，就具备了与5-HT6受体结合的必要条件。
图1. 5-HT6受体拮抗剂药效团模型示意图作为基于配体结构的药物设计中的最主要的两种方法，定量构效关系方法和药效团模型法虽然都是以配体小分子的结构作为起点，但二者之间存在明显不同。
简述药效团模型方法的概念和原理
简述药效团模型方法的概念和原理药效团模型方法简介什么是药效团模型方法•药效团模型方法是一种药物设计和优化的方法，它基于药效团假设，通过分析化合物的药效团与生物靶点的相互作用，来预测药物的活性和选择性。
药效团假设•药效团假设认为，药效团（pharmacophore）是导致化合物具有生物活性和选择性的最小结构单元。
药效团包括药物分子中与靶点相互作用的功能团，如氢键供体、氢键受体、疏水区域等。
药效团模型的建立步骤1.数据收集和准备–收集已知活性化合物的结构及其活性数据，并将其转换为分子描述符表示法。
2.药效团提取–根据药效团假设，使用药效团提取工具从已知活性化合物中提取药效团。
3.药效团对齐–对提取到的药效团进行结构对齐，以便比较不同化合物的药效团位置和相互作用方式。
4.药效团过滤–根据活性和选择性的要求，对提取到的药效团进行过滤，筛选出符合要求的药效团。
5.药效团模型构建–将过滤后的药效团组合起来构建药效团模型，用于预测新化合物的活性和选择性。
药效团模型方法的应用•药效团模型方法广泛应用于药物研发的各个阶段，包括药物设计、虚拟筛选、药效团数据库构建等。
•在药物设计中，药效团模型方法可以指导化合物结构的优化，增强其与靶点的相互作用能力，提高药物的活性和选择性。
•在虚拟筛选中，药效团模型方法可以根据已知活性化合物的药效团信息，对化合物库进行快速预筛选，筛选出具有潜在活性的化合物。
•在药效团数据库构建中，药效团模型方法可以根据已知活性化合物的药效团信息，构建药效团数据库，用于药物研发中的药效团搜索和相似性分析等。
结语•药效团模型方法是一种有效的药物设计和优化方法，它通过药效团的提取、药效团对齐和药效团模型构建等步骤，预测化合物的活性和选择性。
它在药物研发中的应用广泛，为药物研发提供了宝贵的指导和支持。
药效团模型方法的原理•药效团模型方法基于药效团假设和结构活性关系的分析。
药效团假设认为，药效团是导致化合物具有特定生物活性和选择性的最小结构单元。
药效团
一个有效的药效团模型，一般包含3-5 个有效的药效团元素。如果模型中含有 的药效团元素数目过多，就可能导致在 药效团模型应用过程中无法产生结果的 后果。
药效团的识别过程
• 活性化合物的选择以及药效特征元素的含 义 • 构象分析 • 分子叠合和药效团映射
基于药效团的虚拟筛选进程
• 药效团特征的提取 • 药效团识别 • 基于药效团的数据库搜寻
药效团
药学院 112-2
焦俊超
药效团是什么？
• 药效团是指药物与受体结合时，在三维空 间上具有相同的疏水、电性和立体性质， 具有相似的构象。
药效团理论
• 药效团是基于药效特征元素为基础建立的 模型。药效特征元素主要分为七种，包括： 氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳 环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构 象体积冲撞。
药效团模型的应用
• 全新药物设计 • 基于药效团模型的数据 • 先导化合物的优化
基于药效团模型的数据库搜寻步骤
• 初筛 • 二维子结构匹配 • 三维结构搜索 柔性构象搜索方法：系统搜索、距离几何、 Monte Carlo方法，遗传算法以及定向DISCO和GASP，以及Catalyst • 区别：对柔性构象的处理和药效特征结构 的叠合。
如何总结药效团模型_概述说明
如何总结药效团模型概述说明1. 引言1.1 概述在药物研发过程中，药效团模型是一种重要的工具和方法。
药效团是指在分子结构中对特定生物活性起关键作用的基团或原子团。
药效团模型的概念首次提出于20世纪70年代，通过将药效团与分子活性之间的关系进行建模，可以帮助研究人员预测新化合物的活性和优化已有化合物的活性。
1.2 文章结构本文主要从三个方面详细介绍如何总结药效团模型：数据采集和预处理、特征提取与选择以及模型训练与优化。
同时，通过实例分析和案例研究，展示药效团模型在抗癌药物研发和抗菌剂领域的应用情况。
最后，在结论部分对主要观点和结果进行总结，并对未来发展趋势进行展望。
1.3 目的本文旨在向读者介绍药效团模型的概念、原理和应用领域，并详细阐述如何总结药效团模型。
通过阅读本文，读者能够了解到该模型在药物研发中的重要性，并掌握相应的实施步骤和方法。
此外，通过实例分析和案例研究，读者可以进一步了解药效团模型在具体领域的应用情况，为相关领域的研究工作提供参考和借鉴。
最终，本文希望能够推动药效团模型的进一步发展和应用。
2. 药效团模型概述2.1 定义和背景知识：药效团模型是一种药物设计和发现的计算方法。
它基于对生物活性分子中与药效相关的部分进行建模和描述，这些部分通常被称为药效团。
药效团可以是结构特征、键合关系或是其他分子属性。
药效团模型的目标是通过识别和预测药效团与靶点的相互作用来预测化合物的生物活性。
2.2 药效团模型的基本原理：药效团模型基于大量已知生物活性的化合物数据集，通过统计学方法建立数学模型，揭示了化合物中特定的药效团与其生物活性之间的关联规律。
在建立模型时，首先需要对已有数据进行预处理，如去除噪声、处理缺失值等；接着利用特征提取与选择技术从化合物中提取重要的结构特征；最后使用机器学习算法建立预测模型，并对其进行优化。
2.3 药效团模型的应用领域：药效团模型在药物研发中具有广泛应用。
它可以帮助药物研究人员快速筛选和评估潜在的活性化合物，从而提高新药发现的效率。
药物的结构与生物活性
第二章药物的结构与生物活性教学重点：1. 药物的结构与药效的关系；2. 药物与受体相互作用对药效的影响；3. 药物的结构与体内生物转化。
教学难点：1. 药效团、药动团的掌握。
2. 药物的结构修饰及常用方法。
教学设计：1. 举例介绍药效团和药动团。
2. 药物的物理化学性质对药效的关系。
3. 官能团反应角度介绍药物的代谢。
4. 药物的结构修饰及方法、目的及对药效的影响和在药物设计中的应用。
教学方法：多媒体演示。
教学时数：3学时。
第一节药物的结构与药效的关系一、药效团（pharmacophore）药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征。
一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。
为了确定药物的药效团，一般用尽可能多的结构类似化合物测定其药理活性，然后精确地分析结构与活性的关系，如含有双-β-氯乙胺基和双乙烯亚胺基的化合物都具有细胞毒作用，作为生物烷化剂用于癌症化疗。
双-β-氯乙胺基和乙烯亚胺基是这类药物的药效基团。
药效团的确定有助于药物结构改造和新药设计二、药动团（kinetophore）药动团是指药物结构中决定药物药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。
药动团通常可以模拟自然界存在的物质，与药效团以化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质。
因此，可以认为药动团是药效基团的载体。
1. 天然氨基酸L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。
美法仑（melphalan）为苯丙氨酸氮芥，药效团氮芥连接在苯丙氨酸的苯环，以此提高向癌组织中分布的选择，是L-型氨基酸作为药动基团的典型例子。
2．胆酸肝细胞中存在胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力。
将药物经连接基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向的特征。
3．磷酸基团磷酸基团是构成核酸的组分之一。
药物分子中连接磷酸基团，有助于向细胞内转运，如磷霉素（Fosfomycin）通过抑制丙酮酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺转移酶，阻止细胞膜结构的形成，是强效抗菌药，其中环氧基是活性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动基团。
新型药物的分子设计与合成
新型药物的分子设计与合成一、引言随着人类对疾病认识的不断深入和科技的不断进步，新型药物的研发已经成为当今药学领域的热点。
分子设计与合成是新型药物研发的重要环节，本文将探讨新型药物的分子设计与合成的方法和策略。
二、分子设计的方法1. 靶标选择与验证在分子设计的初期阶段，选择合适的靶标是至关重要的。
科学家需要通过研究相关疾病的分子机制，确定合适的靶标，并进行验证确保其与疾病的关联性。
2. 药效团的识别药效团是指在化合物中与活性相关的结构单元。
通过药效团的识别，可以为后续药物分子的设计提供重要指导。
常用的药效团识别方法包括定量构效关系（QSAR）分析、三维定量构效关系（3D-QSAR）等。
3. 药物性质预测在分子设计过程中，药物性质的预测是必不可少的。
通过计算化学方法，如药物ADME性质（吸收、分布、代谢和排泄）、毒性预测等，可以在分子设计阶段对候选化合物的性质进行评估，提高药物研发的效率。
三、分子设计的策略1. 通过分子模拟优化药物分子结构分子模拟是指通过计算方法模拟分子的结构和性质，从而优化候选化合物的结构。
常用的分子模拟方法包括分子力学模拟、分子对接等。
通过分子模拟，可以预测分子的立体构型、热力学性质，并与靶标分子进行对接研究，提高候选化合物的活性。
2. 利用高通量筛选技术进行化合物筛选高通量筛选技术是一种高效快速的药物研发方法，通过大规模的化合物库筛选，快速筛选出具有潜在活性的化合物。
常用的高通量筛选技术包括酶联免疫吸附实验（ELISA）、细胞增殖实验等。
3. 多靶点设计多靶点设计是指以多个靶点为目标同时设计药物分子。
通过多靶点设计，可以提高药物分子的活性和选择性，减少药物的副作用。
常用的多靶点设计方法包括结构基因学、网络药理学等。
四、药物的合成药物合成是新型药物研发的最后一步，合成的质量和效率直接影响到药物的研发进程和成本。
合成新型药物的方法多种多样，常见的包括有机合成、高效液相色谱等。
在药物合成过程中，还需要注意保护官能团、选择合适的反应条件等。
阿片样镇痛药的药效团
阿片样镇痛药的构效关系
卢艳
药物设计中的减法 吗啡由5个环稠合，维持一个刚性的T型构象 吗啡喃、苯吗喃、哌啶类、氨基酮类结构中保留 的环都尽可能维持了吗啡结构中类似的构象 小的结构较容易控制其药动特性
共有结构
A环：平坦芳环（Tyr） D环：垂直于芳香环—— 突出区域（Gly-Gly） D环：哌啶环的N——可以 形成阳离子（N末端阳离 子）
N
D
A
COOEt
阿片样镇痛药的构效关系
R
A、D环基本结构
N为镇痛活性的关键，R 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂 （烯丙基或小环甲基） 双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
R2
R1
酚羟基被醚化、酰化，
活性及成瘾性均下降
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除， 活性及成瘾性均增加
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1.1 材料和方法 使用 Discovery Studio 2.0 软件(DS Catalyst; Ac-
celrys)生成药效团模型; 使用 Insight Ⅱ 2005(Accelrys) 软件包中的 Affinity 模块进行分子对接计算.
1.2 药效团模型的产生 从文献报道中, 我们收集了 20 个已知的ACE抑
Compound leu-lys-pro val-trp ile-arg-pro leu-ala-pro ile-tyr arg-ala-pro leu-leu-pro phe-pro-pro leu-asn-tyr ala-val phe-pro glu-ala-pro val-pro gly-phe tyr-pro val-phe-lys val-arg-pro ala-gly leu-lys-ala leu-pro-pro
1.3 分子对接
使 用Insight Ⅱ 软件中 的Affinity模块进 行肽与 ACE的分子对接. ACE结构来自PDB生物大分子结构 数据库(PDB code: 1O8A)[16]. Affinity程序可依据能量 信息自动记录最优的受体-配体对接复合物结构 [17]. 对接可以大致分为两个步骤, 首先通过蒙特卡罗计 算来确定配体分子在受体活性位点中可能的结合位 置; 然后,在第一步的基础上, 采用分子动力学方法 进行进一步精细的分子对接. 本研究使用CVFF力场 (consistent valence force field). 对接研究范围设定为 4Å. 对接前, 首先去掉晶体结构中的抑制剂分子赖 诺普利(lisinopril), 之后将小肽放到原来抑制剂所在 位置. 考虑到溶剂效应, ACE-肽复合物中心定义半径
关键词
血管紧张素转换酶 抑制肽 药效团模型 分子对接
血管紧张素转换酶(ACE, EC 3.4.15.1)是导致高 血压的一个关键酶. ACE抑制剂广泛用于治疗心血 管、高血压、心力衰竭、肾衰竭等疾病. ACE抑制肽 最初是从蛇毒中发现的 [1], 随后人们发现了从食物原 料中提取的ACE抑制肽, 如明胶 [2]、酪蛋白 [3]、鱼 [4]、 无花果树胶 [5]、α-玉米蛋白 [6]等都可作为制备ACE 抑制肽的原料. 此外, 蚕蛹蛋白是富含 18 种氨基酸 的 高 质 量 蛋 白 . 近 来 , 我 们 通 过 超 滤 和 Sephadex G-15 凝胶分离等手段, 将利用酸性蛋白酶(50000U/g, Asperqiius usamii NO. 537)水解蚕蛹蛋白的水解物进 行分离, 将所得到的活性最高峰利用反相纳米多维 串联质谱LC-MS/MS平台进行结构鉴定, 鉴定得出一 种包含 6 个氨基酸(ser-glu-pro- thr-val-phe)的ACE抑 制肽. 经测定, 其体外ACE抑制活性(IC50 值)为 324 μmol·L−1.
本文以 20 个已经公布了结构和活性数据的 ACE 抑制肽作为训练集, 生成 ACE 抑制肽的药效团模型,
357
王伟等: 基于药效团的血管紧张素转换酶抑制肽的结构优化
并且根据打分评价结果选择出一个认为最优的药效 团模型(Hypo 1). 将前期从蚕蛹蛋白中得到的 ACE 抑 制肽与该选择的药效团模型 Hypo 1 进行叠合比较, 识别其对 ACE 抑制活性起关键作用的结构部分. 分 子对接方法也有助于对活性肽的结构进行优化.
本文共生成了 10 个 ACE 抑制肽药效团(表 2), 都 具有相同的化学特征: 一个阴离子中心、一个氢键给 体、一个氢键受体和两个疏水中心. 表 2 列出所计算 得到的具有最低 cost 值的 10 个药效团模型的特征, 如 cost 值、RMS 和相关性 r 等. 计算结果显示, fixed cost 值为 81.48, null cost 值为 138.80. 一般而言, 主 要是根据药效团模型的 hypothesis cost 与 null cost 之 差及其相关性来评价所计算得到的 10 个药效团模型 是否具有统计学意义. 排在第一位的药效团模型 Hypo 1(图 1)的相关性为 0.89, 其 hypothesis cost 与 null cost 的 cost 差值为 40.71. 由于具有最大的 cost 差值和最高的相关性, 因此认为是所得到的最好的 药效团模型. 使用该药效团模型对训练集进行活性 预测,结果显示(表 3)大部分分子能够被准确预测. 三 肽 leu-lys-pro 是训练集中活性最高的分子, 该分子能 够与 Hypo 1 很好地叠合(图 2).
358
中国科学 B 辑: 化学 2008 年 第 38 卷 第 4 期 表 1 20 个训练集分子的化学结构及活性数值 [7~15]
leu-lys-pro (IC50: 0.32 μmol·L−1)
val-trp (IC50: 1.7 μmol·L−1)
ile-arg-pro (IC50: 1.8 μmol·L−1) leu-ala-pro (IC50: 2.3 μmol·L−1)
典型的 ACE 抑制剂一般都由具有一个功能基团
的肽或肽模拟物构成, 这个功能基团与 ACE 活性部 位的 Zn 离子结合. 研究表明, 许多二肽和三肽分子 也具有显著的 ACE 抑制活性, 如 Ile-tyr 在较低的微 摩尔浓度下可有效抑制哺乳动物 ACE 活性. 近期我 们从蚕蛹蛋白中提取得到一条具有 ACE 抑制活性的 六肽分子, 与已经报道的具有明显 ACE 抑制活性的 二肽和三肽分子相比, 该六肽需进一步研究和结构 优化, 以识别六肽中对 ACE 抑制活性起关键作用的 结构部分, 从而有机会成为有效的 ACE 抑制剂产品. 药效团的方法是帮助研究人员发现和优化先导化合 物的一种有效途径. 在化合物的结构优化过程中, 构 效团模型能够帮助研究人员确定化合物的功能基团 和重要的化学特征, 从而提高发现潜在活性化合物 的几率.
① 浙江大学食品科学与营养系, 杭州 310029; ② 创腾科技有限公司技术支持部, 北京 100080 * 联系人, E-mail: gqhe@, wangzl@
收稿日期: 2008-03-06; 接受日期: 2008-03-20 教育部 111 项目和国家十一五科技支撑项目(批准号: 2006BAD05A01)资助
ile-tyr (IC50: 3.7 μmol·L−1)
arg-ala-pro (IC50: 16 μmol·L−1) leu-leu-pro (IC50: 57 μmol·L−1) phe-pro-pro (IC50: 78 μmol·L−1)
leu-asn-tyr (IC50: 81 μmol·L−1)
制肽作为训练集(表 1), 用以构建ACE抑制肽的药效 团模型 [7~15]. 采用DS 2.0 biopolymer模块构建活性肽 结构, 并利用CHARMM力场进行结构优化, 得到最 低能量结构. 使用DS 2.0 软件中 3D QSAR药效团计 算流程生成基于训练集化合物活性、具有可预测能力 的药效团模型. 采用DS Catalyst软件中的“Best Quality”化合物构象生成方法, 对训练集中的所有肽产生 多构象, 限定每个分子产生的最大构象数为 255, 产 生的新构象与最低能量构象间的能量差不大于 20 kcal·mol−1. 选择以下化学特征用于产生药效团模型: 氢键受体(A), 氢键给体(D), 疏水中心(H)和阴离子中 心(N). Uncertainty值设定为默认值 3.
113.18
1.77
0.75
5
ADHHN
119.15
1.94
0.69
6
ADHHN
119.50
1.95
0.69
7
ADHHN
119.58
1.93
0.69
8
ADHHN
119.94
1.96
0.68
9
ADHHN
120.75
1.94
0.69
10
ADHHN
121.20
1.97
0.68
a) Fix cost 值是 81.48, null cost 值是 138.80
中国科学 B 辑:化学 2008 年 第 38 卷 第 4 期: 357 ~ 364
《中国科学》杂志社
SCIENCE IN CHINA PRESS
基于药效团的血管紧张素转换酶抑制肽的结构 优化
王伟①, 沈生荣①, 冯凤琴①, 何国庆①*, 王占黎②*
中国科学 B 辑: 化学 2008 年 第 38 卷 第 4 期
表 2 生成的 10 个药效团模型的组成和特征 a)
Hypotheses
Features
Cost
Hale Waihona Puke RMSR1
ADHHN
98.09
1.24
0.89
2
ADHHN
109.73
1.68
0.79
3
ADHHN
110.52
1.70
0.77
4
ADHHN
2.2 基于药效团的 ACE 抑制肽的结构优化
采用 DS Catalyst Score, 将蚕蛹蛋白中获得的活 性六肽与最优的药效团模型 Hypo 1 进行叠合比较, 以识别活性六肽中能够满足药效团模型所定义的特 征的氨基酸组分. 结果见图 3. 根据活性肽和药效团 Hypo 1 的叠合结果, 药效团 Hypo 1 分布在活性肽的 后 3 个氨基酸 Thr-Val-Phe 上. Thr-Val-Phe 与 Hypo 1 的叠合模式与训练集中具有最高抑制活性的 leu-lys-pro 与 Hypo 1 的叠合模式相似(图 2 和 3). 两 个疏水中心分别与 Val 和 Phe 的疏水侧链叠合. 阴离 子中心与 Phe 中的羧基叠合. 氢键给体和氢键受体分 别与 Thr 和 Val 的酰胺基叠合. 用药效团模型 Hypo 1 预测所得的六肽的 ACE 抑制活性为 148 μmol·L−1, 与 实 验 值 (324 μmol·L−1) 比 较 相 近 . 该 六 肽 中 的 ser-glu-pro 部分没有与药效团模型 Hypo 1 叠合.