结构生物信息学3-二级结构预测

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预测算法 二级结构预测方法 – 立体化学 方法 Ø 立体化学方法，基于氨基酸疏水性的预测方法：
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氨基酸的理化性质对二级结构影响较大 在进行结构预测时考虑氨基酸残基的物理化学性质，如 疏水性、极性、侧链基团的大小等； 根据残基各方面的性质及残基之间的组合预测可能形成 的二级结构。 Lim等人对α螺旋和β折叠归纳出了一套预测模式：
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结构生物信息学
蛋白质二级结构预测
张 法
中国科学院计算技术研究所
2013-5-11
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Outline
Ø 背景简介 Ø 蛋白质二级结构预测算法 Ø 蛋白质二级结构常用软件
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蛋白质二级结构预测
背景简介
蛋白质序列： 二级结构： QLMGERIRARRKKLK → STHHHHHHHHHHHHT
α螺旋的轮状结构特征，轮的一侧通常处于蛋白质的疏水核心， 另一侧则常处于亲水表面。 l α螺旋中亲疏水氨基酸残基的出现位置也就有一定的规律性，亲 水残基多出现在亲水侧面，而疏水残基则多出现在疏水侧面，反 映在序列上就是一些特征的亲疏水残基间隔模式
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二级结构预测方法 – 立体化学 方法 Ø 立体化学方法 -- Lim方法：
u u u u
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α螺旋规则 β折叠规则 转角规则 重叠规则
延伸
成核区
延伸
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法 -- α螺旋规则：
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沿蛋白质序列寻找α螺旋核
u
延伸
成核区
延伸
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相邻的6个残基中如果有至少4个残基倾向于形成 α螺旋，则认为是螺旋核。 从螺旋核向两端延伸 直至四肽片段的α螺旋倾向性因子的平均值{Pα }<1.0为止。 将螺旋两端各去掉3个残基
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二级结构预测方法 – 立体化学 方法 Ø 立体化学方法 –滑动窗口法：
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预测算法
直接计算序列片段的疏水性和疏水矩，并根据定量计算结 果预测该片段对应的二级结构；
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预测算法 二级结构预测方法 – 同源分 析法 Ø 将待预测的片段与数据库中已知二级结构的片段进
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蛋白质二级结构预测
Ø 蛋白质二级结构预测的基本策略：
背景简介
相似序列
QLMGERIRARRKKLK
→
相似结构
QLMGAERIRARRKKLK
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蛋白质二级结构预测
Ø 蛋白质二级结构预测的基本策略： α螺旋
背景简介
模式分类
提取样本
聚类分析
预测….-Gly-Ala-Glu-Phe-….
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法 –重叠规则：
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对于螺旋和折叠的重叠区域，按{Pα }和{Pβ }的相对 大小进行预测 若{Pα }大于{Pβ }，则预测为螺旋； 反之，预测为折叠。
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二级结构预测方法 - GOR算法
预测算法
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法基本依据：
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蛋白质二级结构的组成规律性比较强 三种基本二级结构平均占氨基酸残基的85% 某些蛋白质二级结构构成有倾向性
u 有些蛋白质中含有大量的α螺旋
（如血红蛋白和肌红蛋白） u 有些蛋白质的二级结构以β折叠为主（免疫球蛋白）
行相似性比较，利用打分矩阵计算出相似性得分， 根据相似性得分以及数据库中的构象态，构建出待 预测片段的二级结构 Ø 该方法对数据库中同源序列的存在非常敏感，若数 据库中有相似性大于30%的序列，则预测准确率可 大大上升
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预测算法 二级结构预测方法 – 同源分 析法 待预测二级结构的氨基酸片段
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背景简介
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通过序列比对可以得到蛋白质序列的进化信息，得到蛋 白质家族中的特定残基替换模式； 通过序列的比对也可以得到长程信息 使二级结构预测的准确程度有了比较大的提高，特别是 对β折叠的预测准确率有较大的提高，预测结果与实验 观察趋于一致。
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Outline
Ø 背景简介 Ø 蛋白质二级结构预测算法 Ø 蛋白质二级结构常用软件
学习分类规则
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蛋白质二级结构预测基本方法
Ø 第一代是基于单个氨基酸残基统计分析
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背景简介
从有限的数据集中提取各种残基形成特定二级结构的 倾向，以此作为二级结构预测的依据。
Ø 第二代预测方法是基于氨基酸片段的统计分析
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统计的对象是氨基酸片段 片段的长度通常为11-21 片段体现了中心残基所处的环境 在预测中心残基的二级结构时，以残基在特定环境形成 特定二级结构的倾向作为预测依据
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二级结构预测方法 – 立体化学 方法 Ø 立体化学方法 --点模式方法：
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预测算法
将20种氨基酸残基分为亲水、疏水以及两性残基三类； 用八残基片段表征亲疏水间隔模式； 一个二进制位代表一个残基，疏水为1，亲水为0，共8位； 八残基片段的亲疏水模式可用0∼255的数值来表示 α螺旋的特征模式对应的值为： 9，12，13，17，……，201，205，217，219，237 β折叠的特征模式： 由连续的1或交替的01构成
Ø 将蛋白质序列看作是由各种氨基酸字符组成的字符 序列，将氨基酸残基片段作为输入的一串语言字符 ，二级结构即为对应的输出。 Ø 神经网络可以有效地学习蛋白质二级结构形成的复 杂规律或模式，提取更多的信息，并利用所掌握的 信息进行预测。 Ø 利用神经网络方法可以提高二级结构预测准确率。
Ø 定义信息为：
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预测算法
I ( S ; R) = log[ P( S | R) / P( S )]
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P(S|R)：两个事件S和R的条件概率，即在R发生的条件下 ，S发生的概率 若S和R无关，则 I(S; R)=0 若R的发生有利于S的发生，则I(S; R)>0 若R的发生不利于S的发生，则I(S; R)<0
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预测算法
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α螺旋的形成规律： u 在一段序列中发现第i、i+3、i+4位（如1、4、5）是 疏水残基时，这一片段就被预测为α螺旋； u 当发现第i、i+1、i+4位（如7，8，11）为疏水残基时 ，这一片段也被预测为α螺旋。 β折叠的形成规律： u 埋藏的β折叠通常由连续的疏水残基组成，一侧暴露的 β折叠则通常具有亲水-疏水的两残基重复模式 原则上，通过在序列中搜寻特殊的亲疏水残基间隔模式 ，就可以预测α螺旋和β折叠
假设已知二级结构的氨基酸片段 T=STNGIYW T的二级结构为 CHHHHHT H代表α螺旋， T代表转角， C代表无规卷曲 U=ATSGVFL
序列比对： T=STNGIYW U=ATSGVFL
直接将T的构象态赋予U
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二级结构预测方法 – 同源分 析法 Ø 更为合理的方法：
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u u
l
剩余部分若长于6个残基，而且{Pα} >1.03，则 预测为螺旋。
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法 – β折叠规则：
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沿蛋白质序列寻找β折叠核
u
延伸
成核区
延伸
l
相邻的6个残基中如果有至少4个残基倾向于形 成β折叠，则认为是折叠核。 从螺旋核向两端延伸 直至四肽片段的β螺旋倾向性因子的平均值{Pβ }<1.0为止。 若延伸后的片段的{Pβ}>1.05，则预测为β折叠
Ø 由蛋白质二级结构统计分析得到的规则可用于全新蛋白质 设计或蛋白质突变体的设计； Ø 当序列同源性较低时，二级结构的指认有助于确定蛋白质 间结构与功能的关系； Ø 同源蛋白质模建中，二级结构预测有助于建立正确的序列 比对关系； Ø 基于二级结构片段堆积的三级结构预测中正确的二级结构 预测是第一步；
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法：
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基本思想是在序列中寻找规则二级结构的成核位点和终 止位点 扫描输入的氨基酸序列，利用一组规则发现可能成为特 定二级结构成核区域的短序列，然后对于成核区域进行 扩展，不断扩大成核区域，直到倾向性因子小于1.0为止 规则：
预测算法
是将待预测二级结构的蛋白质U与多个同源序列 进行多重比对，对于U的每个残基位置，其构象 态由多个同源序列对应位置的构象态决定，或 取出现次数最多的构象态，或对各种可能的构 象态给出得分值。
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预测算法 二级结构预测方法 – 神经网 络法 Ø 人工神经网络是一种复杂的信息处理模型，
f H = 780 / 1830 f H ' = 1050 / 1830 f H , A = 240 / 390 f H ', A = 150 / 390
I (ΔH ; A) = log( f H , A / f H ', A） log( f H ' / f H ) + = log((240 / 390) / (150 / 390)) + log((1050 /1830) / (780 /1830)) = 0.7650
Ø I(S; R)在二级结构预测中的含义 l R代表中心氨基酸及其所处环境 l S代表二级结构类型 l I(S; R)代表中心氨基酸处于S的信息值
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二级结构预测方法 - GOR算法
Ø 例子：
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预测算法
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假定数据库中有1830个残基， 780个处于螺旋态，1050 个处于非螺旋态； 库中共有390个丙氨酸（A），有240个A处于螺旋态， 其余150个 A 处于非螺旋态。
Ø 是一种基于信息论和贝叶斯统计学的方法； Ø GOR将蛋白质序列当作一连串的信息值来处理； Ø GOR方法不仅考虑被预测位置本身氨基酸残基种类 的影响，而且考虑相邻残基种类对该位置构象的 影响。 序列窗口 中心残基
窗口中各个残基对中心残基二级结构的支持程度
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二级结构预测方法 - GOR算法
u
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法 –转角规则：
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转角的模型为四肽
f j +1 ⋅ f j +2 ⋅ f j +3 ⋅ f j +4 > 7.5 ×10
u u
−5
四肽片段Pt的平均值大于100
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Pt的均值同时大于Pα 的均值以及Pβ 的均值 则可以预测这样连续的4个氨基酸形成转角
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蛋白质二级结构预测
背景简介
Ø 蛋白质二级结构预测的基本依据是： 每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二级结构的 倾向。 Ø 二级结构预测问题：模式分类和识别问题 Ø 二级结构预测的目标：
判断每一段中心的残基是否处于α螺旋、β折叠、转角（ 或其它状态）之一的二级结构态。 l 蛋白质中约85%的氨基酸残基处于三种基本二级结构状态
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每种氨基酸出现在各种二级结构中倾向或者频率是不同的
u Glu主要出现在α螺旋中 u Asp和Gly主要分布在转角中 u Pro也常出现在转角中，但是绝不会出现在α螺旋中
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法：
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由Chou 和Fasman在70年代提出来 是一种基于单个氨基酸残基统计的经验预测方法。通过 统计分析，获得的每个残基出现于特定二级结构构象的 倾向性因子，进而利用这些倾向性因子预测蛋白质的二 级结构
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蛋白质二级结构预测基本方法
Ø 第一/二代算法可以归为几类 （1）基于统计信息 （2）基于物理化学性质 （3）基于序列模式 （4）基于多层神经网络 （5）基于多元统计 （6）基于机器学习的专家规则 （7）最邻近算法
背景简介
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蛋白质二级结构预测基本方法
Ø 第三代是基于同源进化信息和长程信息
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二级结构预测方法 - 经验参数法 预测算法
Ø 经验参数法：
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倾向性因子：一个氨基酸残基的构象倾向性因子定义为 残基A处于构 象态i 的比例 所有被统计残 基处于构象态 i的比例
Pi = Ai / Ti (i = α , β , c, t )
大于1.0表示该残基倾向 于形成二级结构构象i α -- 螺旋 β--折叠； c --转角； t -- 无规卷曲