第六章 表观遗传学
分子生物学之表观遗传学
分子生物学：表观遗传学表观遗传学( epigenetics):指非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。
细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产’维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。
表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。
依赖ATP的染色质的重塑由ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。
二者之间相互渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。
此外，近些年发现转录组(transcriptome)中组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。
DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，也可以发生在胞嘧啶的第5位碳原子上。
*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞嘧啶第5位碳原子上。
真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S-腺苷甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，生成5一甲基胞嘧啶(5-mC)。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列，全部CG二核苷酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG), 所以CpG称为甲基化位点。
CG抑制:DNA中CG的排列出现的概率小于期望值1/16（A42+4=16），如人的基因组中CG排列小于1%，而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。
在某些区域中(大约有300～3 000 bp)，CpG位点出现的密度高(50%或更高），这些区域即所谓的CpG岛。
大部分CpG岛(>200bp, C+G含量=/>50%. CpG观测值/期望值=/>0.6) 位于基因的5’端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类(哺乳动物40%)基因组的启动子区都含有CpG岛(几乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控中可能发挥着重要的作用。
表观遗传学(共20张PPT)
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
表观遗传学(共49张PPT)
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
• 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)；
• 4. RNA能够逆转录成DNA；
• 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》
微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。
• RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上介导mRNA 的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。
• 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对 外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
21
2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
DXPas34 长度超过200bp；
DNA甲基化状态的保
持
11
• （一）DNMTs(DNA methyltransferases)
DNA甲基转移酶 结构特点：
-NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互 作用。DNMT2无。
-COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。 • 1.DNMT1
20
• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学
• 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)
• tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。
• 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学 - EpigeneticsPPT课件
（3）通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型 变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化 和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋 白。
表观遗传学 Epigenetics
概念
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变 化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制 的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基 因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、 整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子， DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型的 决定作用。
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的能用DNA序列变化来解 释。
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 基因转录后的调控 的调控
DNA甲基化
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生 5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
DNA甲基化的转录抑制机制：
（1）直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位 置。DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位，胞 嘧啶的甲基化干扰转录因子与DNA的结合。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的 一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
表观遗传学课件 PPT
核小体
• 核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。 • 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 • 核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度 特性重复出现。
• 核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
• 组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以与 基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素Байду номын сангаас白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰（如ADP的核糖基化）
组蛋白修饰的检测方法
1.免疫染色
2.染色质免疫共沉淀
3.质谱
三、染色质重塑
• 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学 机制。 • 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小 体变化为基本特征的生物学过程。 • 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变 染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗传学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默，原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达，引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能，导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下，通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充，共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息，而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ，包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用，对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰，改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ，进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合，通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段，再进行高通量 测序分析。
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
表观遗传学
表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
染色质重塑表观遗传学重塑依赖的染色质重塑与人类疾病染色质重塑复合物依靠水解A TP提供能量来完成染色质结构的改变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物以及其它类型的复合物。
这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期相关。
ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶。
ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如：X连锁α-地中海贫血综合征、Juberg-Marsidi综合征、Carpenter-Waziri综合征、Sutherland-Haan综合征和Smith-Fineman-Myers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。
表观遗传学
表观遗传概述
表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能 在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因 活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
表观遗传学研究内容
1
2 3
基因组印记
RNA编辑
与人类疾病的关系
根据其特性，RNA编辑分为两种：
第一种是核苷酸的插入或删除 即碱基掺入到转录物或从转录物中移走，这种编辑 由指导RNA（guide RNA,gRNA）介导。 第二种是核苷酸的替代修饰 即通过化学修饰将一种碱基转变为另一种，这种转 化需要识别核苷酸序列特定位点的酶来参与，如腺 苷脱氨酶将A转为I，胞苷脱氨酶将C转为U。
X X
×
在蕈蚊的X染色体中，只有母系等位基因有活性， 而父系等位基因则处于沉默状态。
一、基因组印记
印记的发现：
McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984)： 孤雄生殖 孤雌生殖 胚胎良好，胚盘不全 胚盘良好，胚胎不全
胚胎死亡
可见，父系和母系基因组在发育过程中担负的 任务是不同的，且两者同时存在是正常发育所 必需的
二、RNA编辑
RNA编辑可以是单个碱基的替换，也可以是更多 碱基的变化。
最典型的例子是锥虫动质体的线粒体基因mRNA的编 辑，涉及上百个U的缺失和添加。 哺乳动物中，mRNA有时会发生单碱基替换，如哺乳 动物肠道和肝的载脂蛋白B。 RNA编辑最终导致蛋白质结构和功能的改变。
二、RNA编辑
一、基因组印记
印记的发现：
DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991)： 父系敲除，则发育成的动物个体小 母系敲除，则动物的个体没有变化 在正常的野生型胚胎中，只有父本基因表达，而 母本的基因则表现为沉默。 首次证实了印 记基因的存在 小鼠Igf2基因为第一个 被鉴定的印记基因
第六章(2) 表观遗传学
• Angelman 的特点是严重运动、智力障碍，共济失 的特点是严重运动、智力障碍， 调，肌张力低下，癫痫，语言障碍和以巨大下颌及 肌张力低下，癫痫， 张口吐舌为特征的特殊面容。Bower和Jeavons于 张口吐舌为特征的特殊面容。 和 于 1967年创造了名为愉快木偶综合征 年创造了名为愉快木偶综合征(AS)的疾病，称 的疾病， 年创造了名为愉快木偶综合征 的疾病 “安琪儿”(Angelman)。 安琪儿” 。
帕德维利综合征
帕德维病率为1/25000。典型的 是一种常染色体显性遗传病,发病率为 发病率为 。 帕德维利综合症的临床症状有胎儿期胎动减少，肥胖， 帕德维利综合症的临床症状有胎儿期胎动减少，肥胖， 肌张力低下，脑发育延迟，身材矮小， 肌张力低下，脑发育延迟，身材矮小，性腺发育延迟和 手足短小。 手足短小。帕德维利综合症的分子遗传学基础是缺失一 个或多个父源15p印迹区的基因或母源单亲二倍体，因 印迹区的基因或母源单亲二倍体， 个或多个父源 印迹区的基因或母源单亲二倍体 为母源该区域的基因被印迹后失活（ 为母源该区域的基因被印迹后失活（通常是因为甲基 化）。由于缺失突变所致的帕德维利综合症占全部病例 ）。由于缺失突变所致的帕德维利综合症占全部病例 的70-80%。主要是中间缺失。通过甲基化特异 。主要是中间缺失。通过甲基化特异PCR （MS PCR）可区分个体 ）可区分个体q11- q13的父方或母方的不同 的父方或母方的不同 来源的缺失。 来源的缺失。
表观遗传学
饮食、遗传基因多态性和环境中的化学物
质的作用，均可导致DNA的甲基化状态改 变 。 饮 食 中 的 蛋 氨 酸 和 叶 酸 是 DNA 甲 基 化
甲基基团的供体。如果饮食中缺乏叶酸，蛋 氨酸或硒元素，就会改变基因的甲基化状态， 导致神经管畸形、癌症和动脉硬化。
这种改变是可以遗传的。
5hmc 可能与特定肿瘤的发生密切相关， 有可能成为肿瘤早期诊断的生物标志物。
基因组印迹是指来自父方和母方的等位基因 在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰， 使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表达特 性，这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组 蛋白乙酰化、甲基化等修饰。在生殖细胞形成 早期，来自父方和母方的印迹(一般)将全部被 消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时产 生新的甲基化模式，在受精时这种甲基化模式 还将发生改变；母方等位基因甲基化模式在卵 子发生时形成，因此在受精前来自父方和母方 的等位基因具有不同的甲基化模式。
随后，他们又进行了实验，他们将蛔虫饿了 6天之后，检查其细胞中的分子变化。在饥饿蛔 虫中发现产生一组特定的小RNA（小RNA参与 基因表达的各个方面，但不编码蛋白质)。尽管 蛔虫后被喂食正常饮食，但这种小RNA至少持 续了三代。
推测：饥饿诱导的小RNA找到了可以进入蛔 虫生殖细胞的途径。当蛔虫在复制时，小 RNA 独立于 DNA，并可能在生殖细胞的胞体中从一 代传递到下一代。
研究与实践表明：环境对疾病有着巨大的影 响。对结肠癌、中风、冠心病和II型糖尿病等多 种复杂性疾病的统计学分析发现，至少70％的患 者表现出各种不良的“环境因素”，如偏食、超 重、不运动和抽烟。如果对不良生活习惯加以改 变，就可以大大地降低这些疾病的发生。例如， 不抽烟，少喝酒，良好的饮食以及适量的运动， 可以让冠心病和中风的患病率降低70％。越是复 杂的性状或行为，环境发挥的作用就相对越强、 越重要。
《表观遗传学》PPT课件
研发高通量、高灵敏度的表观遗传学检测技术，提高检测效率和准确 性。
推动表观遗传学在临床应用中的转化
加强表观遗传学与临床医学的交叉融合，推动表观遗传学研究成果在 临床应用中的转化。
关注表观遗传学的伦理和社会问题
在推动表观遗传学发展的同时，关注相关的伦理和社会问题，确保技 术的合理应用和社会责任。
03
神经系统发育与表 观遗传
表观遗传调控在神经系统发育过 程中发挥关键作用，影响神经细 胞的分化和功能。
代谢性疾病与表观遗传关联
肥胖与表观遗传
肥胖的发生和发展与DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传调控密 切相关。
糖尿病与表观遗传
糖尿病及其并发症的发病机制涉及多种表观遗传调控异常。
心血管疾病与表观遗传
揭示生物多样性的本质
生物多样性的形成不仅与基因序列的 变异有关，还与基因表达的调控密切 相关。
解析复杂疾病的发生机制
许多复杂疾病如癌症、神经退行性疾 病等的发生与表观遗传调控异常密切 相关。
指导个体化医疗和精准治疗
通过解析患者的表观遗传特征，可以 为个体化医疗和精准治疗提供指导。
推动生物技术的发展
表观遗传学的研究为基因编辑、细胞 重编程等生物技术的发展提供了新的 思路和方法。
3
亚硫酸氢盐测序PCR
结合重亚硫酸盐处理和PCR技术，对特定区域的 DNA甲基化进行高灵敏度检测。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤富集特 定修饰的组蛋白，进而研究其功能。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，揭示修饰的种类 和程度。
《表观遗传学》PPT 课件
表观遗传学
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
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NIH-National Institutes of Health(美国)
Epigenetic changes have been associated with disease, but further progress requires the development of better methods to detect the modifications and a clearer understanding of factors that drive these changes. 192 million USD for 5 years ( 2008 to 2012)
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
问题 环境的作用能否改变个体的遗传 特性，并传递给下一代?
这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism) 的观点一直被正统的生物学家拒之门外。
AHEAD(人类表观基因组与疾病联合会） （Alliance for the Human Epigenome and Disease）计划.
The international AHEAD scientific committee will discuss the issue of the global collaborative efforts in light of the recent launch of NIH routemap Epigenetics program
effect variegation (PEV) —— 第一种表观遗
传学现象。 1942年，Waddington提出现代Epigenetics的
概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定
的机制”决定了不同的表型。 1958年，R.A.Brink发现paramutation现象。 1961年，Mary Lyon发现X染色体失活现象。 1983年，DNA甲基化的发现。
三、人类表观遗传学及表观基因组研究
人类基因组：~22，000个基因vs. 100,000个蛋白 质—可变剪切(Alternative Splicing)
全球最大表观遗传学项目启动
2010/09/07 南都讯 记者刘凡 通讯员王静思 昨日，深圳华大基因 研究院与伦敦国王学院的知名双胞胎研究团队TwinsUK共 同发起一项专门针对双胞胎的遗传学项目———Epitwin。 该项目为目前全球最大的表观遗传学项目，将对全球5000 对双胞胎进行深入研究。 据介绍，这个项目计划对双胞胎中的基因进行分别研 究，并且在同卵双胞胎间进行比较。与以往研究不同的是， 此次研究不是寻找相似之处，而是寻找那些能够解释为什么 同卵双胞胎不得同样疾病的差异。这个项目首先将以肥胖、 糖尿病、过敏反应、心脏病、骨质疏松症和长寿等为主要研 究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。
一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境 影响，被遗传给了后代。 什么决定基因？大自然(环境)如此丰富多彩、如 此变化不停，很难想象，对于一个开放的复杂生 命系统，不会打上它的烙印。
人类同卵双生的孪生子： 具有完全相同的基因组，在同样的环境下成长， 俩人的气质和体质应该非常相似。 实际情形： 一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在 长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这 种反常现象长期困扰着遗传学家。 现在科学家们发现：可以在不影响DNA序列的情况 下改变基因组的修饰．这种改变不仅可以影响个 体的发育，而且还可以遗传下去。
人类表观基因组和疾病联合会 于2003 年10月正式宣布开始 投资和实施旨在解析人类全基 因组中表观遗传信息及其与疾 病状态相关的特定表观遗传修 饰的人类表观基因组计划 (Human Epigenome Project , HEP) 。 HEP 的提出和实施，标志着与 人类发育和肿瘤疾病密切相关 的表观遗传学(epigenetic) 和 表 观 基 因 组 (epigenome) 研 究跨上了一个新的台阶。
Science 7 April 2000:Vol. 288. no. 5463, p. 38
Was Lamarck Just a Little Bit Right?
Michael Balter
Although Jean-Baptiste Lamarck is remembered mostly for the discredited theory that acquired traits can be passed down to offspring, new findings in the field of epigenetics, the study of changes in genetic expression that are not linked to alterations in DNA sequences, are returning his name to the scientific literature. Although these new findings do not support Lamarck's overall concept, they raise the possibility that "epimutations," as they are called, could play a role in evolution.
表观遗传学
概念：指基因的DNA序列不发生改变的情况 下，基因的表达水平与功能发生改变，并产 生可遗传表型的遗传学分支学科。 Epigenetics is the study of stable genetic modifications that result in changes in gene expression and function without a corresponding alteration in DNA sequence.
第六章 表观遗传学 （epigenetics ）
x骡子更象谁？x来自马骡驴骡表观遗传学
主要内容：
第一节 表观遗传概述 第二节 表观遗传调控机制 第三节 表观遗传研究的应用
第一节 表观遗传概述
一、表观遗传现象
分子生物学的中心法则
（ ent ral dogm a ）
碱基序列（基因）决定性状，序列改变，引起性状的改变。
Epigenetics comes of age
“The major problem, I think, is chromatin… you can inherit something beyond the DNA sequence. That’s where the real excitement of genetics is now” (Watson, 2003).
12.5 M euro 2004-2009
表观基因组
The epigenome is a catalog of the epigenetic modifications that occur in the genome.
表观遗传学
特征:
可遗传；
可逆性；
DNA不变
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
影响基因表达的遗传变异因素 基因突变（错义突变）
基因缺失/倍增
染色体结构及数目变异
问题： 基因表达的变化（或性状的变化）一定是 DNA序列变异的结果吗？
BUT…
“Some authors use the term “variation” in a technical sense, as implying a modification directly due to the physical conditions of life; and “variations” in this sense are supposed not to be inherited; but who can say that the dwarfed condition of shells in the brackish waters of the Baltic, or dwarfed plants on Alpine summits, or the thicker fur of an animal from far northwards, would not in some cases be inherited for at least a few generations (Darwin, 1859)?” Lamarck was the first man whose conclusions on the subject excited much attention. This justly celebrated naturalist first published his views in 1801. . . he first did the eminent service of arousing attention to the probability of all changes in the organic, as well as in the inorganic world, being the result of law, and not of miraculous interposition.（ Darwin, 1861）
Paramutation
原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到 影响；
Paramutation
原因二 ：RNA参与调控
X-chromosome inactivation
雌性的一条X染色体完全失去活性
X染色体失活
Copy Cat
Allie Rainbow