肺动脉高压研究新进展
肺动脉高压诊治新进展(二)
损 害 。最 终 使 血管 数 量 减 少 ， 些 受 破 坏 的残 余 血 管 在 组 这
织学上称之为“ 子血管” 影 。大 量 肺 小 动 脉 的 破 坏 减 少 了肺
力增 加 中 起 到 非 常 重 要 的 作 用 。 因 为 它 的 半 衰 期 长 ， 成 合
或 释 放 的 轻 微 变 动 都 能 引 起 持 续 的 血 管 收 缩 。 已证 明 各 种
由对 抗 一 滑 肌 肌 动 蛋 白抗 体 产 生 免 疫 反 应 的 平 滑 肌 细 胞 ａ平 组 成 。现 已普 遍 认 为血 流动 力学 切 变 应 力 是 通 过 内皮 来 调 节血管张力和慢性血管重构 。
内皮 剥 脱 也 使 血 小 板 粘 附 在 暴 露 的 组 织 胶 原 蛋 向 上 ，
病 情 进 展 及 尸 体 解 剖特 征 上 看 是 一 个 不 同 于 其 他 类 型 肺 动
脉 高 压 的 临 床病 种 ， 管 它 的诊 断 需 要 认 真 排 除 继 发 因 素 ， 尽
Ｐ Ｈ 的 发病 率 为 ２ ／ 万 人 ， 一 种 少 见 疾 病 。 Ｐ 例 百 是
（ ） 因 学进 展 从 定 义 上 讲 ， ＰＨ 的病 因 是 不 明 确 一 病 Ｐ
定 Ｎ（ 合 成 的减 少 是 病 因或 结 果 ， 与 Ｐ Ｈ 患 者 内 皮 功 能 ） 但 Ｐ 不 全 一 起 存 在 于 疾 病 的 发 展 过 程 中 ， 皮 可 能 在 肺 血 管 张 内
管腔狭窄 ， 易感人群（ 在 不管 是遗 传 性 或 获 得 性 易 感 者 ）强 ，
烈 的 血 管 收 缩 均 可 引 起 小 动 脉 壁 纤 维 蛋 白 坏 死 ， 生 丛 状 发
血 管 平 滑 肌 保 持 在 一 定 的 松 弛 状 态 。研 究 发 现 ， Ｐ 患 者 Ｐ Ｈ
肺动脉高压研究进展
肺动脉高压研究进展肺动脉高压是一种常见的血管疾病，其特点是肺动脉血压持久性升高，导致右心衰竭和死亡。
本文旨在探讨肺动脉高压的研究进展，以期为该领域的进一步研究提供参考。
目前，肺动脉高压的研究已经取得了显著进展。
流行病学研究表明，肺动脉高压在全球范围内的患病率约为1-2/，且呈逐年上升趋势。
病理生理方面，肺动脉高压的发生机制已经得到了深入探讨，涉及遗传、环境、免疫等多个因素。
诊断标准方面，通过超声心动图、肺功能测试和血气分析等综合手段，肺动脉高压的诊断准确性得到了大大提高。
治疗措施方面，药物治疗、介入治疗和外科手术等方法的不断改进，为肺动脉高压的治疗提供了更多的选择和机会。
为了深入了解肺动脉高压的研究现状，我们采用了文献综述和实验研究两种方法。
在文献综述中，我们对近十年来国内外相关研究成果进行了全面梳理，总结了肺动脉高压的流行病学、病理生理、诊断标准和治疗措施等方面的进展。
在实验研究中，我们以肺动脉高压患者和正常人为研究对象，采用细胞生物学、分子生物学等技术手段，探讨了肺动脉高压的发生机制及治疗方法。
通过研究，我们发现肺动脉高压与遗传、环境、免疫等多种因素密切相关。
此外，我们还发现了一些新的治疗靶点和方法，如针对内皮素、一氧化氮等血管活性物质的药物治疗，针对肺动脉高压患者的康复护理干预等。
同时，我们也意识到肺动脉高压研究仍存在一些不足之处，如流行病学调查范围有限、病理生理机制尚不清晰、治疗方法仍有待提高等。
总之，肺动脉高压研究已经取得了显著进展，但仍存在诸多问题和挑战。
未来的研究需要进一步拓展流行病学调查范围，深入探讨肺动脉高压的病理生理机制，加强治疗方法的研究与临床试验，同时也需要肺动脉高压患者的生存质量和康复护理等方面的问题。
此外，加强国际合作与交流，引进先进技术与理念，也是推动肺动脉高压研究的重要途径。
在美国，大面积肺栓塞、深静脉血栓形成和慢性血栓栓塞性肺动脉高压是血管疾病的主要病因之一。
这些疾病的治疗方法、诊断和预防措施在医学领域中一直受到广泛。
肺动脉高压临床治疗进展
［ 关键词 ］肺动脉 高压 ； 列环 素 ； 酸二 酯酶抑 制 剂 前 磷
［ 图 分 类 号 ］Ｒ ４ ． ６ ［ 献 标 识 码 ］ Ａ ［ 文编 号 ］１ ０ —９ １２ ０ ）０１０ ．３ 中 ５ ４ １ 文 论 ０ ４０ ５ （ ０ ８ １ ２ ９０
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｉ ｅ ｔ ｅ ｆＰｕｍ ｏ ａ ｙ Ａｒ ｅ ｙ Ｈ ｙ ｒｅ ｓｏ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｔｒ ａ ｍ ｎｔｏ ｌ ｎ ｒ ｔｒ ｐｅ ｔ ｎ ｉｎ
的安慰 剂 ， 组 患 者基 线 状 态 资 料基 本 一 致 。结 果 两 表 明波 生坦 治疗 １ ２周后 ， 患者 ６ｍｉ 行 距 离增 加 ｎ步 ７ 由基线 状态 时 的（ ６ ±１ ）ｍ 增至 １ 后 的 ０ｍ［ ３０ ９ ２周
（３ ４ ０±１ ）ｍ， ４ Ｐ＜０ ０ ］ 而安 慰剂 组没 有 明显 改善 ．５ ； ［ 基线 状 态时 为 （ ５ ±２ ） 治疗 １ ３ ５ ５ ｍ， ２周后 为 （ ４ ± ３９ ４ ） 。波 生坦 治疗 １ ４ ｍ］ ２周后 ， 患者 的心肺 循 环血流 动力 学较 对照组 显 著改善 。治疗 组 心脏指 数较 基线 状 态 明显增 加 ， 治疗组 平均 肺动脉 压 、 肺毛 细血管 楔
波 生坦 （ ｏｅ ｔｎ 是 第 一个 可 口服 的双 重 内皮 Ｂ ｓｎａ ） 素受体 拮抗剂 （ 内皮 素受 体 Ａ 和 Ｂ拮 抗 剂 ） 。最 近 在美 国、 拿大 、 士 对 ＮＹ 加 瑞 ＨＡ Ⅲ和 Ⅳ级 的肺 动 脉 高压和胶 原血 管病所 致肺 动脉 高压 患者进 行 了随机
压 和平 均右房 压均 下 降， 安 慰 剂组 则 均 升 高 。波 而 生坦 治疗 组 心功 能 分级 亦 有 改 善 ， 研 究过 程 中无 本
肺动脉高压基因诊治的研究进展
肺动脉高压基因诊治的研究进展肺动脉高压是一种以肺动脉压力增高、肺血管重构为主要病理改变的进展性疾病，其病因尚未完全阐明，治疗上缺乏有效的根治手段，预后不良。
近年来，随着细胞及分子学研究的开展，基因技术被应用于肺动脉高压的诊治。
基因技术从分子生物学水平探索肺动脉高压发病的遗传学基础，目前已取得一系列进展，有望开辟肺动脉高压诊治的新领域。
现就基因技术在肺动脉高压的诊治方面的研究进展做一综述。
标签：肺动脉高压；基因诊断；基因治疗肺血管疾病（Pulmonary vascular disease，PVD）是一类严重威胁人类健康的疾病，其发病机制复杂，治疗涉及多个学科，病死率高，预后差。
肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension，PAH）是最常见的一种肺血管疾病，以肺动脉压力进行性增高、肺血管重构为主要病理改变，临床可表现为呼吸困难、乏力、活动耐量减低、晕厥、心绞痛等，严重者可发展为右心功能衰竭而死亡。
由于肺动脉高压的病因及发病机制仍未确切，基因诊疗技术尚处于基础研究和临床动物试验阶段。
1基因诊断基因诊断技术通过探究疾病的致病基因，不仅能对遗传疾病做出确切的诊断、指导治疗和评估预后，还能为其他家族成员提供有效的患病风险评估，制定科学的随访策略，进行合理的早期干预[1]。
目前被证实与PAH的发病有关联的突变基因有骨形成蛋白II型受体基因（BMPR2 gene），激活素受体样激酶1基因（ACVRL1/ALK1），内皮糖蛋白基因（Endoglin），微小核糖核酸（miRNAs）。
1.1骨形成蛋白II型受体（BMPR2）骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因是特发性肺动脉高压（FPAH）和家族性肺动脉高压（IPAH）的重要致病基因。
BMPR2属于转化生长因子β（TGF-β）受体超家族成员，当配体TGF-β与之结合时，产生的效应使下游一类重要的转录因子smads蛋白发生磷酸化，继而调控靶基因的转录，参与细胞的生理活动。
先天性心脏病肺动脉高压新进展
先天性心脏病肺动脉高压新进展肺动脉高压（PH）的定义是指静息状态下右心导管检查肺动脉平均压压（MPAP）≥25mmHg。
PH是以前被称为孤儿病，即患病人群少，且被医学界、医疗保健机构和制药公司所忽视。
虽然PH很罕见，但日益受到人们的重视。
实际上最近很多重要的研究进展不仅提高了我们对PH的了解，而且有助于指导PH病人的管理，同时也为将来PH的研究奠定了基础。
20世纪中叶以来主要的研究成果包括右心导管（RHC）技术的进步以及40年来由美国国立卫生研究院（NIH）肺动脉高压登记机构举办的5次世界肺动脉高压会议：1973（日内瓦，瑞士），1998（依云，法国），2003（威尼斯，意大利），2008（达纳波因特，加利福尼亚，美国），和2013（尼斯，法国），这些会议第一次对原发性PH进行了描述以及对PH进行进一步分类。
2018年第6届世界肺动脉高压大会明确的提出了PH的临床5大分类。
先天性心脏病相关的肺动脉高压（CHD-PAH）属于PH中的第一类，是一种公认的因肺血流量增加而未得到矫正出现的并发症，而肺血流量增加与先天性体-肺分流有关。
CHD-PAH分类2015 ESC将CHD-PAH分为：1.艾生曼格综合征包括所有因心脏内外大缺损所致的体-肺分流，随时间进展至PVR明显升高和分流方向逆转（肺-体）或双向分流，通常表现为发绀、继发性红细胞增多症和多器官受累。
2．体-肺分流相关性肺动脉高压●可纠正●不可纠正包括中到大的缺损：PVR轻到中度升高，仍然存在明显的体-肺分流，静息状态无发绀。
3. 肺动脉高压合并小/并存缺损小的心脏缺损造成PVR升高（通常指超声心动图估测室间隔缺损有效直径<1cm,房间隔缺损有效直径<2cm）,缺损的形成不是因为PVR的升高造成的；临床特征与特发性PAH非常相似。
封闭缺损是禁忌。
4.心脏外科矫正手术后的肺动脉高压先天性心脏病已完全矫正，但术后PAH依旧存在或术后数月、数年后PAH复发，同时排除术后残余分流PAH=动脉型肺动脉高压；PVR=肺血管阻力a外科或经皮穿刺的手术b数值仅适用于成人患者，成人中单一用直径来估测缺损的血流动力学意义不够充分，还应考虑压力阶差、分流量的大小和方向，同时应考虑肺-体分流量我国肺动脉高压专家共识将CHD-PAH分为:1.ES 体-肺分流型CHD因肺血管阻力升高导致肺-体分流或双向分流，从而出现发绀、红细胞增多和多器官受累等症状2.PAH合并体-肺分流肺血管阻力增高，仍存在体-肺分流，静息状态下无发绀3.PAH合并小型CHD 存在小型缺损，但PAH严重，临床表现与特发性PAH相似4.术后PAH 先天性心血管畸形已手术矫正，无显著残余分流，但术后即刻、数月或数年再次出现PAHES：艾森曼格综合征；PAH：动脉性肺动脉高压；CHD：先天性心脏病；小型缺损：超声测量成人室间隔缺损直径<1cm，房间隔缺损直径<2cm，儿童和婴幼儿尚无明确标准。
肺动脉高压的遗传突变研究进展
肺动脉高压的遗传突变研究进展引言：肺动脉高压是一种罕见但严重的心血管疾病，其主要特征是肺动脉内的血压升高。
过去几十年来，遗传因素在肺动脉高压的发病机制中得到了越来越多的关注。
随着技术的不断进步，人们对这些遗传突变与肺动脉高压之间的关系有了更深入的认识。
本文将介绍近年来针对肺动脉高压遗传突变研究领域取得的重要进展。
一、基因突变与家族性肺动脉高压近期研究发现，一些患者存在家族性肺动脉高压（FPAH）倾向，而该疾病通常由单个致病基因突变引起。
目前已经确认数种与FPAH相关的致病基因，包括BMPR2、ACVRL1和ENG等。
其中，BMPR2是最常见也是最具代表性的致病基因，在FPAH患者中检测到该基因突变的比例超过80%。
进一步研究发现，BMPR2基因编码的蛋白质参与了TGF-β通路的调节，突变导致该信号通路功能异常，从而导致肺动脉高压的发生。
二、新发现的致病基因除了已知的BMPR2等致病基因外，最近几年来科学家们陆续发现了一些新的与肺动脉高压相关的遗传突变。
例如，在2016年的一项研究中，科学家们揭示了CBL、TBX4和EIF2AK4等基因突变与非家族性肺动脉高压（IPAH）之间的关联。
这些新发现对理解肺动脉高压的发生机制以及提供进行早期干预和治疗手段具有重要意义。
三、遗传突变与疾病严重程度随着更多遗传突变被揭示出来，人们开始关注特定突变与肺动脉高压严重程度之间是否存在相关性。
近期针对BMPR2基因不同突变类型对肺动脉高压表型表现差异进行的一项分析显示，大部分患者的临床表型受到遗传突变的影响，不同突变类型可能导致不同的病理过程和预后结果。
这一研究结果有助于进一步深入了解肺动脉高压的发展和个体化医疗治疗策略的制定。
四、基因治疗的潜力借助对肺动脉高压遗传突变的深入了解，科学家们正积极探索基因治疗作为一种新型干预手段。
例如，在小鼠模型中，通过插入正常BMPR2基因来纠正突变引起的肺动脉高压已经取得了初步成功。
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组以慢性不可逆性气流受限为主要特征的肺部疾病。
而肺动脉高压（PAH）则是指肺动脉平均压超过mmHg的一类疾病。
复合慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压可导致患者病情严重，甚至死亡。
本文将对该疾病的研究进展进行探讨。
1.COPD患者中PAH的发病率研究表明，COPD患者中PAH的发病率高达10%-50%。
COPD与PAH的关联可能涉及到多种因素，包括肺内炎症、肺组织破坏、肺血管收缩以及氧气输送不足等。
2.PAH与COPD的发展相关性研究一项研究显示，COPD患者中PAH的发展可能受到气道阻力的影响。
血管壁重塑和肺血管狭窄等改变被认为是PAH发展的影响因素。
不过，如今，对PAH与COPD的发展关系更多的是基于炎性因素的考虑。
这是因为，外周炎症完全可能对PAH的发展产生影响，而肺动脉内皮功能障碍也可能与气道狭窄相关。
另外，研究表明，PAH并非COPD的一个独立的症状，而可能与COPD的肺动脉高压短暂恶化（AE-COPD）相关。
3.治疗策略COPD伴有PAH的治疗要基于相关指南和规定措施的结合，以改善患者的预后和管理需要。
治疗方案的制订应考虑到具有PAH潜在危险的患者的临床病情以及使用相应的药物、治疗计划和治疗策略等。
4.相关准则指导肺动脉高压临床实践指南（2013版）已纳入COPD伴随PAH的临床治疗指南。
5.药物治疗钙通道阻滞剂被认为是治疗PAH的有效手段，该药物可在使肺动脉舒张的同时，还能缓解肺动脉内的炎症反应。
另外一些药物，如雌二醇和抗血小板药，也被考虑为治疗PAH 的可选药物。
不过，使用激素和抗生素组合物的临床治疗方案则更被推荐作为COPD伴随PAH治疗的有效方案。
6.诊断策略在COPD患者中行肺动脉高压的诊断需要多种影像学策略的组合。
常应用方法包括肺通气灌注（V/Q）扫描、心导管插入术以及超声心动图等。
对于COPD伴随PAH的患者，支气管扩张（BD）药物有助于提高患者的肺功能，但其可能导致肺循环改变，因此应保持谨慎使用姿态。
肺动脉高压的治疗新进展和研究
肺动脉高压的治疗新进展和研究肺动脉高压是一种比较罕见的疾病，其特征是肺血管阻力的增加，导致肺动脉内的压力升高。
虽然这种疾病比较罕见，但是它会导致肺循环的紊乱，从而影响到心脏的功能。
如果不及时治疗，肺动脉高压会导致心脏功能障碍，乃至死亡。
因此，科学家一直在寻找新的治疗方法，以期能够更好地控制这种疾病。
最近的一项研究表明，肺动脉高压可以从基因层面得到更好的治疗。
科学家们发现，肺动脉高压的发生与一些基因的突变有关。
这些突变导致了肺动脉的平滑肌细胞增生，而这种增生则导致了肺动脉的狭窄。
因此，科学家们认为，如果能够针对这些基因进行治疗，就有可能更好地控制疾病的发展。
现在，科学家们已经在实验室里进行了一些试验，尝试针对这些基因进行治疗。
他们发现，在实验室里使用基因编辑技术，可以有效地抑制这些基因的突变，从而减轻肺动脉高压的症状。
当然，这项研究还处于实验阶段，需要更严格的验证和进一步的研究才能确定其可行性。
此外，肺动脉高压的药物治疗也有了新的进展。
目前，世界卫生组织推荐选择二氢吡啶门冬氨酸转移酶抑制剂和胺基酰胺低脂肪饮食。
而最近的一项研究则指出，一种名为Bosentan的新型药物也有可能成为肺动脉高压的新选择。
这种药物可以有效地扩张肺床，从而增加肺血流，并降低肺动脉高压的症状。
目前，这种药物已经在多个临床试验中得到了良好的结果。
最后，随着人们对肺动脉高压认识的不断深入，越来越多的新研究也在进行。
一些科学家正在探索如何利用干细胞治疗肺动脉高压。
他们认为，通过将干细胞注入肺动脉，在其生长和分化的过程中，可能会促进肺动脉的修复和再生。
总之，随着科学技术的不断进步，人们对肺动脉高压的认识也在不断深入。
针对肺动脉高压的新型药物与治疗方法逐渐出现，为患者带来了新的希望。
这些新进展也使得肺动脉高压疾病的治疗更加全面和个性化，为科学家们进一步深入研究肺动脉高压提供了更多的思路和动力。
治疗肺动脉高压方法的研究进展
病，主要表现为肺动脉压力的上升和肺血管阻力的增加，逐渐出现右
心衰 ， 竭 甚至死亡。尽管在过去的十 年里对Ｐ Ｈ 治疗有了明 Ａ的 显的 进
步 ，但是预后仍然很差。静脉给予药物 （ 如前列腺素Ｉ ，内皮素受体 拮抗剂）或者吸入一氧化氮 （ ＮＯ）显示可以暂时降低 Ｐ Ｈ，但这些 Ａ 效果不能持久。近年来，再生手段和基因治疗用于Ｐ Ｈ的治疗已有报 Ａ 道Ⅲ 。再生健康的脂肪间充质千细胞嘲 、内皮细胞，如内皮祖细胞、内
① 丝氨 酸 弹性蛋 白抑 制 剂 ：Ｃ ｗ ｎ ［ 现 ，相 对于 没 有经 过 ｏ ａ等 ５ 发 任何 处理 的大 鼠来说 ，注射ＭＣ ３ Ｔ 周后 给予 丝氨 酸弹性 蛋 白抑制 剂 Ｍ２９ １或者Ｚ ０ ９治疗 后 ，其 １ ４ ３４ Ｄ ８２ 周生存率为９％ ，而没有任何 处理 ２ 组大 鼠的生存 率仅为３％。②前列环素类似物 ：研究表明 ，皮下注射 ９
（ ｎｃｏａｎ Ｔ ｍｏｏｒｔｌ ｅ ｉ ＭＣ ）诱导Ｐ Ｈ Ａ 模型ｌ②ＭＣ 加上腹主动脉腔静脉 Ｔ
显 。ｂ内皮素Ａ ． 受体拮抗药和磷酸二酯酶抑制剂：５ 组大鼠，１ 组没
有经过ＭＣ 处理 ，另￣４ Ｔ ， 组经过ＭＣ 皮下处理 后 ，分别给予 不治疗 、 １ － Ｔ 在 鼠料给予３０ ／（ｇｄ ０ｍｇ ｋ ・）波生坦 、在饮用水 中１０ｍ ／ｇ ａ西地那 ０ ｇ ／ ｙ ｋｄ 非和 同时给予 四种处理 方法 。结果 发现 ５ 组大 鼠的死 亡率 分别是０ ％， ５％，１％，１％，和０ 。 ３ １ １ ％ｔ 目前对Ｐ Ｈ Ａ 患者主 张联合用药 。因此 ，对较轻 的Ｐ Ｈ患者可单独 Ａ
ＭＣ 诱导的Ｐ Ｈ大鼠体内上调有助于肺动脉血管重构的影响时发现， Ｔ Ａ 在ＭＣ 诱导大鼠Ｐ Ｈ的第３ Ｔ Ａ 周开始连续给予Ｐ Ｄ１Ａ Ｅ ０ 静脉注射至第５ 周 结束，Ｐ Ｄ Ｏ 在Ｐ Ｈ Ｅ ＩＡ Ａ 组大鼠平滑肌细胞内的水平明显高于对照组， 并且可以使Ｐ Ｈ Ａ 组大鼠肺血管重构以４ ％ ５％比例下降。⑤阿托伐他 ０ ＂０ 汀：林培森等 。 在研究他汀类对ＭＣ 诱导Ｐ Ｈ大鼠血管重构的影响时 Ｔ Ａ 发现，阿托伐他汀组大鼠的肺动脉压力、右室肥厚指数和管壁／ 管腔厚 度与面积比均较ＭＣ 组大鼠有所降低，说明阿托伐他汀可以逆转ＭＣ Ｔ Ｔ 诱导Ｐ Ｈ Ａ 大鼠的肺血管重构。⑥联合治疗：ａ ． 内皮索Ａ受体拮抗药和前
肺动脉高压的治疗现状与进展
指南更新内容解读
1、PH的分类与诊断
ESC 2022年的指南中，对PH的分类进行了更新。根据最新的分类标准，PH分 为五类：特发性肺动脉高压（IPAH）、左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）、 肺部疾病相关性肺动脉高压、药物或毒素所致PH以及其他原因所致PH。这一分类 标准的更新有助于更好地理解PH的病因和病理生理机制，为后续的治疗提供指导。
5、推荐长期氧疗
长期氧疗可以改善肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压患者的症状和生 活质量。指南建议对这类患者进行长期氧疗。
6、不推荐常规给予靶向药物治 疗
在指南中，专家并不推荐常规给予靶向药物治疗。这是因为靶向药物存在一 定的副作用，而且对于肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压患者来说，其疗 效并不明确。因此，在应用靶向药物前，医生应该充分评估患者的病情和风险收 益比。
参考内容
基本内容
肺动脉高压（PH）是一种常见的肺部疾病，其特点是肺动脉血压持续升高， 导致右心衰竭和死亡。根据病因，肺动脉高压可以分为三类：遗传性肺动脉高压、 继发性肺动脉高压和未知原因的特发性肺动脉高压。其中，肺部疾病和（或）低 氧所致的肺动脉高压是最常见的类型之一。
对于肺动脉高压的诊断，中国最新的指南做出了以下推荐：
最后，肺动脉高压的早期诊断和预防也是亟待解决的问题，这有助于提高患 者的生活质量和降低治疗成本。
展望未来，肺动脉高压治疗的前景和未来发展方向值得我们期待。首先，随 着生物医学工程的不断进步，组织工程和再生医学等新兴领域将在肺动脉高压治 疗中发挥越来越重要的作用。这些技术的不断发展，将为患者提供更加可靠和有 效的治疗方法。其次，随着基因组学和蛋白质组学等领域的深入研究，针对肺动 脉高压发病机制的靶向治疗将得到进一步的发展。
高原肺动脉高压研究进展
㊃综述㊃高原肺动脉高压研究进展王嘉琦㊀李为昊㊀陈玉成610041成都,四川大学华西医院心脏内科通信作者:陈玉成,电子信箱:chenyucheng2003@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.020㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀高原肺动脉高压由高原低压低氧的特殊环境引起,是高原定居人群和流动人群生命健康的重要威胁㊂高原肺动脉高压的发病与基因和环境相关,其发生发展的主要机制为低氧性肺血管收缩和重构,目前研究显示可能与交感神经系统兴奋㊁一氧化氮生成减少㊁内皮素1的合成增加㊁单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活和胞质游离钙离子浓度升高等有关㊂本文就高原肺动脉高压的研究历史及研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀高原;㊀肺高压;㊀流行病学;㊀发病机制;㊀治疗基金项目:四川省科技厅重点研发项目(2019YFQ0004)Research progress in high-altitude pulmonary hypertension㊀Wang Jiaqi,Li Weihao,Chen YuchengDepartment of Cardiology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu610041,ChinaCorresponding author:Chen Yucheng,Email:chenyucheng2003@ʌAbstractɔ㊀High-altitude pulmonary hypertension is caused by the unique environment of lowpressure and low oxygen at high altitudes,posing a significant threat to the health and well-being of both permanent and temporary residents in high-altitude areas.The development of high-altitude pulmonary hypertension is influenced by both genetic and environmental factors,with the main mechanisms beinghypoxia-induced pulmonary vasoconstriction and remodeling.Current research suggests that it may also be associated with sympathetic nervous system activation,reduced nitric oxide production,increased endothelin-1synthesis,activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase,and elevated cytoplasmic freecalcium ion concentration.This article provides a comprehensive review of the research history and progressin the field of high-altitude pulmonary hypertension.ʌKey wordsɔ㊀High-altitude;㊀Pulmonary hypertension;㊀Epidemiology;㊀Pathogenesis;㊀TreatmentFund program:Key R&D Project of Sichuan Provincial Department of Science and Technology(2019YFQ0004)㊀㊀慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)是长期居住在海拔2500m以上高原地区的居民,受高原特殊环境长期影响所致的可逆的临床综合征㊂高原肺动脉高压(high-altitude pulmonary hypertension,HAPH)是慢性高原病的一种,常发生于长居高原或移居后未习服高原环境的儿童或成人[1]㊂HPAH在高原地区发病率较高,对患者生产生活影响大,严重时甚至可能危及生命㊂但限于目前研究证据不足, HAPH的发病机制仍尚无定论,HAPH患者的药物治疗方案也尚未统一,故HAPH广受关注㊂现就HPAH相关热点的研究进展进行综述㊂1㊀定义和流行病学根据第六届世界肺动脉高压大会更新的肺动脉高压分类,HPAH可归类为第三类肺动脉高压, 3.4非肺部疾病导致的低氧血症所致的肺动脉高压 [2]㊂HAPH多发于海拔2500m以上高原,在高原低压低氧环境下,肺小动脉持续收缩,平滑肌细胞增生,肌层增厚,导致肺动脉压力升高㊂HAPH又称高原心脏病(high-altitude heart disease,HAHD)或缺氧性肺心病㊂2004年第六届国际高原医学大会上通过‘慢性和亚急性高原病共识“,把在定居地海拔下行右心导管检查,平均肺动脉压>30mmHg或肺动脉收缩压> 50mmHg,伴右心室肥大㊁心力衰竭㊁中度低氧血症且不伴红细胞增多症的高原病定义为HAPH[3]㊂目前全世界海拔2500m以上高原约有1.4亿常住人口,4000万流动人口[1]㊂研究发现,约14%的吉尔吉斯高原人有右心室肥大的心电图证据[4]㊂最近的一项研究用经胸壁超声心动图测量四川省甘孜州炉霍县长居藏民的肺动脉血流加速时间并计算平均肺动脉压,发现上述人群HAPH 发病率为6.2%[5]㊂肺动脉高压在高原人群中发病率高,对居民的生产和活动影响大,已成为值得关注的CMS㊂2㊀发病机制高原地区的低压低氧环境引起人体多种生理性变化㊂肺泡氧分压降低,导致肺血管收缩增加,把血液从氧合不足的肺泡分流到通气更充分的肺泡,从而改善机体的氧供,这一过程称为低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)[6]㊂但是在高原地区,由于肺泡长时间缺氧且各肺泡缺氧程度相似,导致肺部血管普遍收缩,肺动脉压力升高并可能引发血管重构,导致肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心室肥大㊁右心心力衰竭和死亡㊂2.1㊀内皮源性舒张因子分泌异常一氧化氮(nitric oxide,NO)是由局部内皮细胞合成并分泌的内皮源性舒张因子㊂健康人群吸入NO能够选择性诱导肺血管舒张,逆转低氧性肺血管收缩㊂NO合成缺陷可能导致高原肺水肿和HAPH㊂内皮一氧化氮合酶(endothelial NO synthase,eNOS)是催化NO生成的关键酶,eNOS基因的遗传多态性可能是高原环境下肺循环中NO合成受损的基础㊂Wang等[7]发现长时间处于在高海拔地区诱导了eNOS 的合成并增加NO生成,促进大鼠对高原环境的习服和肺动脉压力的降低㊂非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)与许多心血管和代谢疾病㊁心血管危险因素有关,在患有肺部疾病的患者中水平显著升高㊂ADMA是eNOS的竞争性抑制剂,在长期暴露于慢性或慢性间歇性低压缺氧的过程中,ADMA的浓度升高,与L-精氨酸竞争结合eNOS催化位点,从而竞争性抑制eNOS活性,阻碍NO生成,导致肺动脉压力升高㊂Bailey等[8]对高原肺水肿易感人群的研究发现,高海拔环境下肺动脉压力升高的患者,肺血管中自由基生成和跨肺输出增多,促炎细胞因子生成增加,NO生物利用度降低,提示HAPH与自由基介导的NO生物利用度降低有关㊂内皮素1(endothelin-1,ET-1)由肺内皮细胞合成,是一种强效且持久的血管收缩肽,在肺血流的调节中起重要作用㊂Barker等[9]比较健康人群㊁急性高原病患者和高原肺水肿患者的血浆生物标志物发现,高原肺水肿患者的ET-1水平显著升高,且ET-1水平和疾病严重程度相关㊂ET-1可与内皮细胞上表达的内皮素受体A(endothelin receptor A, ETA)及在内皮细胞和平滑肌细胞上表达的内皮素受体B (endothelin receptor B,ETB)结合,与平滑肌细胞上的两种受体结合后促进细胞的有丝分裂,诱导血管收缩;与内皮细胞上的受体结合增加ET-1清除的速率,促进内皮细胞释放NO 和前列环素㊂Nakamura-Utsunomiya等[10]发现,中性粒细胞通过产生NO抑制eNOS和ET-1的表达,表明NO也可通过调节ET-1的合成,间接影响血管的舒缩和动脉压力㊂2.2㊀缺氧诱导因子积累和调节HPV导致肺动脉平滑肌细胞氧气供应减少,减少细胞内线粒体活性氧合过氧化氢的产生,从而改变细胞的氧化还原信号通路并病理性激活转录因子㊂缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)由HIF-1α㊁HIF-2α或HIF-3α和HIF-β亚基的异二聚体构成,是对缺氧环境和细胞炎症反应的主要转录调节因子,在细胞稳态中发挥重要作用㊂在有氧条件下,HIF-α亚基被氧依赖性HIF-脯氨酰羟化酶(HIF proline hydroxylase,HPH)羟基化而瞬间失活,导致其被泛素化进而被蛋白酶体水解㊂在缺氧条件下,HPH被阻断,导致HIF-α亚基稳定积累,并与HIF-β二聚化,从而导致靶基因的转录,旨在恢复并维持细胞的氧气供应㊂HIF在不同类型细胞中作用不一,内皮细胞中的HIF促进细胞增殖和存活,同时增加ET-1等细胞因子的表达㊂在缺氧条件下,HIF-1α经RhoA/ROCK信号通路被激活,上调肺动脉平滑肌细胞中机械敏感瞬时受体电位蛋白(transient receptor potential canonical,TRPC)1和6通道的表达和功能,诱导电压门控K+通道表达,并导致电压门控Ca2+通道的去极化和激活㊂细胞内Ca2+与钙调蛋白(calmodulin,CaM)和刺激性肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,MLCK)结合,诱导平滑肌细胞收缩,从而增强肺血管的收缩[11]㊂右心室缺氧也可能导致HIF积累,影响心室重构,且HIF对心室重构的作用独立于肺血管重构㊂HIF2调节肾脏促红细胞生成素和血管内皮生长因子靶基因的表达,并导致红细胞增多,血细胞比容和肺血管阻力增加㊂动物实验表明,HIF-1α缺失的小鼠在慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压程度减轻,但可能加重右心室肥大和重构[12-13]㊂Hu等[13]研究发现,对缺氧环境下的小鼠应用HIF-2α抑制剂后,与对照组相比,小鼠平均肺动脉压力降低,右心室重构减轻,证明了HIF2在慢性缺氧的肺血管和心室重构反应中的重要作用㊂2.3㊀蛋白激酶调控信号通路单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一种能够调节代谢和氧化还原信号通路的异源三聚体丝氨酸-苏氨酸激酶,在细胞增殖的调节中起关键作用㊂AMPKα1促进自噬体成熟和溶酶体融合,AMPK α2的激活启动缺血后血管的修复[14]㊂Ibe等[15]研究离体人肺动脉平滑肌细胞在缺氧环境下的表现,AMPKα1促进细胞自噬和肺动脉平滑肌细胞的存活,AMPKα2通过调节髓性细胞白血病顺序1防止细胞凋亡㊂Moral-Sanz等[16]认为AMPKα1在轻度和重度缺氧环境下表达促进HPV,而AMPKα2则在重度缺氧时才表达并促进HPV㊂然而Goncharov等[17]发现在低氧诱导肺动脉高压的小鼠模型中,肺血管平滑肌细胞表达的AMPK水平相比正常小鼠反而下降㊂这一差异可能是由于不同研究中所取材的肺动脉直径不同,由于AMPKα1主要在毛细血管来源的肺动脉上皮细胞中表达,而AMPKα2主要在导管来源的肺动脉上皮细胞中表达[18],不同直径的肺动脉中AMPKα1和AMPKα2表达模式和功能不同㊂AMPK在缺氧诱导的肺动脉高压机制中通过对HPV的调节起重要作用,但目前尚没有关于AMPK在高原性肺动脉高压中作用机制的研究㊂2.4㊀离子通道的表达调节急性缺氧时肺血管的收缩主要是由Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道流入细胞,导致肺动脉平滑肌细胞细胞质中游离的Ca2+浓度升高引起的㊂Jain等[19]在小鼠离体肺上发现,去除细胞外Ca2+消除了缺氧性肺血管收缩,在小鼠离体肺上阻断L型电压依赖性Ca2+通道㊁非选择性阳离子通道和TRPC6/TRPV1通道能够显著且可逆地抑制缺氧性肺血管收缩㊂慢性缺氧条件下,肺动脉平滑肌细胞上电压门控K+通道(voltage-gated K+channel,Kv)α亚基的表达下调㊂缺氧诱导的Kv通道α亚基表达的下调和Kv通道表达和功能的抑制均特异地发生在肺动脉中㊂慢性缺氧时肺动脉平滑肌细胞中Ca2+浓度的增加主要由缺氧诱导的K+通道抑制引起, K+通道的抑制导致细胞膜去极化,并诱导L型Ca2+通道的激活[20]㊂由于缺氧诱导的钾和钙通道的改变,HAPH患者肺动脉平滑肌细胞的增殖增加,细胞凋亡减少㊂K+和Ca2+通过离子通道表达的调节控制膜电位㊁胞质钙离子浓度㊁细胞体积㊁基因转录㊁细胞增殖和凋亡,调节低氧环境下肺动脉压力和肺血管重构㊂2.5㊀心肌生物标志物的激活和过度表达心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是一种稳定的小分子蛋白,其分子量小,在游离细胞质中大量存在且具有水溶性,在心肌损伤后能够迅速从肌细胞中释放到血循环中,是一种适合早期诊断急性心肌梗死的敏感生物标志物[21]㊂Mirna等[22]研究发现,在第二㊁三类肺高压患者中H-FABP水平均显著升高,表明H-FABP可能用于鉴别毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压㊂体外和动物实验中发现缺氧条件下H-FABP的分泌和表达上升[23]㊂Zhuang等[24]发现,在缺氧条件下H-FABP表达上调,导致左心室射血分数降低,增强了丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路的磷酸化并降低了磷酸化蛋白激酶B的水平,加重了心功能障碍和心室结构重构,不过目前尚不清楚H-FABP影响心肌细胞增殖和凋亡的确切机制,需要进一步研究解释其作用方式㊂B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和N末端B 型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是肺动脉高压临床上最重要的血浆生物标志物之一㊂既往研究表明,氧分压降低或缺氧是调节BNP合成和释放的独立因素[25]㊂在人BNP基因的启动子序列中发现了功能性HIF-1α相应元件,证明HIF-1α能够在缺氧条件下诱导BNP启动子的激活,BNP mRNA的转录以及BNP的合成和分泌[26]㊂Kosanovic等[27]监测受试者在不同海拔处的BNP水平,发现血浆BNP水平随受试者在高海拔地区停留的时间明显上升,当受试者返回低海拔地区后显著下降,证明BNP可能是高原低压低氧环境下HAPH诊断和预后的重要生物标志物㊂2.6㊀基因的选择性表达HAPH的发病机制与基因相关㊂长居高原的人群,如西藏人㊁吉尔吉斯人和安第斯人等,相比由低海拔地区移居高原的人群,发生HPAH的概率较低,可能与基因的选择性表达相关[28]㊂目前已在高海拔人群中发现,NO/AMDA通路和HIF通路相关的基因变异㊂研究发现,二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase,DDAH)1㊁DDAH2㊁丙氨酸乙醛酸转氨酶(alanine-glyoxylate aminotransferase,AGXT)2基因单核苷酸多态性与ADMA水平和HAPH间存在显著关联㊂DDAH1决定基线血浆ADMA,DDAH2调节缺氧时ADMA的增加㊂在缺氧条件下, AGXT2和DDAH2基因表达可能上调,从而促进慢性缺氧条件下肺血管NO的生成[29]㊂一项研究发现,藏族人中调节HIF-2α的内皮PAS结构域包含蛋白(endothelial PAS domain-containing protein,EPAS)1基因突变与较低的平均肺动脉压相关㊂长居低海拔地区但存在EPAS1突变的藏族人,HPV反应也较低[30]㊂Iranmehr等[31]研究了长居高原的吉尔吉斯人中HAPH易感人群和健康人的全基因测序,发现肌微管素相关蛋白(myotubularin related protein,MTMR)4㊁原肌球调节蛋白(Tropomodulin,TMOD)3和血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)1基因的过度表达可能导致骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)通路功能失调,破坏细胞移行和组织修复,影响白细胞对内皮细胞的粘附进而介导内皮细胞炎症反应,从而导致患者对HAPH易感性增加㊂最近,Xu等[32]在HAPH小鼠模型中发现,编码丝氨酸蛋白酶抑制剂的Serpina1基因㊁编码z-晶状体蛋白的Cryz基因和能够稳定COX1-COX14-COA3复合物,提高线粒体呼吸链复合物活性的CMC1基因是小鼠HAPH 形成机制的关键基因㊂Hannemann等[29]发现DDAH1基因的单核苷酸多态性与血浆ADMA浓度相关,DDAH2基因的单核苷酸多态性与慢性间歇性缺氧期间ADMA的增加程度㊂ADMA是一种内源性NO合成抑制剂,在慢性间歇性缺氧时表达上调,通过L-精氨酸-ADMA-NO通路作用于HAPH㊂3㊀临床表现HAPH的发生和发展与基因和环境密切相关[28],患者在高原生活的时间长短㊁海拔高度㊁家族病史㊁生活习惯等可以辅助诊断㊂HPAH的症状㊁体征和心电图特点与平原肺动脉高压相似,降低海拔后,症状可在几周内自行消失㊂超声心动图是筛查HAPH最常用的方法,可以评估左右心室结构功能并估计肺动脉压力㊂右心导管检查是排除左心疾病引起的肺动脉高压及测量HAPH肺动脉压的金标准,由于右心导管检查为有创检查,操作较复杂,未在HAPH 诊断中广泛开展,在临床上常用的筛查方法是超声心动图联合心电图筛查HAPH[33]㊂心脏磁共振检查是无创评价右心室功能的金标准,在肺动脉高压的早期诊断和危险分层中具有重要价值㊂在一项西藏HAPH患儿的研究中,心脏磁共振成像观察到患儿右室壁增厚㊁右心增大㊁右室射血分数降低和肺动脉扩张[34]㊂目前心脏磁共振成像在HAPH诊断中的研究开展较少,未来应在临床更广泛开展,辅助评估HAPH患者心脏结构功能和心肌受损情况㊂4㊀治疗HAPH最有效的治疗方法是向低海拔地区迁移㊂有研究表明,常住高原的HAPH患者,移居至零海拔地区2年后,肺动脉压平均下降12mmHg,平均肺动脉压与肺血管阻力均降至正常水平;从零海拔地区回到高原后,患者平均肺动脉压再次上升[35]㊂对于无条件迁移或不愿迁移的人群,可给予相应治疗降低肺动脉压㊂4.1㊀肺动脉高压靶向药物治疗NO由环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)介导,能够舒张血管,抗细胞增殖,与各类肺动脉高压发病机制相关㊂磷酸二酯酶(phosphodiesteras,PDE)能够水解cGMP,在体内降解NO㊂PDE-5为PDE在肺血管中的主要亚型,西地那非㊁他达拉非等药物能够选择性抑制PDE-5的活性,已被证明能够降低肺动脉压,有益于肺动脉高压患者的治疗㊂有研究把随机给予西地那非和安慰剂的12名健康男性暴露于海拔4350m的环境中6d,结果表明服用西地那非的受试者,氧分压更高,肺泡-动脉氧含量差值更小,最大耗氧量随海拔升高减少的幅度更小[36]㊂然而Toro-Salinas等[37]研究11名健康志愿者在缺氧条件下服用西地那非后的表现发现,西地那非未能改善志愿者的氧分压和高强度运动时的心血管和呼吸参数㊂利奥西呱等可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂能够增加sGC活性,在缺乏NO的情况下增加cGMP合成,已被证明能够改善PAH㊁慢性血栓栓塞性肺动脉高压和间质性肺病相关PH患者的肺血管阻力㊁心排血量和运动能力㊂Chamorro等[38]研究发现,利奥西呱在体外和体内实验中都能够有效抑制缺氧性血管收缩和HPV㊂最近的一项研究,让志愿者在实验室模拟高原低压低氧环境,发现在模拟高原环境下,一次性口服1mg利奥西呱降低了志愿者的肺血管阻力,静息和低运动水平时的心输出量增加[39]㊂波生坦㊁马昔滕坦等内皮素抑制剂已被证明可以用于治疗平原肺动脉高压㊂Modesti等[40]发现波生坦可降低正常成人在高海拔地区的肺动脉压㊂Kojonazarov等[41]对138例HAPH的天山高原居民患者进行研究发现,HAPH患者ET 水平较健康高原人更高,在进行单次口服125mg波生坦治疗后,患者的肺动脉收缩压显著降低,效果优于吸氧㊂然而,也有研究发现,与安慰剂相比,服用波生坦的受试者在高原运动实验期间的平均SpO2更低,口服波生坦并不能提高受试者在高原的运动能力或降低肺动脉收缩压[42]㊂此外,在动物实验中,马昔滕坦可显著改善大鼠模型的肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)和右室肥大,同时降低血浆代谢物水平,显著改善大鼠的HAPH,可作为HAPH 治疗的一种选择[43]㊂前列环素类药物通过抑制肺动脉平滑肌细胞增殖㊁促进其凋亡,减少肺动脉血管壁中的I型胶原沉积沉积,逆转肺血管重构,是严重PAH患者首选的降低死亡率疗法㊂在HAPH动物实验中,口服前列环素受体激动剂司来帕格能够显著改善大鼠模型的mPAP和右室肥大[43]㊂雾化前列环素包括吸入曲前列尼尔和吸入伊洛前列素等,结合了前列环素与吸入药物的优点,选择性扩张肺血管,在间质性肺病相关PH㊁慢性血栓栓塞性肺动脉高压和PAH患者中改善患者运动能力并延缓临床恶化[44-45],在重症HAPH患者的治疗应用中可能存在巨大潜力㊂4.2㊀其它药物治疗由于我国高原多位于西部欠发达地区,目前获批使用的肺动脉高压靶向药物在HAPH的治疗上可能受患者经济条件的限制,可以考虑通过重新利用治疗其他疾病的药物来扩大HAPH的治疗方案选择[46]㊂乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂,能够刺激通气并增加动脉氧合,提高慢性高原病患者的氧饱和度,并继发性导致红细胞比容降低,是预防急性高原病的重要药物㊂乙酰唑胺价格便宜㊁副作用小,可用于慢性高原病患者的治疗㊂但是,Berger等[47]在一项双盲实验中发现,服用乙酰唑胺后快速上升到海拔4500m处的登山者,与服用安慰剂的对照组相比,右室压力并未明显降低㊂乙酰唑胺在HAPH治疗中的作用亟须进一步研究㊂法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂和血管扩张剂,已被批准用于治疗脑血管痉挛㊂在缺氧性肺动脉高压动物模型中,法舒地尔降低了PAP和肺血管阻力,小样本临床试验证明了其治疗HAPH患者的短期疗效和安全性[48]㊂越来越多的证据表明,炎症和氧化应激在肺动脉高压的发生机制中起重要作用㊂最近一项研究,报告了在HAPH模型大鼠中应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦后减轻了肺动脉高压和左室舒缩障碍㊂厄贝沙坦的治疗效果可能与其降低白介素1㊁C 反应蛋白等炎症因子水平㊁降低血管收缩因子和炎症介质的释放,或改变某些肠道菌群的丰度有关[49],但具体机制仍不明确,需要进一步研究㊂5 小结和展望HAPH是高原地区常见的慢性高原病,若不及时治疗病情可能恶化甚至威胁生命㊂HAPH的发生发展主要由于人体在高原地区低压低氧环境下产生一系列生理反应,通过神经系统和各类细胞因子的调节,导致肺血管收缩㊁肺动脉压力升高㊁血管重构和血管阻力增加㊂HAPH的症状㊁体征与平原肺动脉高压相似,超声心动图㊁心脏磁共振和右心导管检查有助于HAPH的早期确诊,改善HAPH患者的预后㊂高原医务工作者需要及时识别HAPH的症状,结合相应的检查结果做出诊断并进行对症治疗㊂目前,HAPH最有效的治疗方法仍是向低海拔地区迁移㊂当患者无条件或意愿迁移时,可给予利奥西呱㊁波生坦或马昔滕坦等肺动脉高压靶向药物进行治疗,或根据患者经济情况给予乙酰唑胺㊁法舒地尔等其他药物进行对症治疗以期降低患者肺动脉压㊁提高患者生存质量㊂中国高原面积广袤,常居人口近千万,罹患HAPH人数众多㊂对HAPH发病机制的深入探究,以及高原人群HAPH 的筛查㊁早期确诊和新型治疗方法的研究㊁应用和推广,对于保障高原人民的生命健康具有重要意义,亟待进一步的关注和研究㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Mirrakhimov AE,Strohl KP.High-altitude PulmonaryHypertension:an Update on Disease Pathogenesis andManagement[J].Open Cardiovasc Med J,2016,10:19-27.DOI:10.2174/1874192401610010019.[2]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组,等.中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志,2021,101(1):11-51.DOI:10.3760/112137-20201008-02778.㊀Pulmonary Embolism&Pulmonary Vascular Diseases Group ofthe Chinese Thoracic Society,Pulmonary Embolism&PulmonaryVascular Disease Working Committee of Chinese Association ofChest 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肺动脉高压的发病机制研究及治疗进展
肺动脉高压的发病机制研究及治疗进展导言：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种罕见而严重的疾病，其主要特点是肺动脉血压升高、肺小动脉阻力增加、最终导致右心室扩大和功能障碍。
肺动脉高压的发病机制非常复杂，涉及多种因素和通路。
一、遗传性因素近年来的研究表明，遗传因子在肺动脉高压的发生中起到了关键作用。
由突变引起的遗传缺陷可能会影响内皮细胞、平滑肌细胞或细胞外基质等方面的功能，从而导致PAH。
例如，突变在BMPR2 (骨形态发生蛋白受体2) 基因中被发现与家族性PAH有关，并且这一突变与免疫紊乱以及血管重构过程有关。
二、内皮细胞损伤内皮细胞在维持正常血管舒张和收缩平衡方面起到关键作用。
然而，一系列的损伤因素如炎症、氧化应激和代谢紊乱等都可以导致内皮细胞功能受损。
一旦内皮细胞损伤，就会释放出一系列促血管收缩物质如内皮素-1、血小板激活因子等，进而引发血管收缩和增生。
三、平滑肌细胞异常增殖正常情况下，平滑肌细胞的增殖和凋亡处于动态平衡。
然而，在PAH患者中，平滑肌细胞的增殖过程显著增强，并且其抗凋亡能力也增加。
这种异常的增殖和抗凋亡状态最终导致了肺小动脉壁的增厚和阻塞。
四、通路异常活化多种信号通路在PAH的发生中起到关键作用。
其中一个重要的信号通路是骨形态发生蛋白(BMP)-相关通路。
BMP通路参与了正常肺动脉壁组织的发生和修复过程，在PAH中该通路被异常活化，进而影响肺动脉平滑肌细胞的增殖和分化。
此外，其他通路如RhoA/Rho激酶、TGF-β和Wnt/beta-catenin等也与PAH的发生密切相关。
五、治疗进展目前，针对PAH的治疗主要包括一般性药物治疗、内科及介入治疗以及器械辅助治疗等多个方面。
1. 一般性药物治疗一般性药物治疗是指那些能够通过降低肺动脉压力、改善心功能以及减轻心衰的药物治疗方法。
常见的一般性药物包括扩张血管剂如阿司匹林、硝酸甘油等，抑制血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂和β受体阻滞剂等。
肺动脉高压发病机制及治疗研究进展
肺动脉高压发病机制及治疗研究进展肺动脉高压（PAH）是指在肺循环中，肺动脉内的压力持续升高，超过了正常水平的15mmHg以上。
PAH虽然不太常见，但却是一种罕见而严重的疾病，如果得不到及时有效的治疗，可能会导致心力衰竭等严重后果。
在这篇文章中，我们将详细介绍肺动脉高压的发病机制及目前的治疗研究进展。
一、肺动脉高压的发病机制肺动脉高压的发病机制十分复杂，目前的研究认为主要包括以下几个方面：1.内皮细胞功能异常肺血管内皮细胞和血管平滑肌细胞之间的相互作用被认为是肺动脉高压的关键。
研究发现，在PAH患者的肺血管内皮细胞中，NO、pH及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等都存在异常，这些因素会影响肺血管内皮细胞在松弛和收缩过程中的作用。
2.细胞凋亡和增殖在PAH患者的肺血管壁中，细胞凋亡与增殖的失衡状态往往是导致肺动脉高压的重要原因之一。
某些因素如HIF-1α 对细胞生长、代谢及分化等过程具有重要的调节作用，在PAH患者中其表达通常较高，从而加剧了细胞凋亡和增殖失衡的情况。
3.自身免疫和炎症反应一部分PAH患者的病因可能与自身免疫和炎症反应等因素有关。
在炎症过程中，促炎症因子如TNF-α、IL-1β等，会进一步刺激内皮细胞的生长和脱离，导致肺动脉的狭窄和高压。
二、肺动脉高压的治疗进展目前，肺动脉高压的治疗主要包括药物治疗和手术治疗两种。
其中，药物治疗主要针对病因因素，通过控制内皮细胞、细胞凋亡、免疫反应等方面的异常来达到降低肺动脉压力的目的。
手术治疗则是在严重病例中采用的一种治疗方式，如肺切除术、心脏移植等。
1.药物治疗目前，针对肺动脉高压的药物治疗主要包括强心剂、血管扩张剂和免疫抑制剂等。
具体药物包括硝酸甘油、异丙肾上腺素、左旋多巴酚丁胺、泼尼松、甲强龙、环孢素等。
在此之中，最常用的药物是肺血管扩张剂，可以通过放松肺血管的平滑肌，加强血管壁的弹性和防止血小板凝集等作用来降低肺动脉高压。
一些研究也显示，Tadalafil、Sildenafil等药物的使用也可达到良好的疗效。
肺动脉高压诊治新进展(一)
动 图上 升 支 正 常 ； 骨 左 缘 隆起 （ 心 室 ） 扩 张 及 紧张 的 肺 胸 右 ，
动 脉 在 左 侧 第 ２ 间 隙 产 生 一 个 收 缩 期 搏 动 ， 同 区域 可 肋 在
肺 动 脉 高 压 可分 为 原 发 性 肺 动 脉 高 压 （ Ｐ 和 继 发 忡 Ｐ Ｈ）
听 到 收 缩 期 喷 射 性 喀 喇 音 和 血 流 性 杂 音 ， ２心 音 窄 分 裂 ， 第
失调 。南于扩张肺动 脉 压迫 引起 喉返 神经 麻痹 较少 见 （ 奥
且 效 力 有 限 ， 此 出现 晕 厥 。 因
（ ） 格 检 查 肺 动 脉 高 压 和 右 室 力 负 荷 过 重 一 二 体 致 ， 括 颈 动 脉 搏 动 图 可 见 一 个 大 的 。 波 ； 容 量 颈 动 脉 搏 包 。 低
Ｍ／ 比值 一 中层 厚 度 与 血 管 直 径 的 比值 Ｄ
晕 厥 是 肺 动 脉 高 压 的 一 个 特 征 性 疾 状 ， 认 为 足 由 于 被
ＩＩ Ｈｇ 。见 表 １ 当 静 息 时 肺 动 脉 平 均 压 ＞ ３ ３ｋ ａ ２ ＩＩ １１ ） 。 ． Ｐ （ ５
Ｉｌ Ｈｇ 或 运 动 时 肺 动 脉 平 均 ＞ ４ ｏｋ ａ ３ １１ ） ， ｉｉ ｌ１ ） ． Ｐ （０ＩＩ Ｈｇ 时 ＩＩ 称 为 肺 动 脉 高 压
心 输 出 量 固定 引 起 的 。 一 个 关 于 Ｐ Ｈ 患 者 收 缩 功 能 和 左 Ｐ
彳 心 室 相 互 作 用 的 研 究 显 示 右 室 舒 张 末 期 容 积 增 加 ， 室 亍 右
射 血分 数 降 低 。运 动 时维 持 心 输 出 量 的 机 制 主 要 是 通 过 增
表 ｌ 肺 循 环 与 体循 环 生 理 学 上 的 比较 加 心 率 而 每 搏 输 出量 实 际 上 是 减 少 的 。运 动 时 右 室 射 血 分 数 降 低 ， 示 运 动 诱 发 右 室 衰竭 。 其 原 因 为 Ｐ Ｈ 患 者 运 动 提 Ｐ 时 肺 动 脉 压 增 高 ， 室 射 血 分 数 保 持 不 变 ， 左 窒 舒 张 末 期 左 但 积 减 少 ， 事 收 缩 末 期 容 积 变 得 极 小 ， 明 左 室 已 收 缩 到 左 说
肺动脉高压治疗的新进展
・
２６ ・ ２
中华 老年心 脑 血管 病 杂志 ２ ０ ０ ８年 ３月 第 １ ０卷 第 ３期
Ｃｈ ｒｔ Ｈｅｒ Ｂａ ｅｓｌ ｉ， ｒ ０ ８ Ｖ ｌ ０Ｎｏ３ ｉＪＧｅｉ ｒ ａｔ ｒｉ ｓｅ ＤｓＭａ ０ ， ｏ １ ， ． ｎ ａ ｎＶ ２
合作用使肺血管阻力进行性升高 ， 最终 引起右 心功 能衰竭和
死 亡［ 。最 近 ｗ Ｈ０ 定 义 Ｐ １ ］ ＡＨ 的 标 准 为 ： 息 状 态 下 肺 动 静 脉 平 均 压 （ Ａ ） ２ ＭＰ Ｐ ＞ ５ｍｍ （ 一 ０ １３ ｋ ａ 或 Ｈｇ １ｍｍ Ｈｇ ． ３ Ｐ ）
些 新 的 药 物 和 治疗 方 法 开 始应 用 于 临 床 ， 患 者 的生 活 质 使
量 和 临 床 预 后 不 断 改 善 ， 将 最 近 的治 疗 进 展 综 述 如 下 。 现
１ 前 列环 素 及 其 衍 生 物
前 列 环 素 是 花生 四烯 酸 的代 谢 产 物 ， 要 由血 管 内皮 细 主 胞 产 生 ， 动 、 脉具 有 强 大 的舒 血 管作 用 ， 能 抑 制 血 小 板 对 静 并 聚 集 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 ［ 。 目前 临 床 应 用 的 前 列 环 素 ３ ］ 制 剂有 ： 脉 应 用 的 依 前 列 醇 （ｐ ｐｏｔｎ １、 下 注 射 制 剂 静 ｅｏ ｒｓｅｏ） 皮 曲 前列 环 素 （ｒｐｏｔ ｉ 、 ｔ ｒｓ ｎｌ 口服 制 剂 贝前 列 环 素 （ ｅａｒｓ） ｅ ｉ ） ｂ ｒｐｏｔ 、 吸 人制 剂伊 洛前 列 环 素 （ 效 成 分 为 Ｉ ｐｏｔ等 。许 多 临 床 有 ｌ ｒｓ） ｏ 研究 均 已证 实 ， 列 环素 及其 衍 生物 可 以提 高 Ｐ 前 ＡＨ 患 者 １ ３年 的 生 存 率 ， 善 临 床 症 状 ， 加 ６ ｍｉ 步 行 距 离 ～ 改 增 ｎ
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肺动脉高压(pulmonary hypertension)定义 指由各种原因引起的肺血管床结构和/或
功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升 高为特点的临床综合征。最终致使右室扩 张，引起心力衰竭，甚至死亡。
3
肺动脉高压(pulmonary hypertension)定义
右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)，静息状态下大于25 mmHg ，运动状态下大于30 mmHg 。 如果要诊断动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH),除满足上述条件外，还要求肺毛细血管 楔压(PCWP)≤ 15mmHg。 临床上常用超声心动图来估测。世界卫生组织（WHO）: 肺动脉收缩压（ sPAP）>40mmHg。
1.原发性肺动脉高压(PPH) ：家族性和散发性PH
2.相关因素引起的肺动脉高压
结缔组织性疾病 先天性体-肺分流
门静脉高压
HIV感染
取消继发性肺动脉高压(SPH)，代之以
药物/毒物 新生儿持续性肺动脉
3.肺静脉高压
高压 其他
4.与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压
5.慢性血栓或栓塞性肺动脉高压
6.直接损伤肺血管床导致的肺动脉高压
血管收缩
血管重构
肺动脉高压
右心衰竭
临床表现 病情进展
死亡
左心疾病 血栓栓塞性疾病
血栓形成
呼吸衰竭
14
1. 遗传基因学机制
目前已证实约有50%的家族性肺动脉高压和大约26 ％的特发性肺动脉高压患者存在染色体2q33上编码骨形 成蛋白II型受体(BMPR2)基因突变，导致细胞增殖和血 管重塑。
15
其它相关基因：
结缔组织性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 其他
肺静脉高压(左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉
高压
慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 混合因素引起
10
肺动脉高压的流行病学
发病率:
特发性肺动脉高压： 15-35人/百万人口
左向右分流性先天性心脏病： 13%
五羟色胺（5-HT）载体启动子区域的多态性 ALK1基因突变（苯丙酸诺龙A受体）
肺动脉高压研究新进展
中国医学科学院 阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 熊长明
两个英文名词中文译法
pulmonary hypertension(PH):肺循环高压、肺 高压、肺高血压、肺动脉高压。 pulmonary arterial hypertension（PAH）：肺 动脉高压、动脉型肺动脉高压。
4
第四次世界肺动脉高压大会新定义（2008.2，美国）
Normal Pulmonary Pressure
Mean PAP at rest Up to 20 mmHg
Borderline Pulmonary Hypertension 21 –24 mmHg
Manifest Pulmonary Hypertension ≥25 mmHg
的肺动脉高压
慢性血栓或栓塞性肺动脉高压
直接损伤肺血管床导致的肺动脉
高压
2003年Venice
(动脉型）肺动脉高压（PAH)
1.特发性肺动脉高压(IPAH 2. 家族性肺动脉高压（FPAH) 3.相关肺静脉或毛细血管病变所致 4.新生儿持续性肺动脉高压 5..相关因素引起的肺动脉高压(APAH)
12
0.91% 1.12% 3.79%
5.00%
22.77%
0.03%
先天性 左心性 血栓性 特发性 胶原性 呼吸性 门脉性
66.38%
图1 各类肺动脉高压总构成比
13
遗传异常 (易感基因、基因突变)
环境因素 （食欲抑制剂、炎症、感染)
相关疾病 （CTD、HIV等）
慢性低氧 急性缺氧
肺血管
右室肥厚/重构
5
肺动脉高压(Pulmonary Hypertension)分类的变迁
从1951年后一直简单地分为原发性肺动脉高压(PPH)和继 发性肺动脉高压(SPH)。 1998年WHO在 法国Evian 召开的肺动脉高压大会对以往 的肺动脉高压分类进行了修订，分类比以往更加细化。
6
WHO 肺动脉高压的分类(Evian, 1998)
3. 呼吸系统疾病和/或低 氧引起的肺动脉高压
4. 慢性血栓/栓塞性肺动 脉高压
5. 混合因素引起
肉瘤、组织细胞增殖症X、 肿瘤、淋巴管瘤病等
4.1. 近端血栓栓塞性肺动 脉高压
4.2. 远端血栓栓塞性肺动 脉高压
4.3. 非血栓性栓塞性肺动 脉高压
3.1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡低通气综合征 3.5. 慢性高原病 3.6. 肺泡毛细血管发育不良
9
1951年
1998年Evian
原发性肺 动脉高压
继发性肺 动脉高压
原发性肺动脉高压(PPH)： 家族性和
散发性PH
相关因素引起的肺动脉高压
1. 结缔组织性疾病 2. 先天性体-肺分流 3. 门静脉高压 4. HIV感染 5. 药物/毒物 6. 新生儿持续性肺动脉高压 7. 其他
肺静脉高压（左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关
7
2003年WHO在 Venice召开的分类会议
取消原发性肺动脉高压这一诊断名词，演变为: 特发性肺动脉高压(IPAH)－指以往是散发性原发性肺
动脉高压。 家族性肺动脉高压(FPAH)：存在遗传学证据（骨形成
蛋白II型受体基因突变）的原发性肺动脉高压。
8
WHO 肺动脉高压的分类(Venice, 2003)
1. （动脉型）肺动脉高压 (Pulmonary Arterial
Hypertension)
2. 肺静脉高压
1.1. (IPAH)特发性 1.2. (FPAH) 家族性 1.3. (APAH)相关因素 1.4. 肺静脉或肺毛细血管病变引起的 1.5. 新生儿持续性肺动脉高压
2.1. 左心疾病引起—心肌病 2.2. 左心瓣膜病引起
结缔组织疾病，如全身硬化症：16%
慢性阻塞性肺疾病： 20%
肺血栓栓塞性疾病： 3.1％-5.0%
肝硬化：
2%-5%
HIV感染：
0.5%
11
1996.1-2005.1变化：
住院总人数：106 640例， 肺动脉高压总例数：7 085人 肺动脉高压住院构成比为6.63%