晚期前列腺癌治疗及其基因分型研究进展论文

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６７０２．２０１５．０６．０２５

作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院泌尿外科（曾蜀雄、许传亮、孙颖浩）；解放军第四五七医院泌尿外科（林建水）通信作者：孙颖浩，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｙｈ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ・综述・

晚期前列腺癌治疗及其基因分型研究进展曾蜀雄　林建水　许传亮　孙颖浩

前列腺癌是西方国家男性发病率最高的恶性肿瘤，占男性癌症死因的第二位［１］。虽然我国前列腺癌发病率低于西方国家，但随着国民生活饮食习惯改变、人口老龄化以及

ＰＳＡ筛查普及，我国前列腺癌发病率也正逐年增高［２］。目前如何治疗去势抵抗型前列腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）仍然是一个重大难题，例如如何针对患者选择有效化疗药物，实现个体化用药，延长生存时间，提高生命质量。目前，高通量测序技术的广泛应用加快了前列腺癌分子特征的发现和靶向治疗药物的开发，有利于对前列腺癌患者进行分子分层和选择个体化治疗［３］。本文将对前列腺癌的分子特点及其转化医学研究以及实现前列腺癌个体化治疗所面临的机遇与挑战进行综述。

一、高通量测序推动肿瘤个体化治疗的发展

个体化治疗结合肿瘤相关的分子标志物选择靶向药物治疗，在合适的时机选择适当的药物治疗特定的人群是个体化医疗的核心。肿瘤个体化治疗对于降低医疗成本，减少药物不良反应，合理联合用药，减少临床药物试验的样本量，缩短药物研发周期等有重要的意义［３－６］。目前，癌症种类达２００种左右，每年有约１２７０万新诊断病例，超过７５０万人死于癌症，提高癌症治疗效果是目前迫切的医疗需求［７］。基因组学、表观基因组学、药物基因组学等各种组学研究促进了生物学技术方法的飞速发展，生物芯片、新一代测序技术等为个体化医疗提供了可靠的实验检测信息，是个体化医疗能够在临床实际应用的基本条件之一［５］。

Ｇａｒｎｅｔｔ等［８］与Ｂａｒｒｅｔｉｎａ等［９］基于肿瘤细胞株进行药物基因组学分析，建立了探索肿瘤药物治疗反应相关基因标志物的平台，极大地促进了肿瘤分子分型、靶向药物选择、化疗方案制定以及早期临床药物的设计与开发。该平台开启了临床药物测试和生物标志物筛选的新时代，发现了如尤因肉瘤细胞中的ＥＷＳ－ＦＬＩ１易位与多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（ＰｏｌｙＡＤＰｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）抑制剂奥拉帕尼敏感性之间的关系以及ＳＬＦＮ１１基因表达与拓扑异构酶１抑制剂伊立替康之间的关系［８－９］。Ｂａｒｒｅｔｉｎａ等［９］还建立了肿瘤细胞系百科大全（ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＬｉｎｅＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，ＣＣＬＥ）免费资源库，囊括了９４７种肿瘤细胞系的基因突变和染色体改变等信息，以及４７９种肿瘤细胞系对２４种常用化疗药的药物代谢特点，对于抗肿瘤药物的开发及应用具有重要意义。

恶性肿瘤具有异质性，同一种癌症可能有着完全不同的致癌基因。未来的癌症一定是以基因突变类型而划分，癌症的治疗也一定是从基因着手［５］。新一代基因测序价格较传统测序技术下降１００多倍，正向临床医疗普及，对于肿瘤患者的基因分型有重要意义［１０］。Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ等［１０］认为，约１３８种致病基因突变最终需要通过约１２条信号通路发挥作用，引起细胞增殖、分化改变，可基于信号通路对肿瘤患者实行分类及治疗。总之，基于分子分型实施个体化抗癌药物的选择，将为患者提供更加有效、安全、合理、经济的治疗模式。

二、晚期前列腺癌治疗基因分型

（一）晚期前列腺癌个体化治疗模式

目前临床上前列腺癌内分泌治疗占有重要地位。在治疗初期，大多数前列腺癌患者可取得满意效果，临床上表现为肿瘤消退、ＰＳＡ水平下降、症状缓解。但一般在雄激素阻断治疗１８～２４个月后，患者均会逐渐发展至ＣＲＰＣ，导致治疗失败［１０－１２］。尽管多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等药物能够延长ＣＲＰＣ患者的生存时间，成为ＣＲＰＣ患者的一线用药，但患者的生存时间延长多为２．８～４．８个月，ＰＳＡ反应率为２９％～５４％，有待进一步提高［１３－１６］。高通量基因测序发现前列腺癌异质性显著，其从高级别上皮样瘤变向ＣＲＰＣ进展的过程中发生了不同基因突变及信号通路的激活，表现出对靶向治疗药物的不同反应［３，１７－１８］。正因如此，Ｂｅｌｔｒａｎ和

Ｒｕｂｉｎ［１８］以及Ｒｏｙｃｈｏｗｄｈｕｒｙ和Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ［３］提出了以基因突变为分型依据的前列腺癌个体化治疗新模式（图１），根据基因突变对前列腺癌进行分型，选择适当的个体化治疗方案。

（二）常见基因突变

ＥＴＳ融合基因在前列腺癌患者中的发生率约为５０％［１９］，尚无直接的治疗方法。Ｂｒｅｎｎｅｒ等［２０］发现ＥＴＳ融合基因阳性的前列腺癌对ＰＡＲＰ抑制剂的反应明显强于阴性者，提示ＥＴＳ融合基因是ＰＡＰＲ

抑制剂有效性的标志物。

图１　前列腺癌个体化治疗模式图。ＰＡＲＰｉ表示ＰＡＲＰ信号通路抑制剂，其余表示以此类推

ＰＴＥＮ基因突变在ＣＲＰＣ中的发生率达５０％［２１－２２］。ＰＴＥＮ基因作为抑癌基因，起着负调控ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ信号通路的作用。Ｃａｒｖｅｒ等［２３］与Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ等［２４］发现，雄激素通路与ＰＩ３Ｋ信号通路相互起负反馈调节，这为同时使用雄激素与ＰＩ３Ｋ通路靶向治疗提供了理论基础。Ｇａｎ等［２５］发现ＰＴＥＮ缺失的动物模型对多西他赛的治疗反应明显减弱，认为ＰＴＥＮ对于预测多西他赛治疗ＣＲＰＣ疗效有一定价值。ＲＢ１基因突变在前列腺癌中的发生率为２０％～６０％［２６］。Ｓｈａｒｍａ等［２６］发现ＲＢ１失活会导致雄激素受体表达增强，使前列腺癌对抗雄激素治疗的反应较差。目前，尚无直接针对ＲＢ１基因突变的治疗方法，学者们正在探索通过泛素蛋白连接酶ＭＤＭ２和组蛋白去乙酰酶ＨＤＡＣ抑制剂间接治疗ＲＢ１失活引起的改变［２７－２８］。

ＭＹＣ基因扩增发生在１０％的ＣＲＰＣ患者中，而在具有神经内分泌功能的前列腺癌中，ＭＹＣ扩增发生率可达到４０％。ＭＹＣ基因过表达与雄激素的非依赖发生、ＰＩ３Ｋ途径激活、ＡＵＲＫＡ基因激活密切相关，加快前列腺癌进展为ＣＲＰＣ，需要进一步探索该类型前列腺癌的治疗方案［２９－３０］。Ａｋｉｎｙｅｋｅ等［３１］通过动物实验发现二甲双胍能抑制ＭＹＣ过表达，可预防前列腺上皮内瘤样变向前列腺癌的进展。

（三）罕见基因突变

１．ＰＩＫ３ＣＡ与ＡＫＴ１基因：虽然ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ通路在前列腺癌中常常发生改变，在原发前列腺癌中约占４２％，而在ＣＲＰＣ中可达１００％［３２］，但编码ＰＩ３Ｋ与Ａｋｔ激酶的ＰＩＫ３ＣＡ与ＡＫＴ１基因的点突变罕见。ＰＩＫ３ＣＡ突变发生频率约为５％，ＡＫＴ突变发生率约为１．４％。突变主要通过激活ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ发挥致癌作用［３２－３３］。

２．ＲＡＦ／ＲＡＳ基因：１％～２％的前列腺癌中存在ＲＡＦ和ＲＡＳ突变［２２］。该类突变通过激活ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ途径来促进前列腺癌进展，发生率虽低，但临床上有显著意义［３４］。Ｐａｌａｎｉｓａｍｙ等［３５］认为可应用ＲＡＦ／ＭＥＫ抑制剂靶向治疗有ＲＡＦ／ＲＡＳ基因突变的前列腺癌亚型。

３．ＡＵＲＫＡ基因：ＡＵＲＫＡ基因激活主要发生在具有神经内分泌功能的前列腺癌中，参与激活细胞周期调控激酶，多与ＭＹＣ基因同时扩增［２９］。ＡＵＲＫＡ激酶抑制剂已应用于临床研究，取得了一定效果［３６］。

除上述基因突变外，前列腺癌高通量测序分析还发现了ＳＰＯＰ基因（１３％）、ＦＯＸＡ１（３％～４％）、ＭＥＤ１２（４％～５％）以及ＣＨＤ１（８％～１０％）基因突变有潜在的临床应用价值，但目前仍处于探索阶段［３，２２］。

三、前列腺癌个体化治疗的机遇与挑战

（一）信号通路与靶向治疗

随着新一代测序技术的发展，基因组测序成本降低且效率提高，癌症基因测序已应用于临床研究，将来有希望纳入常规的临床诊治，这有利于建立个体化医疗模式［４，１０］。Ｂａｃａ等［１７］对５７个前列腺癌组织进行全基因组测序，发现了多达３５６１３６种基因突变。如何从众多的基因突变中筛选出有靶向治疗意义的“致病”基因是目前面临的难题。Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ等［１０］认为基因突变中＞９９．９％的突变都是“无关”突变，所有的基因突变需要通过约１２条信号转导通路发挥致癌作用，因此个体化治疗的关键是针对信号转导通路的靶向治疗。目前，结合计算分析方法将有助于分析“致病”基因突变与“无关”基因突变，以及探索前列腺癌发展过程中基因突变发生的时序问题［１７］。此外，利用开放资源ＣＣＬＥ，借助其对肿瘤细胞系分子特点及药物靶点的总结，有助于新抗癌药物的设计，探索靶向治疗［１８］。

（二）前列腺癌的异质性

形态学及分子生物学研究发现，超过８０％的前列腺癌呈现多灶性及异质性，每个病灶都有各自的分子特点。因此，如何鉴别临床意义显著的“母灶”，具有极大的挑战性［１８］。此外，确定不同肿瘤转移灶的分子特点也具有重要的生物及治疗意义。但是，由于晚期前列腺癌患者并不常规活检，即使活检也常常局限在单一病灶，而且前列腺癌易发生骨转移，多达５０％的骨活检标本肿瘤组织欠佳或不足用于测序，给前列腺癌原发灶与转移灶异质性研究带来极大困难［３］。目前研究多专注于肿瘤细胞，可能会忽视肿瘤微环境和免疫系统对肿瘤的影响［１０］。由于异质性的存在，不同类型肿瘤之间即使有相同的基因突变，同样的靶向治疗方案仍可能产生截然相反的疗效。例如：ＢＲＡＦ激酶抑制剂维罗非尼治疗有ＢＲＡＦ基因突变的黑色素瘤效果明显，但对有

ＢＲＡＦ基因突变的结直肠癌却无效。因为结直肠癌中还存在ＥＧＦＲ基因的过表达，能弥补维罗非尼对ＢＲＡＦ信号通路的抑制作用［３７－３８］。因此，针对单一病灶活检标本制定的靶向药物治疗方案仍处于临床试验阶段，有待进一步观察［３］。

（三）非编码ＲＮＡ在前列腺癌中的意义

Ｐｒｅｎｓｎｅｒ等［３９］首次对前列腺癌非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｎｃＲＮＡ）进行了高通量测序，发现ｎｃＲＮＡ可能为前列腺癌患者的分期、鉴别、治疗提供重要信息。他们发现ＰＣＡＴ－１主要存在于转移性前列腺癌中，可促进肿瘤细胞的增长。新发现的ＣＴＢＰ１－ＡＳ、ＰＴＥＮＰ１、ＡＮＲＩＬ／ｐ１５ＡＳ、ＰｌｎｃＲＮＡ－１、ＰＣＧＥＭ－１、ＰＣＡ３／ＤＤ３、ＭＡＬＡＴ１／ＮＥＡＴ２等ｎｃＲＮＡ与前列腺癌的发生、发展有一定关系［４０］。研究发现长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）在细胞生长、分化及代谢过程中扮演重要角色。Ｒｅｎ等［４１］发现ＭＡＬＡＴ－１（ｌｎｃＲＮＡ）可能是前列腺癌的诊断标志物和治疗靶标。目前对前列腺癌相关ｎｃＲＮＡ的作用机制还处于探索阶段，但ｌｎｃＲＮＡ对实现前列腺癌个体化治疗可能有重要意义。

四、展望

新一代高通量测序技术推动了前列腺癌个体化治疗的发展，有利于对前列腺癌从分子特点进行分类，对实现靶向治疗有巨大的意义，奠定了个体化治疗的基础。如何解决前列腺癌异质性、肿瘤微环境、免疫系统对于个体化治疗的影响，如何选择最优联合治疗方案，实现患者获益最大化，还需要基础科研工作者与临床医生携手努力，攻坚克难。

参考文献

［１］ＳｉｅｇｅｌＲ，ＮａｉｓｈａｄｈａｍＤ，ＪｅｍａｌＡ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１３［Ｊ］．