生物烷化剂类药物简介

生物烷化剂类药物简介

摘要：生物烷化剂也称烷化剂，是抗肿瘤药中使用最早的一类。其作用机理为在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。从而达到抗肿瘤的作用。其缺点主要为烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。且易产生耐药性。目前生物烷化剂类药物，主要按化学结构分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类以及金属铂类配合物。本文将简要分别介绍以上五种类型烷化剂的代表药物。

【关键词】抗肿瘤药生物烷化剂简介

1、氮芥类药物

（1）、盐酸氮芥

化学名为N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺。此药物对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0。临床主要用于治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。此药物抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。

氮芥类化合物分子由两部分组成，烷基化部分是抗肿瘤的功能基，载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质，根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥。盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥。脂肪氮芥氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制，烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应。对其进行结构改造主要通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。

（2）、氧氮芥

氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性也降低[1]

（3）、芳香氮芥

引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应

（4）、环磷酰胺（癌得星）

化学名为P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。此药物为白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解。此药物在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。

此药物引入环状磷酰胺内酯，有以下两个考虑：肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，可以利用前体药物起到靶向作用；磷酰基有吸电子作用，能降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。[2]

异环磷酰胺，是将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到的。其作用机制同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化。异环磷酸胺与环磷酰胺的不同在于环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。

2、乙撑亚胺类药物

此类药物合成原理为脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用

塞替派

塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起突变。体外试验显示可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证明本品对垂体促卵泡激素含量有影响。[3]

3、亚硝基脲类

此类药物的结构上都具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等[4]。具有最广谱的抗肿瘤作用，

N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化。此类药物作用机制为亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）。[5]

（1）、卡莫司汀（卡氮芥）

化学名为1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲。此药物为无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液。

（2）、链佐星

结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，可以提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。[6]

（3）氯脲霉素

链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，两者活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小。[7]

4、甲磺酸酯及多元醇类

此类药物为非氮芥类烷化剂，其特点为甲磺酸酯易离去，生成碳正离子。

白消安（又名马利兰）

化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯，白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇

在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）。

此药物为双功能烷化剂，与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联，与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子。[8]

此药物口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床上主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。[9]

5、金属铂配合物

顺铂（又称顺氯铂氨）

化学名为(Z)-二氨二氯铂，为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。