肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂的获益来源_降压或超越降压

压肾损伤的重要生物因子。
注 : RA A S : 肾素 血 管 紧张 素 醛 固 酮 系统 ; A n g Ⅱ : 血 管 紧 张 素Ⅱ ; PA I - 1: 纤溶酶原激活物抑制物 1; TG F - : 转化生长 因子 。摘 自 : A m J M e d , 2004, 116: 263 -272.
中华高血压杂志
2011 年 9 月第 19 卷第 9 期
Chin J Hy per tens, September 2011, V o l. 19 No . 9
805
学术争鸣
肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂的 获益来源: 降压或超越降压
谢良地( 福建医科大学附属第一医院, 福建省高血压研 究所 , 福州 350005) 《 中国高血压防治指南 2010 》 (《 指南 》 ) 已正式发 表, 新版指南大幅拓宽了肾素血管紧张素醛固酮系统 ( renin angio tensin aldost erone system, RAA S) 阻断 剂的应用范围, 特别是血管紧张素受体拮抗剂 ( ang io t ensin recept or blockers, ARB) 的适应证增加了多项, 使其涵盖了包括冠状动脉性心脏病 ( 冠心病) 、 心力衰 竭、 心房颤动预防、 代谢综合征和糖尿病肾病等诸多方 面。对于这一重 大变化 , 临床 医生不 禁要 问, RAAS 阻断剂的获益究竟源于什么? 是降压本身 , 还是降压 之外的靶器官保护效应? 探讨上述问题不仅能更深入 地了解指南建议 , 而且也能为临床医生制订个体化降 压方案, 合理选择降压药物带来启示。 1 降压治疗的获益主要源于降压本身, RAAS 阻断剂 亦是如此 1. 1 血压与心血管病风险密切相关 血压与心血管 病风险密切相关是一个不争的事实。《 指南 》 指出, 血 压水平与心血管病发病和死亡风险之间存在密切的因 果关系。一项涉及全球 61 个人群 ( 约 100 万人) 、 平均 随访 12 年的前瞻性观察性研究的荟萃分析结果显示, 诊室收缩压或舒张压与脑卒中、 冠心病事件风险呈连 续、 独立、 直接的正相关关系。血压从 115/ 75 到 185/ 115 mm H g , 收缩压每升高 20 mm H g 或舒张压每升 高 10 mm H g, 心、 脑血管并发症发生风险翻倍。在包 括中国在内的 13 个亚太人群的队列研究中, 诊室血压 水平也与脑卒中和冠心病事件密切相关。长期随访还 发现 , 终末期肾病 ( end - st age renal disease, ESRD) 发 生率也随诊室血压水平升高而明显升高。重度高血压 患者 ESRD 发生率是血压正常者的 11 倍以上 , 即使血 压在正常高值水平也达 1. 9 倍。 1. 2 降压治疗的获益源于血压下降本身 1. 2. 1 临床试验 《 指南 》 指出, 较早进行的以舒张压 ( 90 m m H g) 为入选标准的降压治 疗试验显示, 舒 张压每降低 5 m m H g ( 收缩压降低 10 mm H g) 可使脑 卒中和缺血性心脏病风险分别降低 40% 和 14% ; 稍后 进行的单纯收 缩期高血压 ( 收缩压 160 mm H g, 舒 张压< 90 mm H g ) 降压治疗试验显示 , 收缩压每降低 10 mm H g( 舒张压降低 4 mm H g) 可使脑卒中和缺血 性心脏病的风险分别降低 30% 和 23% 。上述结果证 实了血压下降能带来心脑血管获益。在此基础上, 一 系列对比不同种类降压药物疗效的临 床试验应运而 生, 旨在探讨较新的降压药物如钙拮抗剂、 血管紧张素 转换酶抑制剂( ang iot ensin convert ing enzym e inhibi t o rs, ACEI) 、 A RB 等与传 统降压药 物如噻嗪 类利尿 剂、 受体阻滞剂相比 , 能否更有效预防心脑血管并发 症。这些临床试验结果显示 , 降低血压是降压药物减 少心脑血管并发症的最主要原因, 药物之间的总体差 别很小, 但就特定并发症而言仍有差异。 1. 2. 2 荟萃分析 一项包括 124 843 位受试者的荟 萃分析显示, 与安慰剂对比, 活性药物 5 年内有效的降 压治疗使收 缩压和 舒张压 分别 降低 12~ 14 和 5~ 6 m m H g, 脑卒中、 冠心病和血管死亡风 险分别随之 降低 34% 、 19% 和 23% , 首次证实了降压治疗的获益 源于血压下降。 2009 年发表在《 英国医学杂志》 上的 另一项荟萃分析入选 147 项记录了冠心病和脑卒中的 降压治疗随机试验, 包括 108 项安慰剂或非研究药物 对照试验 ( 即血压差异试验) 、 46 项不同降压药物对比 试验和 7 项同时涉及上述两种类别的试验。血压差异 试验中在排除了冠心病患者应用 受体阻滞剂发生的 冠心病事件之后 , 结果显示: 收缩压下降 10 m m H g 或 舒张压下降 5 m m H g 可使冠心病事件和脑卒中分别 减少 22% ( 95% CI 17% ~ 27% ) 和 41% ( 95% CI 33% ~ 48% ) , 这与已公布的大型队列研究荟萃分析所 报道的减少程度相似 , 冠心病和脑卒中分别减少 25% 和 36% , 提示降压获益源于血压下降本身。该荟萃分 析进一步指出, 除心肌梗死发生后不久应用 受体阻 滞剂具有额外保护效应 , 以及钙拮抗剂的脑卒中保护 作用轻微增加外 , 所有种类降压药物减少冠心病事件 和脑卒中的效果相似 , 即不存在药物多效性。 1. 2. 3 指南观点 早在 2007 年, 欧洲高血压学会发 表的 《 高血压诊疗指南 》 就明确指出, 在血压降幅相似 的情况下 , 不同种类降压药物在降低心血管发病率和 死亡率方面的差异较小 , 降压治疗的获益在很大程度 上源于血压下降本身。2009 年发表的 《 欧洲高血压指 南再评价 》 (《 再评价 》 ) 重申, 目前没有确凿证据表明常 用的 5 大类降压药物在减少心血管风险或心血管事件
图2
RA A S 过度激活导致肾损伤机制
为, RAAS 属于内分泌系统, 在维持水、 电解质平衡以 及调节循环血压和各脏器血循环方面发挥重要作用。 大多数血管紧张素Ⅱ( ang io tensin Ⅱ , Ang Ⅱ ) 的靶组 织不仅含有 Ang Ⅱ受体, 而且含有所有生成Ang Ⅱ的 必要成分。组织有完整的 RAAS 即局部 RAAS, 并已 分别在脑、 心、 肾、 肾上腺等组织中得到证实。研究表 明, 组织 RAAS 的基因转录和表达并不依赖于血循环 中的肾素、 血管紧张素转换酶 ( ang io tensin convert ing enzy me, ACE) 及血管 紧张素原 , 而是 一个独立 的系 统。更重要的是 , 组织 RAA S 与循环 RAAS 一样, 能 通过长期作用损伤靶器官 , 引发心血管事件并影响患 者远期预后( 图 1) 。
Hale Waihona Puke Baidu
2011 年 9 月第 19 卷第 9 期
Chin J Hy per tens, September 2011, V o l. 19 No . 9
807
2. 2 RAAS 阻断剂独立于降压之外的靶器官保护证据 2. 2. 1 减少蛋白尿 缬沙坦降低微量白蛋白尿研究 ( microalbuminuria reduction w ith valsart an, MARVAL ) 结果表明 , 在血压变化 相似的情况下 , RAA S 阻断剂 ARB 的代表药物缬沙坦和钙拮抗剂的代表药物氨氯 地平对 尿 白蛋 白 排泄 率 ( urinary albumin ex cr et ion rate, U AER) 的影响却明显不同 , 前者降低 U AER 的 幅度明显大于后者, 提示 ARB 的肾保护作用优于钙 拮抗剂, 且独立于降压作用之外。厄贝沙坦治疗 2 型 糖尿病合 并微量 白蛋白 尿患 者研究 ( irbesart an mi croalbum inuria Ⅱ t rial, IRM A - 2) 也得到了相似结果。 2. 2. 2 逆转左心室肥厚 2011 年发表的缬沙坦联合 氨氯地平对于日本高血压患者的心肾保护作用研究结 果表明, 日本高血压患者 1021 例随机接受缬沙坦或氨 氯地平治疗 36 月后 , 缬沙坦组患者左心 室质量指数 ( left v ent ricular m ass index , LV MI) 减少幅度明显大 于氨氯地平组, 而研究过程中两组血压控制相当, 提示 缬沙坦逆转左心室肥厚的作用独立于降压之外。在此 之前公布的缬沙坦用于日本高血压和心血管疾病患者 病死率和重构研究( a mo rbi mort alit y and remo deling st udy w it h valsartan in Japanese pat ient s w it h hyper t ension and cardiov ascular disease, JIKEI H EART ) 超 声心动图亚组分析入选日本心血管高危患者 2996 例, 每年均予以超声心动图检查, 随机化后 1、 2、 3 年的随 访结果显示 , 缬 沙 坦组 L VM I 减 少幅 度 明显 高 于非 ARB 组 ( 分别为 1. 2% 、 3. 1% 和 3. 4% ) , 且两组血压 控制情况也相似。 2. 2. 3 荟萃分析 数项荟萃分析结果也进一步证实 了 RAAS 阻断剂对减少蛋白尿和逆转左心室肥厚的 作用较其他种类降压药物占优。 2005 年发表在 《 柳叶 刀 》 杂志上的一项系统回顾和荟萃分析涉及了 44 项比 较 RAAS 阻断剂与其他药物对尿白蛋白排泄影响的 随机对照试验 ( randomized cont rolled tr ials, RCT ) , 提 示 RAS 阻断剂能更有效减少白蛋白尿 , 更有利于保护 肾脏。一项涉及 80 项 RCT 、 146 个活性治疗组和 17 个安慰剂的荟萃分析显示 , 校正舒张压和治疗时间后, 5 大类降压药物对 LV MI 的影响差异有统计学意义, ARB 逆转左心室肥厚的作用最佳 ( H R 0. 87) , 钙拮抗 剂( H R 0. 89) 和 ACEI( H R 0. 90) 次之。 2. 3 RAAS 阻断剂独立于降压之外改善预后的证据 2. 3. 1 减少心绞痛 缬沙坦对血压未控制的日本心 血管高危患者 发病 率和死 亡率 影响 研究 ( eff ect s of valsart an on mor bidit y and mort alit y in unco nt ro lled hy pert ensiv e pat ient s w ith hig h cardiov ascular risks, KYOT O H EART ) 是一 项多中 心、 前瞻 性、 随机、 开 放、 盲法终点研究, 共入选 3031 例有心血管高危因素、
806
中华高血压杂志
2011 年 9 月第 19 卷第 9 期
Chin J Hy per tens, September 2011, V o l. 19 No . 9
方面存在明显差异, 但 《 再评价 》 主张根据临床适应证 和禁忌证来选择药物, 最重要的是明确针对什么样的 患者 , 在什么条件下推荐选择什么样的降压药物和治 疗方案。新近颁布的《 2010 版台湾高血压管理指南 》 也提出, 除非存在优先选择的适应证, 普通高血压患者 降压治疗的获益主要源于血压下降本身 , 而与所选药 物的种类无关。指南的观点应该是代表大多数专家的 观点。 总之 , 临床试验、 荟萃分析和指南观点均表明 , 降 压治疗的获益主要源于血压下降本身, RAA S 阻断剂 作为临床常用的 5 大类降压药物之一, 其治疗给患者带 来的益处亦源于此。 2 RAAS 阻断剂有独立于降压之外的靶器官保护作用 2. 1 RAAS 阻断剂降压之外靶器官保护作用的潜在 机制 2. 1. 1 从循环 RAAS 到组织 RAAS 传统 观念认
2. 1. 3 RAAS 激活损伤心脏 左心室肥厚是高血压 患者心血管病发病和死亡的独立危险因素 , 这一过程 也始于 RAAS 的过度激活 ( 图 3) 。
注 : RA A S : 肾素 血 管 紧张 素 醛 固 酮 系统 ; A n g Ⅱ : 血 管 紧 张 素Ⅱ ; A T 1 R : 血管 紧 张 素Ⅱ 1 型 受 体。摘 自 : R en An g Sy st Card D is . 第 9 章 P. 105.
图3
心室重构 : 始于 RA A S 过度激活
2. 1. 4 RAAS 激活导致糖代谢紊乱
RA AS 与胰岛
素抵抗之间存在交互作用 : RAAS 过度激活促进了胰 岛素 抵 抗, 后 者 和 高 胰岛 素 血 症 又 会反 过 来 增 强
注 : R A A S: 肾素血管紧 张素醛 固酮系 统 ; A ng Ⅱ : 血管紧 张素Ⅱ。摘自 : J H um H yp er te ns , 2004, 18: 599 -606.
图 1 组织 RA AS 长 期作用 : 引起靶器官损伤
2. 1. 2 RAAS 激活损伤肾脏
循环和组织 RAA S 的
过度激活均能通过蛋白尿来损伤肾脏 ( 图 2) 。向小鼠 模型注射 Ang Ⅱ 7 d 后 , 通过间质纤维蛋白原免疫染 色可发现肾间质纤维蛋白沉积 , 证实了 Ang Ⅱ是高血
中华高血压杂志
RAAS 的活性。此外, 高血糖也能增加 Ang Ⅱ合成, 形成恶性循环。在内皮细胞中 , RAAS 激活可影响胰 岛素信号传导系统, 导致一氧化氮合成减少、 内皮功能 障碍和血管收缩 , 从而升高血压; 肥胖和胰岛素抵抗影 响糖代谢的后果是导致糖尿病的发生发展。 循环和组织 RAAS 的激活是心血管代谢疾病发 生发展的重要环节, RAA S 阻断剂通过不同层面抑制 RAAS 激活来实现靶器官保护, 这种作用可能是超越 降压之外的, 也是其他降压药物所不具备的。