药物化学复习题—肾上腺素能药物

肾上腺素能药物Adrenergic drugs第一节导论交感神经的作用:1．对循环器官交感神经对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量。

对血管，主要是促进微动脉收缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压。

2．对消化器官交感神经对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率，并减弱其蠕动的力量；3．对呼吸器官和汗腺交感神经对细支气管平滑肌具有抑制作用，可使细支气管扩张，有利于通气。

汗腺只接受交感神经支配，交感神经兴奋引起汗腺分泌。

4．对眼球平滑肌交感神经使虹膜辐射肌收缩，引起瞳孔扩大。

5．对内分泌腺肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配。

当交感神经兴奋时，肾上腺素与去甲肾上腺素的分泌增加。

6．对泌尿生殖器官交感神经的作用是抑制膀胱壁逼尿肌的活动和促进内括约肌的收缩，因而阻止排尿。

对生殖器官，交感神经能促进怀孕子宫的收缩，但使未孕子宫舒张。

交感神经还能促进男性精囊腺和射精管平滑肌收缩，从而引起射精动作。

7．对糖代谢交感神经能直接作用于肝细胞，促进肝糖原分解，从而使血糖升高。

1、Receptor (受体)的概念位于细胞膜或细胞内能与某些化学物质（如递质、调质、激素等）发生特异性结合并诱发生物学效应的特殊生物分子。

一般位于细胞膜上的receptor是带有寡糖链的跨膜蛋白质分子肾上腺素受体α 受体(α1,α2)：兴奋：皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升。

受体( 1, 2, 3):兴奋：心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加，舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。

分类: 肾上腺素能激动剂(adrenergic agonists)：使肾上腺素兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。

肾上腺素能拮抗剂(adrenergic antagonists) ：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。

肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。

肾上腺素能效应都以α-，β-受体为中介。

α受体：α1（α1A，α1B，α1D）、α2（α2A，α2B，α2C）β受体：β1，β2，β3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。

第二节去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理作用机理1、肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族2、与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体通过腺苷酸环化酶AC或磷脂酶C的激活而产生效应。

3、G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。

不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同.Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖。

胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如cAMP 称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。

肾上腺素能激动剂肾上腺素（R）-4-（2-甲胺基-1-羟基乙基）-1，2-苯二酚作用：具有较强的α受体和β受体兴奋作用，临床上用于过敏性休克、支气管哮喘的急救。

与局麻药合用减少手术部位的出血。

肾上腺素的前药化【地匹福林Dipivefrin】：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼【麻黄碱(ephedrine)】存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐没有酚羟基，不受COMT的影响，作用强度降低，但作用时间延长；还使极性降低，易通过血脑屏障进入中枢神经，具有较强的中枢兴奋作用；α碳上的甲基，因空间位阻不易被MAO代谢，故稳定。

作用特点：混合作用型药--对α受体和β受体兴奋作用松弛支气管平滑肌收缩血管、兴奋心脏具有中枢兴奋作用临床用途：口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等，用量过大或长期用药会产生焦虑、失眠、心悸等反应。

【重酒石酸去甲肾上腺素(norepinephrine bitartrate)】化学名：(R)-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚-(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物稳定性：自动氧化性—当酚环上有给电子基如烃基、烃氧基、羟基和氨基等时，易发生自动氧化。

—酚类药物的还原性因介质不同而异。

—金属离子可加速氧化。

—儿茶酚胺类药物的还原性因盐类不同而异。

—温度影响氧化速度。

作用：主要激动α1受体，具很强的血管收缩作用。

临床用于治疗各种休克、升高血压。

根据α受体的选择性可分为α1 激动剂和α2激动剂。

α1兴奋：血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。

临床应用：升高血压和抗休克。

α2兴奋：负反馈调节norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。

临床应用：治疗鼻粘膜充血、止血、降血压和降低眼压。

α1激动剂：苯乙胺类(如间羟胺、甲氧明和去氧肾上腺素)可用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。

咪唑啉衍生物(如噻洛唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和萘甲唑啉等)常用于治疗鼻充血和眼充血。

α2激动剂：2-氨基咪唑啉类(如可乐定、安普乐定、溴莫尼定和美托米定等)，可乐定用于治疗中度高血压，青光眼。

胍类衍生物(如胍那苄、胍法辛和甲基多巴)，治疗高血压。

【异丙肾上腺素Isoproterenol 】作用于β(β1,β2）受体，扩张支气管，加快心率。

临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。

α受体：去甲肾上腺素>肾上腺素>异丙肾上腺素β受体：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素[思考题] 从结构上分析为什么麻黄碱作用强度弱，但作用时间延长并具有较强的中枢兴奋作用？第四节α 肾上腺素能拮抗剂作用：“肾上腺素能作用的翻转”，α受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的α受体，而α受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。

临床应用：降血压、改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。

非选择性α受体拮抗剂：竞争性的α受体拮抗药：以氢键、离子键或范德华力与 受体结合，作用时间短。

酚妥拉明(phentolamine)、妥拉唑啉(tolazoline)非竞争的α受体拮抗药。

以共价键与 受体结合，作用较持久。

酚苄明(phenoxybenzamie) 选择性α1受体拮抗剂：作用：此类药物选择性地阻断α1受体，而对 2无影响，松弛血管平滑肌，降压药，口服有效，副作用少。

发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物。

哌唑嗪(prazosin)，特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、美他唑嗪(metazosin)治疗前列腺增生及高血压第五节β肾上腺素能激动剂分类：β1受体激动剂、β2受体激动剂和非选择性β受体激动剂。

β1受体兴奋：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。

β2受体兴奋：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。

非β受体受体激动剂，对β1 、β2受体选择性低。

（β3受体兴奋：促进脂肪的分解，治疗糖尿病、肥胖症）β受体激动剂β1和β2受体激动剂：副反应大，如异丙肾上腺素。

β1受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。

用作强心药 如多巴酚丁胺、普瑞特罗、扎莫特罗。

β2受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘，如沙丁胺醇、福莫特罗等 。

少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病，如利托君。

【硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐典型的b2-受体激动剂临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。

氨基的取代不可小于叔丁基，若换成对甲氧基苯异丙基如沙甲胺醇，不仅增强活性，且作用时间延长。

沙美特罗结构中氨基上长而无极性的侧链也使作用强而持久。

N-取代基作用的解释：在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有个亲脂性口袋，可容纳较大烷基，而α受体结合部位没有这样的口袋。

取代基增大有助于和β受体的疏水键结合，使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。

【沙丁胺醇Salbutamol 】选择性β2受体激动剂。

对心脏β1受体激动作用弱。

口服有效，作用时间较长。

临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。

疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。

第六节 肾上腺素能拮抗剂作用：竞争性的与β受体结合，阻断肾上腺素能神经递质或 激动剂的效应。

临床应用：治疗心率失常，缓解心绞痛和降低血压等。

β受体拮抗剂的发展概述第一个β受体阻断药：二氯异丙肾上腺素(dichloroisoproterenal, DCI)碳原子替代氯原子：丙萘洛尔(pronethalol)引入氧亚甲基，侧链从萘环C-2位移至C-1位：普萘洛尔（propranolol）苯乙醇胺类和芳氧基丙醇胺类β受体拮抗剂的分类β受体拮抗剂分为三种类型：非选择性β受体拮抗剂：对β1 、β2无选择性β1受体拮抗剂：对心脏的β1 受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。

混合型α/β受体拮抗剂：对α、β受体的拮抗作用选择性不强，但对β受体的拮抗作用优于α受体，临床用于治疗高血压。

代表药物：【盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)】化学名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐构效关系：β受体拮抗剂的基本结构与β受体激动剂isoprenalin相似。

(二者作用于同一受体)β受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘芳杂环和稠环等。

β受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与β受体激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。

侧链氨基上的取代基对β阻断活性的影响与β受体激动剂相似。