Toll样受体

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免疫细胞表面的TLR9及其免疫调节作用

免疫细胞表面的TLR9及其免疫调节作用前言Toll样受体9（TLR9）是Toll样受体家族的成员之一，其可被病原体来源的非甲基化磷酸胞苷鸟苷DNA（CpG DNA）或人工合成的含非甲基化CpG的寡核苷酸（CpG ODN）激活，并通过其下游信号传导直接或间接启动固有免疫反应，从而抵抗病原体的入侵。

长期以来，TLR9一直被认为是位于内溶酶体中的细胞内DNA传感器。

然而，随着研究的深入，发现TLR9也可以在细胞膜表面表达，如中性粒细胞、B细胞甚至红细胞，被称为表面TLR9（sTLR9）。

此外，细胞免疫反应的激活可以在细胞内外的这两个TLR9位点启动，TLR9在细胞膜上的定位有助于激活内体TLR9（eTLR9）介导的信号通路。

sTLR9的存在可能有利于某些细胞类型或组织中的宿主反应，例如红细胞可以通过sTLR9介导巨噬细胞等先天免疫细胞的激活，从而在炎症状态下加速自身的清除。

因此，深入了解sTLR9的结构特征、sTLR9与CpGDNA的关系，以及sTLR9在免疫细胞中的免疫调节作用，将为TLR9激动剂的临床应用提供理论参考。

sTLR9的结构sTLR9的结构并不特别清楚，它是否与eTLR9相同也存在争议。

众所周知，eTLR9属于I型跨膜蛋白，由细胞外、跨膜和细胞内区域组成。

eTLR9的胞外区位于内体中，由25个富含亮氨酸的重复序列（LRR）组成，其N-末端和C-末端分别称为TLR9-N和TLR9-C。

TLR9-N和TLR9-C可以通过天冬氨酸内切酶释放，该内切酶作用于eTLR9中间的LLR14和LLR15之间的Z环结构域，形成TLR9-N+C复合物，这是eTLR9的活性形式。

然而，sTLR9的结构尚不清楚。

一项研究表明，与TLR9-N 结合的抗体完全不能与人外周中性粒细胞上的sTLR9结合，这可能表明这些中性粒细胞的sTLR9不是TLR9-N+C复合物的活性形式。

而抗全长TLR9和抗TLR9-N的抗体都能识别B 细胞上的sTLR9，这表明全长TLR9和TLR9-N存在于B细胞上。

Toll样受体4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制中期报告

Toll样受体4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制中期报告研究背景及意义：骨骼是人体支撑和运动的重要组成部分。

骨质疏松症和骨折等疾病给人类健康和生活质量带来了很大影响。

骨组织的修复和再生对于治疗这些疾病具有重要意义。

骨再生需要大量的成骨细胞和破骨细胞。

成骨细胞共培养体系是一种模拟骨再生的体外模型，可以探究骨细胞的分化和骨组织的再生过程。

Toll样受体4（TLR4）是一种广泛表达于各种细胞中的模式识别受体，可以识别多种病原微生物的分子结构，并诱导炎症反应。

近年来研究表明，TLR4在骨代谢中也发挥重要作用，可以调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能。

但是，TLR4在成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用及其分子机制仍不清楚。

本研究旨在探究TLR4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制，为骨组织再生和骨修复的研究提供新的思路和借鉴。

研究进展：本研究利用小鼠成骨细胞共培养体系建立了干细胞向破骨细胞分化的模型。

通过Western blot和qPCR等技术检测了TLR4在共培养期间的表达情况，并添加了TLR4激动剂和抑制剂，分别检测了TLR4对共培养体系中成骨细胞和破骨细胞相关标记分子表达的影响。

初步结果显示，在共培养体系中，TLR4的表达变化与成骨细胞和破骨细胞相关标记分子的表达密切相关，但是具体的分子机制还需要进一步探究。

下一步工作：在研究的后续中，我们将进一步验证和深入探究TLR4在成骨细胞共培养体系中对干细胞向破骨细胞分化的影响及机制。

具体工作包括：1. 进一步检测TLR4在共培养体系中的表达动态变化，探究TLR4是否可以调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能；2. 利用TLR4基因敲除小鼠或TLR4拮抗剂等方法，进一步验证TLR4在共培养体系中的作用，并探究其下游信号通路的调控机制；3. 通过小鼠骨折模型等体内实验，验证TLR4在骨组织修复和再生中的重要性，为骨组织再生和骨修复提供新的靶点和策略。

Toll样受体及其激动剂的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体及其激动剂的研究进展王嘉雯　李永祥　江青艳　王丽娜△（广东省动物营养调控重点实验室，华南农业大学动物科学学院，广州５１００００）摘要　Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是在各种生物的各器官都广泛表达的一系列模式识别受体。

微生物、病毒及一些原虫等病原体相关分子模式都能作为ＴＬＲｓ的激动剂介导机体产生先天性免疫反应，ＴＬＲｓ也能活化细胞因子介导适应性免疫反应。

ＴＬＲｓ在细胞增殖，存活，凋亡和血管生成过程中起到重要作用。

小鼠上现已发现１３种ＴＬＲｓ，其中有１１种以上存在于人类机体中。

随着对ＴＬＲｓ研究的深入，人们发现激活ＴＬＲｓ能够产生一系列具有抗肿瘤，抗病毒作用的细胞因子，为疾病的治疗开拓了新的道路。

本文对ＴＬＲｓ家族及其激动剂的最新研究进展做一综述。

关键词　ＴＬＲｓ；信号通路；激动剂；功能中图分类号　Ｓ８５８一、ＴＬＲｓ及其信号通路ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）作为机体内广泛存在的模式识别受体，能够感知一系列病原体如微生物、病毒、原虫等，以此介导机体的免疫应答。

ＴＬＲｓ在上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞都有表达，广泛分布于机体各个部位，为机体对病原体的防御起到重要作用。

１９９６年Ｌｅｍａｉｔｒｅ等［１］发现，果蝇的Ｔｏｌｌ样信号通路突变会显著降低真菌感染后的果蝇生存率，证明Ｔｏｌｌ受体与真菌的检测与防御有关。

随后在１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等［２］发现并克隆了果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的人类同源物，且这种同源物能在成年果蝇诱发先天免疫反应，这种在哺乳动物中果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的同源物被定义为Ｔｏｌｌ样受体。

ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内信号转导区组成。

ＴＬＲｓ胞外区富含亮氨酸重复，在每个亮氨酸重复中，保守的氨基酸残基形成了基本结构，而可变残基与病原相关分子结合。

ＴＬＲｓ胞内区含有Ｔｏｌｌ和白介素受体同源的结构域（Ｔｏｌｌ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍｉａｎ，ＴＩＲ）信号区，当配体引起ＴＬＲｓ生成二聚体为ＴＩＲ区信号传导募集接头蛋白，如髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ８８，ＭｙＤ８８）；ＴＩＲ结构域衔接蛋白（ＴＩＲｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇ，ＴＲＩＦ）；桥联适配分子（ｂｒｉｄｇｉｎｇａｄａｐｔｏｒ，ＭＡＬ）；ＴＲＩＦ相关接头分子（Ｔｒｉｆｒｅｌａｔｅｄａｄａｐｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＴＲＡＭ）；ＳＡＲＭ（ｓｔｅｒｉｌｅα ａｎｄａｒｍａｄｉｌｌｏｍｏｔｉｆｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）［３］，最后激活核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ κＢ）；ＣＪｕｎ氨基末端激酶（ＣＪｕｎａｍｉｎｏｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）；胞外信号调节激酶和干扰素调节因子进入细胞核调控促炎因子基因表达。

toll样受体名词解释

toll样受体名词解释
Toll样受体是一类重要的蛋白质受体，也被称为Toll-like receptors（TLRs）。

它们是一类存在于人类和其他动物的免疫系统中的受体分子，起着识别和应答外来微生物的关键作用。

Toll样受体最早是在果蝇（Drosophila）的免疫系统中被发现的，后来在人类和其他脊椎动物中也被发现。

它们的命名源自于果蝇的Toll受体，因为人类的TLRs在结构和功能上与果蝇的Toll受体相似。

TLRs主要存在于免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞和B 淋巴细胞等。

它们通过结合微生物的特定分子模式（例如细菌的脂多糖、病毒的核酸等）来识别和区分病原体。

一旦TLRs与这些微生物分子结合，它们会激活免疫细胞，并引发一系列的免疫反应。

TLRs的激活会触发多种信号传导途径，包括NF-κB和MAPK等途径，从而导致炎症反应和免疫细胞的活化。

这些反应有助于清除病原体、增强免疫应答，并最终保护机体免受感染。

除了对微生物的识别，TLRs还参与了一些非感染性疾病的发生
和发展，如自身免疫性疾病、癌症和慢性炎症等。

因此，研究TLRs
的功能和调控机制对于理解免疫系统的工作原理以及相关疾病的治
疗具有重要意义。

总结起来，Toll样受体是一类存在于免疫细胞表面的受体分子，通过识别微生物的特定分子模式来激活免疫反应。

它们在免疫应答
中起着重要作用，并参与了多种疾病的发生和发展。

Toll样受体与自然流产

广泛关注。Ｌｓ组成天然免疫模式识别受体的主ＴＲ是
要家族之一。研究发现，多种ＴＲ在妊娠组织和天Ｌｓ然免疫细胞中表达，与母胎界面的天然免疫，与参参
正常妊娠的维持和自然流产的发生。ＬｓＴＲ识别入侵
ｍａａｏｈｂａｔｅｓｘｅｓｅａｏｔｓｓｎｖｎｕｌｅｕｔｎａｏｔｎＴＲｌｏａｓｃａｅｔａｔｈｓｙｌｄｔｔｐｏｌｓｌｃｓｉｐｐｉｄｅｅｔａｌｒｓｌｉｂｒｏ．Ｌｓｉａｓｓｏｉｔｄｗｉｅｏｒｃｅｖｏａｙｉｓｈｎｉｏ — ｐ
ＳｈｏｏＭｅｗｎ，ｎｚｏ１０６ＣｉｃｏｌｆｄｉｅＨａｇｈｕ３００，ｈｎａ
Ｃｒｓｏｄｎｔｏ：Ｕ五，— ｉ：ｕ＠ｊ．ｕｃｏｒｐｎｉｇｕｈｒＸ帆Ｅｍａｘｊｚｅ．ｅａｌｕｄｎ
【ｓｒｃ】Ｓｃｅｓｌｒｇａｃｔｉｕｅｅｔｒａ— ｔｕｅｏｒｎｅＳｏｔｎｏｓｂ￣ｏｙｅＡｂｔａｔｕｃｓｕｐｅｎｎｙｉａｒｔｔｔｅｎｌｅｉｎｌａｃ．ｐｎａｅｕｏｉｎｆｓｔｂｄｏｈｍａｆａｍｍｌｔｅａｍａｂ
ｐｏｉｉｄａｉｇｔｒｍｂｓｔｈｔｒａ—ｅａｔｒｃｎｔｌｏｓｈｌｄｍｅｉｔｏｏｉａｅｍａｅｌｔｉｅｆｅａｄｆａｓ．ｐｎｈｓｔｎｆｌｎａｅｌ

Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展

Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）作为天然免疫分子的成员已经成为目前免疫学研究的热点，迄今为止人类TLR家族至少包括有11个成员[1]，主要表达在单核细胞和树突状细胞，它们参与多种免疫反应，对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的发病也有突出影响。

TLR2是Toll样受体家族的重要成员，本文就TLRs做一简介，并对TLR2在RA中的研究进展做一综述。

1 Toll样受体简介Toll样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，称为Toll受体，它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成份蛋白，同时也能介导天然免疫，抵抗微生物的感染[2]。

1997年Janeway[3]等首次发现与果蝇同源的人的Toll蛋白，并命名为TLRs。

1.1 TLRs的结构和分布哺乳动物的TLRs均为Ⅰ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。

胞外区含有18-31个富含亮氨酸的重复序列（leucine rich repeats,LRR），研究发现TLR家族成员胞外区的同源性差，提示不同的TLR成员与不同的配体结合[4]，亦即表示LRR具有决定TLRs与配体结合部位的特异性。

TLR的胞内区与人白介素-Ⅰ受体（IL-IR）胞内区结构相似，故称为TIR结构域（Toll/IL-IR domain，TIR）[5]，TIR结构负责向下游进行信号转导，它是TLR和IL-IR向下游转导信号的核心元件，其关键位点的突变或序列缺失会阻断信号下传。

TLRs分布广泛，大部分组织至少表达一种TLR，有些甚至表达全部，其中所有淋巴组织都有TLRs的表达，在外周血白细胞中表达水平最高，单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞及DC都表达TLR mRNA。

1.2 TLRs的配体TLRs是一类Ⅰ型跨膜形式识别受体（pattern recognition receptors,PRR），它主要识别广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，即病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），从而迅速激活免疫反应的。

toll样受体信号通路

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。

Toll样受体信号转导途径研究进展

中图分类号
ＰｒｒｓｏｓａｃｏＴＬＲｓＭｅａｅＳｇｌｎＰａｈｙｏｇｅｓｆＲｅｅｒｈｎ－ｄｉｔｄｉｎａｉｇｔｗａ
ＦｎＷＡＧＺｅ — ｕ（ＤｐｒｎｏｉｈｍｓｙＨｂｉｏｔｎｖｒｔ，ｈｎｉｏ０５０，ｈａｅｇ，ＮｈｎＨｉｅａｔｔｆＢｏｅｉｒ，ｅｅＮｒＵｉｓｙＺａｇａｕ７００Ｃｉ；ｍｅｃｔｈｅｉｊｋｎＤｐｒｅｔｆＮｃａｄｃｅｔｅ２１ｔｏｉｌ尸，ｈｎｊｋｕ７００Ｃｉ）ｅａｔｎｕｌｒｍｏｅＭｅｉｎ，ｈ５ｓＨｓｔＺａｇａｏ５０，ｈａｉｐａｏｆｉ０ｎ
ｈｖｅｄｎｉｅｎｈａｅｂｅｎｉｅｔｉｄｉｕｍａｅｏ．ＥａｈＴｆｎｇｎｍｅｃＬＲｅｅｉｅｅｔｓｔｏｃｏｉｌｓｉｌ，ａｄｒｃｕｔｓｎｓｓａｄｆｒｎｅｆｍｉｒｂａｔｍｕｉｎｅｒｉｓｆｖｒｏｓｏｄａｔｒｎｃｉａｅｅｉｓｏｓｉｃｉｎｌｎａｃｄｓ，ａｄｄｉｅｐｃｆｅｐｎｅ — ａｉｕｆａｐｏｓａｄａｔｔｓａｓｒｅｆｄｉｔｎｔｓｇａｉｇｃｓａｅｖｎｒｖｓｓｅｉｃｒｓｏｓｓａｉｇｉｓｈａｈｇｎ．ＴＬｉｇｄｉｎｔｎｄｐｔｅｉａｎｔｔｅｐｔｏｅｓＲｓｂｒｄｅｎａｅａｄａａｉｍｍｕｉｖｎｔｙ．ＴｉｃｖｒｅｆＴｌ—ｉｅｒｃｐｏｓｈｅｄｓｏｅｉｓｏｏｌｌｋｅｅｔｒｇｄｄｔｅｆｅｄｏｎｔｍｍｕｉｙｔｔｒｓｎｒｆａｃｌｒｔｄａｖｎｅｎ．Ｉｈｓｒｖｅｕｉｅｈｌｆｉｎａｅｉｉｎｔｏｉｓｐｅｅｔｅａｏｃｅｅａｅｄａｃｍｅｔｎｔｉｅｉｗ，ｗｅｗｉｌｌｆｃｓｏｈｅｅｔｐｏｒｓｅｆＴＬ — ｄｉｔｄｓｇａｉｇＡｅｔｒｕｎｅｓａｄｎｆｔｅｉｏｕｎｔｅｒｃｎｒｇｅｓｓｏＲｓｍｅａｅｉｎｌｎ．ｂｔｅｄｒｔｎｉｇｏｈｍｍｕｏｏｉａｎｌｇｃｌａｄｍｏｅｕｌｒｍｅｈｎｉｍｓｍｅｉｔｄｂＲｓｗｉｌｏｖｏｌａｉｔｔｈｅｅｐｏｔｇｍｏｅｕａａｇｔｆｎｌｃａｃａｓｄａｅｙＴＬｌｂｉｕｓｙｆｃｌａｅｔｘｌｉｉｌｃｌｒｔｒｅｓｏｉｎｉｍｍｕｏｈｒｐｏｃｎｒｌＴＬｍｅｉｔｄｄｓａｅ．ｎｔｅａｙｔｏｔｏＲ— ｄａｅｉｅｓｓ

Toll样受体在多种皮肤病中的研究

ＡｄａｃｎｔｅｒｌｆＴｏｌ．ｉｅｅｔｒｎｄｅｍａｏｅｖｎｅｏｈｏｅｏｌ—１ｋｅｒｃｐｏｓｉｒｔｓｓ
ｗｕＸｕ－ａ，Ｈａ，ｌＹｇ，ＵＸｏｇｍｉｉ－￣ｎＳＩＹｈｌ】ｉＰｊｌｎｉ — ｎｎｇ
病与Ｔｌ样受体都有一定的相关性。ｏｌ
【关键词】＿ｕ样受体；ｒ０皮肤病；免疫
中图分类号：３３２１Ｒ６．文献标识码：Ａｄｉ１．９９ｊｉｎ１０ — ３０２１．２０５ｏ：０３６／．ｓ．０２１１．０２０．０ｓ
吴秀娟，石岩，靳颖，普雄明
（新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科，乌鲁木齐８００）３０１
【摘
要】Ｔｌ样受体是近年来新发现的一个介导天然免疫的分子家族，Ｉ型跨膜受体。目前已发现的ＴＲ家族蛋白有１ｏｌ是Ｌ３
种，分别命名为ＴＲ１１。它们能够在不同的免疫细胞中表达，Ｌ — ３对不同的刺激产生不同的免疫应答。随着对Ｔｌ样受体的深入ｏｌ研究．它在很多皮肤疾病的发病机制中起到一定的作用，系统性红斑狼疮、如银屑病、真菌病、应性皮炎、特痤疮及尖锐湿疣的发
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综述・
皮肤病与性病２１０２年４月第３第２４期Ｊｅａｌｙ — ｅｅｏ，ｒ２Ｖ１４．ｒｔｏｄ — ｒｌｐＤｍｏｇａＶｎｅｏｎ，３．
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综述・

Toll样受体和其他分子识别受体在固有免疫中的相互作用

Toll样受体和其他分子识别受体在固有免疫中的相互作用胥静;丁力;张俊平【摘要】Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。

TLRs 是一类单次跨膜非催化性的蛋白，可以识别来源于微生物上具有保守结构的分子。

当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜等时，TLRs可以通过识别这些微生物来激活机体的免疫应答反应。

除此之外，机体还具有一些其他类型的分子识别模式受体，包括C型凝集素样受体、NOD样受体、视黄酸诱导基因Ⅰ样受体。

这些受体都参与了机体免疫调节，它们之间相互作用，使之形成一张极为复杂而精密的网络体系。

该综述主要阐明TLRs在机体免疫调节中的作用及其与其他分子识别受体在对病原体识别过程中的交叉相互作用。

%Toll-like receptors (TLRs) are germline-encoded pattern recognition receptors (PRRs) that play a central role in host cell recognition and responses to microbial pathogens .TLRs-mediated recognition of components derived from a wide range of pathogens and their role in the subsequent initiation of innate immune responses is widely accepted ,besides, the recent discovery of non-TLR PRRs, such as C-type lectin receptors, NOD-like receptors, and RIG-I-like receptors, suggests that many aspects of innate immunity are more sophisticated and complicated .In this review, we focused on the role cooperated by TLRs in mounting protective im-mune responses against infection and their crosstalk with other PRRs with respect to pathogen recognition .【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】6页(P324-328,400)【关键词】Toll样受体;模式识别受体;固有免疫【作者】胥静;丁力;张俊平【作者单位】第二军医大学药学院，上海200433;第二军医大学药学院，上海200433;第二军医大学药学院，上海200433【正文语种】中文【中图分类】Q9399.1固有免疫是以非特异的方式抵御外来感染，其对病原体的识别是通过一类模式识别受体来实现的。

toll样受体及其研究进展

Toll样受体、信号通路及其免疫的研究Toll样受体最早是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的,它不仅是果蝇胚胎发育过程中的必需蛋白,而且在免疫应答过程中具有重要作用[1]。

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族,它们在进化上高度保守,从线虫到哺乳动物都存在TLRs,它能识别病原微生物进化中保守分子,如脂多糖(LPs)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等.脂多糖受体TLR4是发现的第一个TLRs,至今在动物中已经发现15种TLRs(在人体已经发现11个成员,即TLRl~TLRl0和TLRl4,小鼠不表达TLR10,但发现了TLR11—13[2],在鸡中发现了TLR15[3]。

哺乳动物的TLRs同果蝇的TLRs 一样,同属于I型跨膜蛋白,主要由3个功能区构成:胞外区、跨膜区和胞内区。

胞外区具有富含亮氨酸的重复序列,能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子——病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)[4]。

为了有效地抵抗入侵的病原体,机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答, TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应。

而且TLRs也参与识别有害的内源性物质.1. Toll样受体1.1 Toll样受体的发现Toll是在昆虫中发现的一个受体蛋白,参与昆虫胚胎发育时背腹肌极性的建立。

进一步研究发现,Toll胞内区与哺乳动物中自介素-1受体(IL-1R)的胞内区具有很高的同源性,下游的信号转导通路通过NF—kB样因子发挥作用。

IL-1R是免疫相关分子,而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有NF—kB样因子结合位点,是否Toll蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控?研究证实Toll 参与昆虫的抗真菌免疫.真菌感染时果蝇Toll 通路被激活,诱导大量的抗真菌肽Drosomycin,Toll的突变导致果蝇极易受到真菌的感染[1]。

Toll样受体概要

Toll样受体在天然免疫中识别作用
• TLR如同天然免疫的眼睛，监视与识别各种不同的疾病相关分子模式，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。
• TLR4不但可识别外源的病原体，还可识别内源性物质及降解物，识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，还可识别宿主坏死细胞释放的热休克蛋白(HSP)，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分以及局部的内源性酶的级联活化反应也可激活 TLR4。
• 后来，科学家们用基因打靶的方式使其他各种 TLR丧失功能进行了研究。结果人们认为，每种 TLR可识别不同的一类分子。
Toll样受体的结构
• 所有Toll样受体同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分为胞膜外区，胞浆区和跨膜区三部分。
• Toll样受体胞膜外区主要行使识别受体及与其他辅助受体 (coreceptor)结合形成受体复合物的功能。
• 1994年，Nomura等人首先报道了人中的Toll样受体。然而当时Toll的免疫学功能没有得到阐明，所以人们仍然认为Toll样受体是和哺乳动物的发育有关的。
• 1996年，Jules A. Hoffmann和他的同事们发现 Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义。
• 第二，Toll样受体对获得性免疫应答类型具有调控作用。多数TLRs活化后可以诱导抗微生物防御系统，产生IL1β、IL6和TNF以及趋化型细胞因子，从而调节机体Th1和Th2两种方面的平衡。
谢谢！
分布
• TLRs分布的细胞多达20余种，Muzio M 等对TLR1TLR5表达于人类白细胞的研究中发现。
• TLR1能在包括单核细胞，多形核细胞T、B 淋巴细胞及NK细胞等多种细胞中表达。 TLR2、TLR4、TLR5只在髓源性细胞(如单核巨噬细胞)上表达，而TLR3只特异性表达于树突状细胞(dendritic cells，DC)。

Toll样受体

• 1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因决定着果蝇的背腹侧分化，将其命名为Toll基因。
• 1988年，Hashimoto等人发现Toll基因编码一种跨膜蛋白质，并阐明了Toll蛋白的结构。
• 1991年，Gay等人发现，Toll蛋白在结构上与哺乳动物中一种天然免疫功能分子——白细胞介素受体1 （IL-1）具有同源性：二者的细胞质部分相似。这第一次提示了人们Toll可能和免疫有关。
• 第二，Toll样受体对获得性免疫应答类型具有调控作用。多数TLRs活化后可以诱导抗微生物防御系统，产生IL1β、IL6和TNF以及趋化型细胞因子，从而调节机体Th1和Th2两种方面的平衡。
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谢谢！
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第8页，共15页。
Toll样受体在天然免疫中识别作用
• TLR如同天然免疫的眼睛，监视与识别各种不同的疾病相关分子模式，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。
• TLR4不但可识别外源的病原体，还可识别内源性物质及
降解物，识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，还可识别宿主坏死细胞释放的热休克蛋白(HSP)，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分以及局部的内源性酶的级联活化反应也可激活TLR4。
• 翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov阐明了一种 Toll样受体（后来被命名为TLR4）能够激活与适应性免疫有关的基因。Bruce A. Beutle随后发现TLR4能够探测 LPS的存在。后来他们又发现，如果使小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠不会对LPS起反应。
• TLR5可以识别鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前发现的 TLR5的惟一配体。识别具有鞭毛蛋白的L型细菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和鼠伤寒沙门菌等。

Toll样受体

概述
• Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。 • TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。 • 新近研究发现，TLR能结合机体自身产生的一些内源性分子(即内源性配体)。免疫佐剂可增强抗肿瘤免疫，其分子和细胞机制得到进一步阐明TLR也在其中扮演重要角色。由于肿瘤在发生发展过程中可以产生一些能被TLR识别的内源性配体，所以TLR在肿瘤免疫监视中可能发挥了一定作用。
Toll样受体 Toll-like receptor;TLR
Tolቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ样受体
• 定义1：果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别病原体相关分子模式；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。 • 定义2：果蝇Toll受体同源物。是一类细胞表面和细胞内受体。可识别各种微生物产物，与配体结合后可起始信号传递途径，因不同细胞而引起不同反应。
• 1996年，Jules A. Hoffmann和他的同事们发现 Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义。 • 翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov阐明了一种Toll样受体（后来被命名为TLR4）能够激活与适应性免疫有关的基因。Bruce A. Beutle随后发现TLR4能够探测LPS的存在。后来他们又发现，如果使小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠不会对LPS起反应。 • 后来，科学家们用基因打靶的方式使其他各种 TLR丧失功能进行了研究。结果人们认为，每种 TLR可识别不同的一类分子。

toll-样受体-讲座

signaling • IRAK-4 phosphorylates IRAK-1 • TRAF6 is a member of the TNF receptor
associated factor (TRAF) family • TRAF6 interacts with IRAK-1 and gets
IRAK and TRAF6
• 4 IRAKs known, IRAK1, IRAK-2, IRAK-M and IRAK-4
• IRAK are serine/threonine kinases • IRAK-4 phosphorylates IRAK-1 • IRAK-M plays an inhibitory role in TLR
➢ TLR4 has a MyD88 independent pathway as well
Cytoplasmic TIR domain
MyD88 Adaptor
➢ MyD88 knockout mice have no response to LPS
➢ MyD88 is essential to all inflammatory signaling pathways
• Poly I:C is an agonist for TLR3 that mimics binding of dsRNA to TLasmic tails of TLRs show similarities to IL-1 receptor (TIR)
• Found in intracellular membranes since viral nucleic acids are endogenously generated
• Note the TIR domains of these TLRs face the cytosol of the cell

toll样受体

Toll样受体Toll样受体（也称作TLR，即Toll-like receptor）是一类重要的受体蛋白，它可以识别和结合一些特定的分子，从而激活免疫系统的应答。

这些分子通常是一种称为模式识别受体（PRRs）的受体所能识别的，它们在宿主防御机制中起着至关重要的作用。

概述Toll样受体是一类跨膜蛋白，属于PRRs家族的一种。

它们通过其外在结构上的高度保守的Leucine-rich repeat（LRR）结构域来识别和结合特定的分子，例如细菌的毒素、细菌的表面成分以及病毒的核酸。

目前已经发现了多种TLR，它们在不同的细胞类型和组织中表达，并参与多种的生理和病理过程。

TLR的结构每个TLR蛋白含有多个LRR结构域，这些结构域通过丰富的β折叠片层连接在一起，形成蛋白的外在结构。

这种结构不仅赋予了TLR以警戒细菌入侵的能力，还可以通过结合配体从而触发下游信号通路的激活。

此外，TLR还包含一个胞浆端的富含精氨酸的TIR（Toll/interleukin-1 receptor）结构域，这个结构域在TLR的信号转导中起着重要的作用。

当TLR与其配体结合后，TIR 结构域会与下游信号分子结合，从而激活信号转导通路。

TLR的功能TLR的主要功能是发挥免疫系统的免疫应答。

当TLR识别到特定的分子（也称为TLR配体）时，它可以通过激活下游信号通路来启动免疫应答。

这种应答包括产生和释放一系列的细胞因子、促发炎因子和抗病毒因子，进一步引发炎症反应和免疫细胞的活化。

此外，TLR还可以调节免疫系统的平衡，以对抗侵袭性病原体的攻击。

通过TLR的激活，免疫系统可以更加快速和有效地识别和清除病原体，从而维护机体的健康。

TLR与疾病由于TLR在免疫应答中的重要作用，TLR功能的异常调节可能会导致多种疾病的发生和发展。

例如，TLR的过度激活可能导致慢性炎症的产生，进而导致一些自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。

此外，一些病原体也可以通过干扰TLR的功能来逃避宿主的免疫应答。

Toll样受体的信号转导与免疫调节

Toll样受体的信号转导与免疫调节一、本文概述Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在免疫系统中起着至关重要作用的蛋白质受体。

自发现以来，TLRs已成为生物学和医学研究领域的一个热点。

它们能够识别多种病原体相关的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs），从而启动先天免疫反应，并在适应性免疫应答中发挥关键作用。

本文旨在深入探讨TLRs的信号转导机制以及它们在免疫调节中的重要作用，从而为理解人体免疫防御体系提供新的视角和思路。

我们将概述TLRs的基本结构和特性，包括它们的分布、配体识别能力以及信号转导通路。

随后，我们将重点讨论TLRs信号转导的具体过程，包括配体与受体结合后的信号传递、关键信号分子的激活以及下游基因的表达调控。

在此基础上，我们将进一步探讨TLRs在免疫调节中的功能，包括它们在炎症反应、免疫细胞活化和分化以及适应性免疫应答中的作用。

我们将总结TLRs在免疫系统中的重要性，以及它们在疾病发生和发展过程中的潜在作用。

通过深入研究TLRs的信号转导与免疫调节机制，我们有望为开发新型免疫疗法和药物提供理论依据和实践指导，为改善人类健康水平做出贡献。

二、Toll样受体的结构与分类Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在进化上高度保守的模式识别受体，它们在免疫系统中起着至关重要的作用。

TLRs通过识别微生物特有的病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）来启动和调节先天免疫反应。

它们还能识别损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），从而在组织损伤和炎症反应中发挥作用。

结构上，TLRs是一类跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。

胞外区富含亮氨酸重复序列（Leucine-Rich Repeats，LRRs），这些重复序列使得TLRs能够识别多种不同类型的PAMPs和DAMPs。

toll样受体信号通路

Toll 样受体(TLRs)是一个模式‎识别受体家‎族，它们在进化‎上高度保守‎，从线虫到哺‎乳动物都存‎在TLRs‎，目前在哺乳‎动物中已发‎现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于‎抗原递呈细‎胞及一些上‎皮细胞，为玉型跨膜‎蛋白，胞外区具有‎富含亮氨酸‎的重复序列‎，能够特异识‎别病原微生‎物进化中保‎守的抗原分‎子———病原相关分子模式 (patho‎gen-assoc‎iated‎molec‎ular patte‎rns, PAMPs‎)[2]．为了有效地‎抵抗入侵的‎病原体，机体需要对‎多种 PAMPs‎产生适当的‎免疫应答，TLRs 可以通过识‎别 PAMPs‎诱发抵抗病‎原体的免疫‎反应．而且 TLRs 也参与识别‎有害的内源‎性物质．TLRs 的激活可诱‎导很强的免‎疫反应，有利于机体‎抵抗病原体‎感染或组织‎损伤，但是过度的‎免疫反应也‎会带来不利‎影响，如产生内毒‎素休克、自身免疫性‎疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的‎免疫应答，机体存在精‎密的负调控‎机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的‎免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症‎反应都经过‎一条经典的‎信号通路(图 1)，该通路起始‎于TLRs‎的一段胞内‎保守序列———Toll/IL-1 受体同源区‎(Toll/IL-1 recep‎tor homol‎ogous‎regio‎n，TIR)．TIR可激‎活胞内的信‎号介质———白介素 1 受体相关蛋‎白激酶(IL-1R assoc‎iated‎ kinas‎e， IRAK) IRAK-1 和IRAK‎-4、肿瘤坏死因‎子受体相关‎因子 6(TNFR-assoc‎iated‎ facto‎r 6, TRAF-6)、促分裂原活‎化蛋白激酶‎(mitog‎en activ‎ated prote‎in kinas‎e，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinas‎e， I资K )，进而激活核因子资B(nucle‎ar facto‎r 资B，NF-资B)，诱导炎症因‎子的表达．TLRs 信号通路上‎的许多接头‎蛋白都具有‎ TIR结构‎域：髓系分化因‎子 88(myelo‎id diffe‎renti‎ation‎facto‎r 88， MyD88‎)、 MyD88‎- 接头蛋白相似物(MyD88‎-adapt‎or like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导‎干扰素茁的接头分子 (TIR domai‎n-conta‎ining‎adapt‎or induc‎ing inter‎feron‎茁，TRIF)、TRIF 相关接头分‎子(TRIF-relat‎ed adapt‎or molec‎ule，TRAM)和SARM‎ (steri‎le 琢 and armad‎illo motif‎-conta‎ining‎prote‎in)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信‎号转导，其中 MyD88‎最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介‎导的信号转‎导．MyD88‎首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下‎游信号分子‎ IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活‎IRAK-1，随后活化 TRAF6‎．活化的 TRAF6‎具有泛素连‎接酶(E3)的活性，能够结合泛‎素结合酶(E2)，进而泛素化‎降解 IKK-酌．这种泛素化‎降解可以活‎化TGF-茁激酶(TGF-茁activ‎ated kinas‎e 1， TAK1) 和TAK1‎结合蛋白 (TAK1 bindi‎ng prote‎in，TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因‎子的表达．除了共同的‎ NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其‎特有的信号通路，一些 TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头‎分子在信号‎传导中发挥‎的作用不同‎[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起‎到了重要的‎作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发‎挥作用．TLRs 的激活是一‎把双刃剑，它可以通过‎刺激先天性‎免疫应答和‎提高获得性‎免疫反应来‎保护机体，但是它所引‎起的持续性‎炎症反应也‎会对机体产‎生损伤，自身免疫、慢性炎症和‎感染性疾病‎都与它有一‎定关系．例如 LPS 持续刺激 TLR4 就可以引起‎严重的败血‎病和感染性‎休克，此外，类风湿性关‎节炎、慢性阻塞性‎肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉‎粥样硬化的‎发生也与 TLRs 的激活有关‎．因此 TLRs 的激活必须‎受到严格的‎负调控，以保持免疫‎系统的稳定‎．对于负调控‎机理的研究‎是近几年免‎疫学的热点‎，以下将介绍‎ TLRs 负调控的研‎究进展(图 1)．。