盐酸林可霉素

7、颗粒机：150kg/0.5小时/台
8、V型混合器：2000L600kg/0.5小时/台
9、粉碎机：120kg/1小时/10、纯化水系统：2T/小时
原材料、动力消耗和技术经济指标（略）
物料平衡（略）
附：
考核指标及计算：
预计体积=碱洗丁浓液体积（L）×碱洗丁浓液单位（u/ml）/300000(u/ml)
打开蒸出丁醇接收罐真空阀门，蒸发塔阀门，冷却系统阀门，检查罐底阀是否关闭，真空度达标，开启蒸汽阀门，控制蒸汽压力，蒸发温度，用9℃水或冰盐水对蒸出丁醇进行冷却。在浓缩液接近预计体积时，取样测单位，以控制浓缩液单位在28~35万u/ml之间。每小时记录一次浓缩温度和真空度。
比旋度
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+135°～+150°
+135°～+150°
硫酸灰分
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≤0.5%
重金属
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≤5PPM
细菌内毒素
≤0.5EU/mg
≤0.5EU/mg
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仅用于注射成品
残留丁醇＊
≤100PPM
≤100PPM
≤100PPM
残留丙酮＊
≤1000PPM
≤100PPM
≤100PPM
残留辛醇＊
工艺过程
一、发酵液纯化和过滤：
发酵液用草酸调PH至2.5-3.5，草酸用量以2.5±0.5kg/十亿发酵液的比例加入，然后用蒸汽直接加热至60-70℃，凝固蛋白质。经纯化后的发酵液用板框压滤机进行固液分离，再用自来水将滤饼中的林可霉素顶洗出来，顶水结束后用空气吹干板框，顶洗液与滤液合并。滤液应澄清，不得带絮状物和固体杂质。
盐酸林可霉素粗粉在中转桶内存放时间不超过48小时。
七、溶解脱色：
粗粉称重后，用纯化水溶解成30-40万u/ml的溶液，取样测溶解液单位，并计量体积。按溶解液总亿加入大于针用粉末活性炭，开启搅拌脱色过滤至脱色液储罐内。脱色液PH控制在3.5-5.0。
脱色液在密闭脱色液贮罐常温、常压下存放时间不超过48小时。
十一、粉碎：
有的客户要求盐酸林可霉素成品粉碎成100目左右的细粉，工艺上用粉碎机进行粉碎。粉碎结束后，填好请检单，通知质检处取样检测。
十二、包装：
接到检验合格单后，必须核对产品批号、含量和数量。
1、批收率计算：
批收率（%）=成品总亿÷放罐总亿×100%
十三、返工程序：
凡发现成品不合格，检验人员必须进行复检，复检仍不合格，排除了检查差错才能发出不合格报告单，不合格成品不能进仓。
成品不合格报告单须抄报总工程师和质量管理处。
车间接到不合格报告单后应立即将不合格品隔离在规定的储存区内。
车间主任应召集有关人员召开质量分析会，查明原因，提出防范措施，质量和生产管理处派人参加。
车间技术主任须制定返工工艺，报生产管理处审查，经主管副总经理批准后进行返工处理。
凡是返工的成品，必须按正常生产批号请检、取样、检验、发报告单，并做好记录。
凡在生产过程中发现不合格产品，经质管处鉴定后必须销毁的，应由车间提出报告，经生产管理处核实，报主管副总经理批准，按规定销毁。
根据检验报告单，质管处及各级质量员有权制止不合格原料投产、不合格的中间体或半成品流入下一工序，确保不合格产品不出厂。
所有的不合格半成品或中间体返工，均应查明原因，并将处理情况作出记录，报质管处存档。
2、供试品主峰保留时间与对照品一致
3、显氯化物鉴别反应
红外光吸收图谱与对照图谱一致
1、红外光吸收图谱与对照图谱一致
2、显氯化物鉴别反应
结晶性
符合规定
符合规定
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PH
3.0-5.5
3.0-5.5
3.5-5.5
溶液澄清度与颜色
≤1号
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≤Y6
水分
≤6%
3.0-6.0%
3.1-4.6%
灼烧残渣
≤0.5%
八、丙酮结晶：
脱色液或反萃取液先经过毛点过滤后，再用钛棒过滤。滤液压入结晶罐中，加入经毛点过滤和钛棒过滤的丙酮至结晶罐中，当丙酮加量接近脱色液或反萃取液体积三倍时，仔细观察罐内料液，当发现略有混浊晶核析出时，停加丙酮，然后加入晶种，静置30分钟之后，再补加丙酮。整个结晶过程丙酮加量约为脱色液或反萃取液体积的8-10倍，加完丙酮后开启夹层冰盐水冷却，静置结晶4-6小时后，结晶温度6-8℃，使母液单位＜3000u/ml，结晶体用真空抽滤去除母液，加丙酮挖洗3次，抽干母液。
十八、成品取样规程（略）：
工艺控制指标
反应步骤
关键参数
标准
酸化过滤工序
酸化PH
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加热温度
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滤液外观
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碱化丁提工序
碱化液PH
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丁浓工序
浓缩温度
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浓缩真空度
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碱洗浓缩工序
末次废碱水透光度
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碱洗丁浓液透光度
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浓缩温度
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浓缩真空度
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（2）按回流与回收流量为1：0.4左右的比例进行回收。
（3）对回收丙酮水分进行取样监测，如水分质量未达工艺要求要加大回流比。
（4）当塔顶温度下降至48℃以下，蒸发釜内温度上升至60℃以上时，应停止回收。
（5）工作结束后，回收丙酮经中测检测质量合格后交丙酮结晶岗位使用。釜内废液放入废水处理站处理。
3、回收溶媒质量标准：
湿粉在10万级洁净区内存放时间不得超过24小时。
九、干燥：
湿晶体装入不锈钢旋转双锥干燥器内，装量体积在双锥干燥器容积50%以下，真空干燥。控制干燥温度及真空度。干燥后，晶体过40目筛后，装入聚乙烯袋中，称重，标上生产批号，存放在待检区。填好请检单交质检处，请求抽样检查。
十、混合：
根据客户要求，本公司盐酸林可霉素出厂批号分为不同规格。如一个生产批号不足时，则再称取另一批或几批生产批号的已检验合格的粉子用真空吸入V型混合器内混合。混合器装量不能超过混合器容积的60%。混合后的原粉必须重新取样检验，检验合格后才能进行包装。
退货药品、不合格品，含不合格中间体或半成品应储存在指定地区，并明显标记，隔离封存（红色标志），注明品名、批号、数量，做好详细记录。
十四、不合格中间体的返工工艺（略）：
十五、不合格成品返工工艺（略）：
十六、生产过程所使用的有机溶媒一览表：
1、丁醇
2、混合醇（B≤1.5%产品）
3、丙酮
十七、中间体取样过程（略）：
打开接收罐上真空阀门和冷却系统阀门，待真空度达到要求时，开启蒸汽阀，缓缓往蒸发器中进料，待有丁醇蒸出时，控制丁提液进料流量，蒸发温度，进行薄膜浓缩。在丁浓液体积接近预计浓缩体积时，取样测单位。
四、碱洗纯化：
将丁浓液抽入已清洁的碱洗罐，第一次碱洗，吸取丁浓液体积0.5倍量的纯化水至丁浓液中，用碱性纯化水调PH至10.5-11.5，搅拌5分钟，静置30分钟后，分去废碱水。第二、三、四次碱洗，每次用纯化水为丁浓液体积的1/3、1/3、1/4，操作同第一次，静置时间为20分钟。
设备一览表及主要设备生产能力（略）
主要设备生产能力：
1、板框压滤机：进料量5-7 M3/台
2、碟片分离机：进料量10 M3/小时/台
3、丁浓蒸发器：进料量2500L/小时
4、盐酸结晶罐：2000L罐250L碱洗浓缩液/9小时/罐
5、丙酮结晶罐：3000L罐62.3-90.0十亿脱色液/5小时/罐
6、双锥干燥器：300L90kg/2小时/台
贮藏：密封保存。
有效期：三年。
化学反应过程及生产流程图
一、工艺流程：
为100000级洁净区
三、化学反应结构式：
+ HCl
四、工艺操作所需净化级别：
丙酮结晶岗位、干燥﹑混合﹑粉碎、包装岗位空气净化级别应达到十万级。
五、工艺操作所需水质：
酸化过滤、碱化丁提、丁浓、丁醇回收、丙酮回收岗位生产和设备洗涤用水为饮用水；碱洗浓缩、盐酸结晶及脱色、萃取反萃取岗位设备初洗用水为饮用水；碱洗浓缩、盐酸结晶及脱色、萃取反萃取岗位生产和设备末次洗涤用水为纯化水；丙酮结晶、干燥、混合岗位设备洗涤用水为纯化水。
末次废碱水透光度应≥25%，PH：10.5~11.5。合格的碱洗丁浓液透光度应≥50%，单位8-10万u/ml。
碱性纯化水用NaOH溶于纯化水中配制，NaOH按0.02±0.005kg/十亿丁浓液加入。
浓缩液在密闭碱洗罐内常温、常压下存放时间不超过48小时。
五、丁提液二次浓缩：
根据碱洗丁浓液体积和单位，计算出碱洗丁浓液总亿，浓缩后体积以浓缩液单位30万u/ml估算。估算公式为：
酸化滤液在酸化桶内常温、常压下存放时间不超过48小时。
二、丁醇萃取：
开启罐底空气阀进行空气搅拌，随后滤液缓缓加入浓度为30%以上的NaOH，调节PH至10.5-11.5，并继续搅拌5分钟，保持PH值不下降，即成碱化液。丁醇和碱化液按1：4（V/V）混合后，泵入碟片式分离机进行四级逆流萃取。
三、丁提液浓缩：
（2）排出废液用于预热后，放至废水处理站处理，排出废液应无刺激味。
（3）蒸出丁醇分层后，水相重新回收丁醇，每批不含水层的无色透明回收丁醇，经中测检测合格后交丁提岗位使用。
2、丙酮回收工艺：
（1）将待回收母液泵入丙酮回收塔内，进料量为蒸发釜体积的70%，打开回收丙酮冰盐水和循环水冷却系统阀门，往蒸发釜夹层通入蒸汽进行加热回收，进罐蒸汽压力≤0.3MPa，回收塔顶温度维持在50±1℃，塔内温度56-60℃。
碱洗丁浓液在密闭浓缩罐内存放时间不超过48小时。
六、一次结晶：
将碱洗浓缩液压入已清洁的结晶罐，将碱洗浓缩液温度调至25-35℃，按工艺要求加盐酸（浓度为36-38%）和丁醇，搅拌下先后将计算量的盐酸和丁醇放入二次浓缩液内，并用cp盐酸调PH至2.0-3.0进行结晶。开启夹层冰盐水冷却，静置六小时，采样测母液单位≤2.5万u/ml时，放料至离心机中甩滤。每次离心机甩干后用2-3L新丁醇淋洗粗粉并甩干母液。