脂肪内分泌学

脂联素受体1(AR1) 脂联素受体2(AR2)
insulin/islet(mIu/L/islet)
P<0.05
6 5 4 3 2 1 0
P<0.05
insulin/islet(mIu/L/islet)
control adipo
P>0.05
9 8 7 6 5 4 3 2 1
P>0.05
P<0.05
control adipo
The adipocyte as an endocrine cell
Beneficial effects
Food intake
Deleterious effects
Circulation
Leptin AGE, PAI-1
Adiponectin, IL-18, Visfatin
IL-6, TNFa, ASP, Resistin
分泌蛋白：84种，其中60 种为首次发现在脂 肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、 生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相 关的酶类等。
受体：120种 ，转录因子：74种，糖、脂代 谢相关基因：156种。
88种受体，69 种转录因子， 112个糖、脂代 谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达
S W
组别
组别
Con：对照
HL：高脂
OA：冈崎酸
Sul：苏林酸
RSQ：罗格列酮 彭永德，丁晓颖 2007待发表资料
IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响
各组TG比较
1.8 50 1.6
各组ALT比较
1.4 40 1.2
1.0 30 .8
.6 .4
Mean ALT
Mean TG
PKCz * J Biol Chem, 2002;277:48115-48121 # J Biol Chem. 2004;279(17):17070-8 $ Mol Endocrinol, 2000;14(10):1557-1569
(FEBS Letters 2003;546:32-36)
AGE-R
0 500 400 300 200 100 0
0
b
**
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
d
0
~2h
~6h
0
~2h
~6h
(Diabetes 2002;51:2005-2011)
脂肪引起的PKC激活及转位
1.2 1.0
e
Ins
*
Ins+lipid
PKC II mass (arbitrary units)
P<0.05
2hr
6hr
24hr
0 2hr 6hr 24hr
低糖（3.3mM)
高糖（16.7mM)
Adiponectin: a pleiotropic adipocytokine
Nat Rev Immunol 2006;6:772-83
提要
炎症与胰岛素信号通路 脂肪因子的概念 重要脂肪因子的研究进展




Adiponectin Source
水平降低与以下相关
– – – – 向心性肥胖和胰岛素抵抗 2型糖尿病 高TG和sd-LDL 冠心病
水平降低与以下相关
– 胰岛素抵抗 – 血糖增加 – 血管病变增加
水平增加则：
– HDL 增加 – 胰岛素敏感性增加
脂联素处理可致
– – – – 胰岛素敏感性增加 血糖下降 在血管受损的模型中保护血管 减低血管炎症
TNFa
目前至少有两种TNF受体即1(p55)和2(p75)。受体 1介导TNFa的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖
等；而受体2仅在特定的细胞如胸腺细胞和T细胞
中参与细胞分化的调控。
AB CDE FGH I JKLM NO P
Field 1
24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Yang YS(杨义生), et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003,300:839-846
IL-18Ra
500bp 300bp
IL-18是已知的细胞因子， 但以往无脂肪细胞可分泌的报告
Yang YS(杨义生),et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003,300:839-846
脂联素水平与 胰岛素敏感性 间正相关
1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.00
Log Adiponectin (ug/mL)
normal obesity IGT T2DM
2000.00
4000.00 AIRg
6000.00
Log Adiponectin (un/mL)
0.8 0.5 0.4 0.2 0 0.8 0.4
f
0.3
0.2 0.1 0
0
~2h
~6h
(Diabetes 2002;51:2005-2011)
脂肪引起的DAG生成及IkBa激活
250
DAG mass (pmol/L)
200
150 100 50 0 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.5 0.4 0.2 0
脂肪引起的PKC激活及IkBa降解
d
II Ins+lipid 0 2 6 0 Ins 2 6 hr
PKC
I q z
e
IkBa
(Diabetes 2002;51:2005-2011)
脂肪引起的PKC激活及转位
6000
a
Ins Ins+lipid
*
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2
c
4000
2000
Change in sICAM-1(%)
Change in MCP-1(%)
150
胰岛素输注 葡萄糖输注 盐水输注
130 120 110
* *
100
90 80 70 60
*
*
*
70
60 50
0
2
4
6
50
0
2
4
6
Time (hrs)
Time (hrs)
(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)
- 脂联素 - TNFa - IL-18 - Visfatin
TNFa
TNFa是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、 单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、肥大细胞及脂 肪细胞等均具有合成、分泌TNFa的潜能。
TNFa在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在 多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在 TNFa的过度表达，mRNA水平较对照组高2-3倍。
g
*
h
*
IkBa mass (arbitrary units)
0
~2h
~6h
(Diabetes 2002;51:2005-2011)
曲格列酮可抑制NF-kB活性
Troglitazone(W)
0
1
2
4 7 obese subjects Age 32–52 yr BMI >37 kg/m2 (37.0–60.9) FBG<5.5 mmol/L
胰岛素输注对 NFkB 及IkBa的影响
*
Change in nuclear NF-kB (%)
700
Change in IkB (%)
600 500 400 300 200 100 0
胰岛素输注 葡萄糖输注
*
160 140
120
100 80 60 40 20 0
*
*
0
2
4
6
0
2
4
6
Time (h)
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul
S
RSG
W
20
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul
S
RSG
W
组别
组别
各组FINS比较
16
16
各组GIR60-比较
14
14
12
12
10
10
Mean FINS
8
Mean GIR
8
6
6
组别
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul
S
RSG
W
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul RSG
TiΒιβλιοθήκη Baidue (h)
Ten obese nondiabetic subjects (age 48.3±10.9 yr) BMI > 37(42.6 ±9.1) kg/m2
(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)
胰岛素抑制炎症因子生成
160
140 130 120 110 100 90 80
S W
组别
彭永德，丁晓颖 2007待发表资料
TNF, IL-6 and insulin resistance
胰岛素信号通路中的负反馈及TNFa引起胰岛素抵抗的途径
TNFR
IR/IGF-1R
P Y P S
P
PKCa
S P
S
IRS-1
Y
IKK JNK1
AMPK
P
p85
p110
ERK
PKB
TOR
GSK3a
TNFa, 脂多糖 Membrane
IKKa
IKK MEMO IkBa P
(+)
Cytosol
?
p50 p65
IkBa
26S Proteasome
p50
p65
NF-kB target genes
Nucleus
IKKa
Cytokines(IL-6, TNF-a, ICAM-1) IkBa NFkB
脂联素
胰岛素原
0 0 1 2 3 4 5
FFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加； 脂联素则与FFA相反，随IR和糖代谢恶化而减低；
瘦素在单胖时增加，但IGT和DM-2时呈降低趋势；
提要
炎症与胰岛素信号通路 脂肪因子的概念 重点脂肪因子的研究进展
- 脂联素 - TNFa - IL-18 - Visfatin
2 1.5 1 0.5 0 0.00
normal obesity IGT T2DM
2.00
4.00 SI
6.00
8.00
M
肝 Min6 胰岛 肝 Min6 胰岛
2.5
Density Ratio
RT-PCR Graph Liver Min6 Islet
576bp 460bp 226bp
2 1.5 1 0.5 0 AR1 Sample AR2
OA
Sul
S
RSG
W
组别
Con 组别
CON
HL
HL
OA
OA
Sul
S
RSG
W
各组PBG比较
8.0
2.2
各组TCH比较
7.5
2.1
7.0
6.5
2.0
6.0
5.5
1.9
Mean PBG
5.0 4.5
Mean TCH
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul
S
RSG
W
1.8
Con
CON
HL
HL
OA
OA
Sul RSG
炎症通路的信号转导
肥胖 2型糖尿病 高血压 冠心病 血脂紊乱 痛风
代谢综合征
胰岛素抵抗
炎症病因学理论
—炎症是胰岛素抵抗的触发因素
临床流行病学研究
基础研究
炎症因子与2型糖尿病密切相关 （IL-6、CRP、TNFa、PAI-1 ）
水杨酸制剂能抑制NFkB及其上游的激活 剂IKK改善胰岛素的信号转导
Science. 2001,293:1673-1677; J Clin Invest. 2002 ,109:1321-1326
aorta
(Guerre-Millo M. Diabetes Metab 2004;30(1):13-19)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 胰岛素 FFA 瘦素
25
Adip ug/mL
正常对照 单纯肥胖 IGT 2型糖尿病

20 15 10 5

1=NGT 2=Ob 3=IGT 4=T2DM
NF-kB
(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312)
IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响
各组体重比较
800
5.1
各组FBG比较
700
5.0
600
4.9
Mean BW
Mean FBG
500
4.8
400
4.7
Con
CON
HL
HL
OA
提要
炎症与胰岛素信号通路 脂肪因子的概念 重要脂肪因子的研究进展
- 脂联素 - TNFa - IL-18 - Visfatin
Visfatin
TGF
IL-18
Visfatin
``Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptake
`` a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.
脂肪内分泌学
--当代内分泌领域的研究热点
人类的进化
thousands of years 100 years
提要
炎症与胰岛素信号通路 脂肪因子的概念 重要脂肪因子的研究进展
- 脂联素 - TNFa - IL-18 - Visfatin
抗炎是糖尿病治疗的百年理念
Ebstain W(1876)、Williamson RT(1901)医生应用水杨 酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖 Reid J(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该 患者血糖恢复正常 Hotalmisligil GS(1993) 研究发现脂肪细胞表达和分泌 TNFa。A key component of between Obesity & DM Shoelson S(2002)进一步证实Reid的假说，并发现 NSAID抑制了 IKK/NF-kB通路 Marette A(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病