胺碘酮与甲状腺功能异常

岭南急诊医学杂志２０１４年４月第１９卷第２期

胺碘酮与甲状腺功能异常

黄琨１综述张少玲２刘品明１审校ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１鄄３０１Ｘ．２０１４．０２．０４０

胺碘酮是当前最常用的广谱抗心律失常药物，其主体效应为阻断钾通道，延长心肌细胞动作电位时程的Ⅲ类抗心律失常药物，兼有不同程度的Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ类抗心律失常药物效应，临床上广泛应用于室上性和室性心律失常的治疗。胺碘酮作为呋喃类结构的含碘化合物，长期应用可影响甲状腺激素代谢而诱发甲状腺功能异常，包括胺碘酮诱发甲状腺功能亢进症（ＡＩＴ）和胺碘酮诱发甲状腺功能减退症（ＡＩＨ），前者可分为两型：Ⅰ型ＡＩＴ系血循环中高浓度碘致甲状腺激素合成增多；Ⅱ型ＡＩＴ缘于甲状腺炎或甲状腺滤泡细胞破坏使甲状腺激素释放增多；部分患者表现为混合型ＡＩＴ。兹介绍胺碘酮诱发甲状腺功能异常的流行现状、预测因素、发生机制及防治策略。

１胺碘酮的药物代谢动力学

胺碘酮分子结构与甲状腺激素中的三碘甲腺原氨酸（Ｔ３）、四碘甲腺原氨酸（Ｔ４）相似，每分子胺碘酮含两个碘原子，占其质量的３７．５％，其中约１０％可解离成游离碘［１］。每２００ｍｇ胺碘酮中含７５ｍｇ有机碘，胺碘酮通常用量为１００－６００ｍｇ／ｄ，相当于摄入３－１８ｍｇ／ｄ游离碘，而日常推荐摄碘量仅为０．１５－０．３０ｍｇ／ｄ。胺碘酮由于其亲脂性，主要贮存于脂肪组织及含脂肪丰富的组织。胺碘酮经肝脏代谢后产生去乙基胺碘酮（ＤＥＡ），胺碘酮的半衰期约４０ｄ，ＤＥＡ约是５７ｄ，因此，停药后仍可较长时间维持其效应。在细胞内，胺碘酮易积聚在溶酶体内，并与其磷脂结合，结合物被磷脂酶水解形成多层包涵体，可能与胺碘酮的不良反应有关［２］。胺碘酮代谢过程中的诸多因素如碘聚集、自由基形成和免疫损伤等均可能参与损伤甲状腺的结构和功能。

２流行病学及预测因素

大多数服用胺碘酮的患者甲状腺功能仍保持正常，约１５％－２０％的患者出现甲状腺功能异常［３］。ＡＩＨ常见于碘摄入充足的地区，男女发病比率为１∶１．５［４］；血清促甲状腺激素（ＴＳＨ）处于正常高值、抗甲状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯＡｂ）阳性等因素增加ＡＩＨ的发生风险。桥本甲状腺炎是ＡＩＨ最常见的危险因素。ＡＩＴ常见于碘缺乏地区，男女发病比率为３∶１［４］；可见于服药期间的任何时候，甚至停药后的６－９月内。年龄并不是胺碘酮诱发甲状腺功能异常的危险因素，临床上胺碘酮诱发的甲状腺功能异常多见于老年人，主要缘于心律失常和应用胺碘酮抗心律失常治疗随着年龄的增加而增加。有研究表明，Ⅱ型ＡＩＴ及亚临床ＡＩＨ分别有２５％及２０％的患者有甲状腺功能异常的家族史；甲状腺肿是混合型ＡＩＴ和Ⅰ型ＡＩＴ的危险因素，约８０％的患者存在甲状腺肿［５］。胺碘酮本身或其代谢产生的碘并不导致自身免疫反应，但可能通过药物本身或其代谢产生的碘对甲状腺的毒性作用引起免疫性损伤使原有的自身免疫性甲状腺疾病恶化［５］；大约６０％的ＡＩＴ患者ＴＰＯＡｂ阳性，甲状腺功能正常的对照组仅２０％ＴＰＯＡｂ阳性。单因素回归分析发现甲状腺肿及ＴＰＯＡｂ阳性为胺碘酮诱发的甲状腺功能异常的预测因素，多元回归分析显示仅甲状腺肿是独立的预测因素［５］。

３胺碘酮诱发的甲状腺功能减退

３．１甲状腺激素的代谢与调节碘是合成甲状腺激素的必需原料。食物中的碘以碘离子的形式入血，在甲状腺内经Ｎａ－Ｉ同向转运体（ＮＩＳ）转运至甲状腺滤泡细胞并在甲状腺过氧化物酶（ＴＰＯ）的作用下转化为活性碘，使甲状腺球蛋白（ＴＧ）的酪氨酸碘化形成一碘酪氨酸（ＭＩＴ）残基和二碘酪氨酸（ＤＩＴ）残基，在ＴＰＯ的作用下缩合成Ｔ３和Ｔ４，经过蛋白酶水解ＴＧ的肽腱，释放Ｔ３、Ｔ４入血与血浆蛋白结合转运至靶组织。在靶组织中，８０％的Ｔ４在脱碘酶的作用下转化为Ｔ３。人体的甲状腺激素大约９０％为Ｔ４，Ｔ３只占９％，而其活性是Ｔ４的５倍。除了下丘脑－垂体－甲状腺轴调节甲状腺激素水平，维持正常的甲状腺功能外，甲状腺本身尚有自身调节的能力，其中包括含碘量调节甲状腺的摄碘能力，即Ｗｏｌｆｆ－Ｃｈａｉｋｏｆｆ效应及Ｊｏｄ－Ｂａｓｅｄｏｗ效应。３．２ＡＩＨ的发病机制胺碘酮主要通过以下两种机制引起ＡＩＨ：碘相关效应和药物本身作用。１９４８年，Ｗｏｌｆｆ和Ｃｈａｉｋｏｆｆ报道血液中高浓度碘抑制小鼠甲状腺激素的合成，这种效应称为Ｗｏｌｆｆ－Ｃｈａｉｋｏｆｆ效应即碘阻滞效应［６］，其机制可能是甲状腺内大量的碘竞争性抑制ＴＰＯ的活性，通过减少酪氨酸的碘化，抑制甲状腺激素的合成。不服用胺碘酮的患者，尽管存在高浓度碘，但持续２天左右甲状腺

·综述·

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院（５１０１２０）１．心内科

２．内分泌科

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激素的合成开始增加，即发生“脱逸”现象，通过抑制ＮＩＳｍＲＮＡ的表达，减少ＮＩＳ，减少碘进入甲状腺［７］。既往有甲状腺疾病的患者不易出现“脱逸”现象。另一机制是胺碘酮的代谢产物抑制脱碘酶的活性，导致Ｔ３降低，Ｔ４及ＴＳＨ升高，但ＴＳＨ在２－３个月逐渐回到基础水平［８］。胺碘酮治疗＞３个月，Ｔ３处于正常低值，Ｔ４正常或轻微升高及ＴＳＨ正常［４］。３．３ＡＩＨ的处理服用胺碘酮之前，需检测患者基础ＴＳＨ水平。ＴＳＨ升高是ＡＩＨ最早出现的指标，可通过检测ＴＳＨ浓度发现甲状腺功能异常，其敏感性为９８％，特异性为９２％［９］。当ＴＳＨ大于１０ｕｇ／ｍｌ时，即使患者无临床症状，也需临床干预，通常应用甲状腺素替代治疗［１］。若停用胺碘酮，约６０％的患者在３个月左右可恢复甲状腺功能，而部分患者仍存在甲状腺功能减退，尤其是既往有自身免疫性甲状腺疾病的患者［１０］。若患者由于心律失常不能停用胺碘酮治疗，可同时进行甲状腺素替代治疗，且不影响胺碘酮的抗心律失常作用。甲状腺素片从小剂量（２５－５０）μｇ／ｄ开始，逐渐增加剂量至血清ＴＳＨ水平正常，由于患者有基础心脏病，ＴＳＨ水平调整至正常值高限较为合理。在没有自身免疫性甲状腺疾病时，ＡＩＨ往往是自限性的，在替代治疗６－１２周后需重新评估甲状腺功能，以明确是否继续用药［４］。甲状腺相关抗体阳性的亚临床甲状腺功能减退可能发展为临床甲状腺功能减退，一旦发现，立即替代治疗。甲状腺相关抗体阴性但有症状者，应替代治疗３个月后重新评估症状。４胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进４．１ＡＩＴ的分型及发病机制ＡＩＴ的发生机制尚未完全阐明，可能的机制是碘相关效应和药物本身作用引起Ｔ３、Ｔ４升高及ＴＳＨ降低，但Ｔ４的诊断价值不大，患者即使没有ＡＩＴ，服用胺碘酮也可抑制Ｔ４转化为Ｔ３，使Ｔ４升高。ＡＩＴ根据其发生机制不同分为两型。Ⅰ型ＡＩＴ多见于既往有甲状腺疾病的患者，暴露于高碘后甲状腺激素的合成和释放增加促发的甲状腺功能亢进［４］。该型主要是由于Ｊｏｄ－Ｂａｓｅｄｏｗ效应即甲状腺对过量的碘缺乏自身反馈调节，大剂量碘不能反馈抑制甲状腺进一步摄碘，使甲状腺产生过量的甲状腺激素导致甲状腺功能亢进症，或生活在缺碘地区的患者，在服用胺碘酮之前已存在亚临床高功能自主甲状腺腺瘤，当摄入大剂量碘后促发甲状腺功能亢进［１１］。Ⅱ型ＡＩＴ可出现在胺碘酮治疗期间的任何时间，甚至在短时间内突然加重，难以预测。该型患者既往无甲状腺疾病，已合成的甲状腺激素从损伤的甲状腺滤泡细胞内渗漏至血液中引起甲状腺毒症［１２］。４．２Ⅰ型和Ⅱ型ＡＩＴ的鉴别诊断比较困难，目前发现以下指标可能有助于鉴别这两型ＡＩＴ：（１）病史：Ⅰ型ＡＩＴ既往大多数有甲状腺疾病；而Ⅱ型ＡＩＴ既往甲状腺功能大多正常；（２）甲状腺超声：Ⅰ型ＡＩＴ有弥漫性或结节性甲状腺肿及高回声改变；而Ⅱ型ＡＩＴ正常［８］；（３）甲状腺彩色多普勒超声（ＣＦＤＳ）：大多数Ⅰ型ＡＩＴ表现为甲状腺血流丰富并且血流速度加快；而Ⅱ型ＡＩＴ大多数缺乏血流［８］；（４）甲状腺１３１Ｉ摄取率（ＲＡＩＵ）：Ⅰ型ＡＩＴ２４ｈ摄取率正常或升高；而Ⅱ型ＡＩＴ降低（＜３％）甚至不能摄碘［１３］；但有一项研究结果未能区分两型ＡＩＴ，可能是破坏性或混合型ＡＩＴ不除外有低摄碘率的弥漫性或结节性甲状腺肿［１４］；（５）甲状腺９９ｍＴＣ－ＭＩＢＩ显像：一项连续观察２０例ＡＩＴ患者的研究发现所有Ⅰ型ＡＩＴ表现为ＭＩＢＩ在甲状腺蓄积且范围弥漫，而Ⅱ型ＡＩＴ甲状腺基本没有摄取ＭＩＢＩ，４例混合型患者或轻微的持续的显影或显影后快速消失［１５］，该方法要真正用于鉴别混合型或复杂的ＡＩＴ还需大量的研究来证实［１６］；（６）血清标志物如白细胞介素－６、Ｃ反应蛋白等，Ⅰ型ＡＩＴ正常或轻微升高；而Ⅱ型ＡＩＴ升高，但因其特异性低，用于鉴别两者的作用并不大。因此，ＲＡＩＵ和ＣＦＤＳ是目前认为最有价值的鉴别诊断方法。

４．３ＡＩＴ的治疗相对于甲状腺功能正常的患者来说，无论哪型ＡＩＴ均会增加心血管不良事件的风险，如心肌梗死、室性心律失常或猝死等，应尽可能地恢复和维持甲状腺功能的稳定。对于诊断为ＡＩＴ的患者，是否需停用胺碘酮尚无共识。在欧洲９０％的专家认为Ⅰ型ＡＩＴ有必要停用胺碘酮，而北美是７９％；认为Ⅱ型ＡＩＴ要停药的分别是８０％和６６％。目前，Ⅰ型ＡＩＴ推荐停药，Ⅱ型ＡＩＴ常不需要停药。Ⅰ型ＡＩＴ是由于高浓度碘引起甲状腺激素合成增加，则最好应用抗甲状腺药物。但甲状腺内高浓度碘影响硫脲类药物的抑制作用，需增加药物剂量或延长用药时间。为了增强甲状腺的敏感性及硫脲类药物对ＡＩＴ的反应，在欧洲和其他一些地区的学者主张联合应用ＮＩＳ抑制

剂高氯酸钾，以减少甲状腺对碘的摄取，但因其严重的不良

反应在美国很少应用。Ⅱ型ＡＩＴ是由于药物本身引起的破坏性甲状腺炎，应选用类固醇激素。Ⅱ型ＡＩＴ可能具有自限性，只要症状轻停药后甲状腺功能在３～５月内可恢复［１７］。有症状的Ⅱ型ＡＩＴ使用强的松治疗：强的松４０－６０ｍｇ／ｄ，持续应用１－２个月，３个月内逐渐减量，以免加重甲状腺功能亢进。因为是破坏性的甲状腺毒症，硫脲类药物等抗甲状腺药物对其无效。最初，应用碘番酸治疗Ⅱ型ＡＩＴ，但其效果比类固醇激素差。因为它能迅速降低血清Ｔ３浓度，其主要用于甲状腺切除术术前准备［１８］。对于混合型或未定型ＡＩＴ，可联合应用硫脲类药物（用或不用高氯酸钾）和口服类固醇激素。如果患者单独服用硫脲类药物４周无效，可加用高氯酸钾和／或类固醇激素。如果联用硫脲类药物和激素１－２周内起效，则很可能是Ⅱ型ＡＩＴ。若胺碘酮诱发的破坏性甲状腺炎的患者合并甲状腺肿，在欧洲大多数一开始就联合应用抗甲状腺药物和类固醇激素，而在北美相对少一些。部分患者停用胺碘酮及经上述治疗仍无效，则可推荐锂治疗、血浆置换或外科手术等其他治疗。但是，应用锂治疗ＡＩＴ，目前证据有限难以确定其有效性。由于维持时间短、成本高及不能普遍开展，目前不主张血浆置换。全甲状腺切除术亦不是一线治疗方法，同时有些合并心脏病的患者不能耐受手术，然而，这种方法可能适用于不愿接受其他治疗方法的患者。由于ＲＡＩＵ低，１３１Ｉ治162·

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