先导化合物

新农药
化合物筛选
决定随机筛选效率的因素： 化合物的合成效率、生物活性评价模型
决定随机筛选效率的因素
化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成
Componds Number
Componds Number
T ime
T ime
生物活性评价模型：模型的多样性、灵敏性与快速性
2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。 经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
Cl
NH
N NO2 N N N CN N NO2 CH3 C2H5 N NH Cl NO2
H3 C CH3 啶 虫 脒 (7)
N
N
Cl
Cl
N CN N C N CH3 NH3 CN Cl
Cl N
N CN
NH
+
NNO2 NH N N NO2 Cl C2H5 Cl NH CH3 N N 吡 虫 啉 (5 ) C2H5 NH
唏 啶 虫 胺 (6)
Nithiazin
N N CN
唏 啶CH 虫 胺 (6) NH 3
N H3 C
啶 虫 脒 (7) CH 3
噻 虫 啉 (8)
S
N CN S N噻 虫 啉 (8) S 噻 虫 啉 (8)
+
S
NH 吡虫 啉 (5)
N唏 啶 虫 胺 (6) N N
NH
Nicotine
N Cl S
N
啶 虫 脒 (7) 第一代新烟碱类化合物
Nithiazin NO2
N
N N N NO2
第一代新烟碱类化合物
Imidacloprid
N
NOCl 2
第一代新烟碱类化合物
N HN
O HN CH 3 HN HN 呋 虫 胺 (11)
NO2
NO2
Cl
N
ClS
S
N
N NO2
N
S
ClO
N CH3
S
噻虫嗪(9)
N O
HN CH3 N NO2 N NO2 O Cl S HN 噻虫胺(10) 噻虫嗪 (9)(10) 噻虫胺 N CH3 HN CH3
第二章 先导结构的产生
（1）随机筛选与组合化学 （2）天然活性物质的改造
（3）活性亚结构的拼接
（4）以已有商品化药物为先导
（5）化学或生物化学假说
（6）生物等排取代
（7）生物合理设计
1、随机筛选与组合化学
1-2亿美元，10年
化合物 1/80000 先导结构 药效验证
候选物
毒性-代谢-残留 田间试验
乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于 氢原子受体位置与阳离子位置的距 离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相 结合
NH 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂
+
Nicotine
O
N
H2+ N S S
O NO2
Acetylcholine
NH
+
N
O
N+
Organophosphorous Cabamate Insecticide
Nicotine
N
N N 烟碱（1） 烟碱（1）
+ NONH 2 NS WL108477 O (3)
乙酰胆碱(4)
+
NH
O
乙酰胆碱 (4) N
Nithiazine(2) WL108477(3)
WL108477 (3) N
乙酰胆碱(4)
很早就被人们用作杀 N 虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N Epibatidine Cl
氟醚菊酯
氟硅菊酯
拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系
H H * H * COO * O
立体构型
异构体
1 2 3 4 5 6
菊酸 （1R，3R），（+）-反式 （1S，3S），（–）-反式 （1R，3R），（+）-反式 （1S，3S），（–）-反式 （1R，3S），（+）-顺式 （1S，3S），（+）-顺式
醇 （S）-（+） （R）-（—） （R）-（—） （S）-（+） （S）-（+） （R）-（—）
对蚊虫的相对毒力
100 0.5 25 2 48 0.2
7
8
（1R，3S），（+）-顺式
（1S，3R），（+）-顺式
（R）-（—）
（S）-（+）
12
0.8
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂
烟 碱 是 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 （ nicotin acetylcholine receptors ， nAChRs ）激动剂，干扰昆虫神经系统的正常传 导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导 致昆虫麻痹，并最终死亡。
H2+
新烟碱类先导化合物
新烟碱类先导化合物
Nicotine
Nithiazin NO2
活性高、作用快、毒 性低，光稳定性差
Imidacloprid
新烟碱类先导化合物
S S Cl
NH
N
Cl
N
Cl N
吡 虫 啉 (5)
N N NO2 Cl
Nereistoxin
N
CH3 NH+ CH3N N
S
N NO2 Cl
N H N
Cl
NO2
NO2
N
CHO N S
Epibatidine
CHO N
OS
Nereistoxin
O
O
CH3 NH+ CH3 Cl N N
S
NH
Nithiazin NO2
N N NH NO2
N
N NO2 烟碱（1）
S Nithiazine(2)
H N
H N S
Nithiazine(2)
S
CHO S NO2 N
CH3OOC
H H H COO O
瓜叶除虫菊素（Cinerin I）
茉酮除虫菊素（Jasmolin II）
醇部分的演变
O CH2 O O CH2 N
烯丙Biblioteka Baidu酯
O
胺菊酯
苄呋菊酯
H H H COO O
O CN
O
苯醚菊酯
氰基苯醚菊酯
酸部分的修改
酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性
酯桥部分的修改
醚菊酯（鱼毒低）
天然除虫菊素的有效成分及结构
CH3OOC
H H H COO O H
H H COO O
除虫菊素（Pyrethrin I）
CH3OOC
瓜叶除虫菊素（Cinerin II）
H H H COO O
H H H COO O
除虫菊素（Pyrethrin II）
H H H COO O
茉酮除虫菊素（Jasmolin I）
O O O O O
O O O O OH
O O O O OMe
O O O O COCH2CH2COOH
青蒿素
二氢青蒿素
蒿甲醚
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H H H COO O
酸部分
酯桥
醇部分
天然除虫菊素I的化学结构
除虫菊
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基 础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结 构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修 改、氟原子的引入等。