药物合成反应 第二章 烃化反应
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• 第二章 烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化:
黄嘌呤
注意选择性
抗组胺
曲吡那敏 咖啡因
可可碱
COOH C2H5OH
Cl
H2SO4
OH C
Cl
SOCl2
CO2C2H5 C6H5MgBr
Cl
OMgBr C
Cl
H2O H2SO4
Cl C
Cl
N
N N
N
H
C
Cl
克霉唑
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart
反应。
伯 胺
仲胺
叔 胺
低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：
试比较两种 方法的优缺 点。Why？？
付克烃化反应 溴化
Williamson
N-烃化
改进的Williason合成
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分 子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、 环氧丙烷及高级醚的方法。
由于Williamson反应是在强碱条件 下进行的，故不能用叔卤代烃
作为卤化剂。
重点
1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、 Delepine反应等）
2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷 等为烃化剂）
3、多元酚的选择性烃化 4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方
法 5、 芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应 6、 活泼亚甲基化合物的C-烃化反应 7、 相转移烃化反应： O-、N-、C-烃化
3、重氮甲烷
缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反
应愈易进行。
比较酚与羧 酸的酸性
4、醇Байду номын сангаас
酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成 酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低
5、烷氧膦盐
伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。
6、烯烃
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可 得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。
Br
F
Mg
MgBr F 1. ClCH2COCH2Cl, (C2H5O)2O
(C2H5O)2O
F
F
H
N N
N
K2CO3, PEG600, C2H5CO2C2H5
2. CH3COOH, H2O
OH
N N H2C C CH2 N N
N
FN
OH ClH2C C CH2Cl
F
F
F
氟康唑
第二节 氧原子上的烃化反应
1、卤代烃
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中， 与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。
盐酸普萘洛尔 心得安
2、硫酸酯
硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只
能用于甲基化和乙基化，范围小。
盐酸维拉帕米
没食子酸
香兰醛
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只 需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。
一、醇的O-烃化
醚
1、卤代烃为烃化剂
Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。
通常伯卤代烃发生SN2反应
烷基R相同时，活性顺序为RI > RBr >RCl (KI)
难点
1、烃化反应的反应机理、影响因素； 2、相转移催化烃化反应的原理及其应用； 3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化； 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区
域选择性。
用烃基取代有机分子中的氢原子，均称 为烃化反应。
引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪 的、芳香的以及各种取代的烃基。
被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、 芳烃等。
2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等， 因增加铵离子，有利于反应进行。
3、Gabriel合成法
伯喹
4、Delepin反应
卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应
氯霉素中间体
5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟 甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然 后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。
6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂 反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯 胺。
碳原子
酸催化
开环方向取 决于电子因
素
注意聚合
4、烯烃为烃化剂：
醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对 醇的O－烃化。
只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等 存在时，较易发生烃化反应。
二、酚的O－烃化
由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、
有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。
氧、氮、碳原子上的烃化反应。
常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳 磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、 重氮甲烷等。
第一节：氮原子上的烃化反应
卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成 胺类的主要方法之一。
比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F
伯胺
伯胺
仲胺
叔胺 季铵盐
一、伯胺的制备
1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制 氮上进一步烃化而主要得到伯胺。
5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺
脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：
仲胺的制备：
控制反 应的投
料比
叔胺的制备
Or EtBr
几 种 方 法 ？
常用作 甲基化
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
盐酸氯丙嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
芳香胺的N-烃化
why？
在中性或弱碱性条件下，也可发生 单分子的亲核取代反应。
V=k[RX]
??? ??
多卤化物
芳基－烷基混合醚
周效磺胺－－150h
2、芳磺酸酯为烃化剂
OTS是很好 的离去基团
3、环氧乙烷为烃化剂
称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反
应，碱催化属于双分子亲核取代反应。
碱催化
由于位阻关系， RO－进攻取代少的
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化:
黄嘌呤
注意选择性
抗组胺
曲吡那敏 咖啡因
可可碱
COOH C2H5OH
Cl
H2SO4
OH C
Cl
SOCl2
CO2C2H5 C6H5MgBr
Cl
OMgBr C
Cl
H2O H2SO4
Cl C
Cl
N
N N
N
H
C
Cl
克霉唑
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart
反应。
伯 胺
仲胺
叔 胺
低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：
试比较两种 方法的优缺 点。Why？？
付克烃化反应 溴化
Williamson
N-烃化
改进的Williason合成
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分 子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、 环氧丙烷及高级醚的方法。
由于Williamson反应是在强碱条件 下进行的，故不能用叔卤代烃
作为卤化剂。
重点
1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、 Delepine反应等）
2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷 等为烃化剂）
3、多元酚的选择性烃化 4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方
法 5、 芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应 6、 活泼亚甲基化合物的C-烃化反应 7、 相转移烃化反应： O-、N-、C-烃化
3、重氮甲烷
缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反
应愈易进行。
比较酚与羧 酸的酸性
4、醇Байду номын сангаас
酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成 酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低
5、烷氧膦盐
伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。
6、烯烃
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可 得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。
Br
F
Mg
MgBr F 1. ClCH2COCH2Cl, (C2H5O)2O
(C2H5O)2O
F
F
H
N N
N
K2CO3, PEG600, C2H5CO2C2H5
2. CH3COOH, H2O
OH
N N H2C C CH2 N N
N
FN
OH ClH2C C CH2Cl
F
F
F
氟康唑
第二节 氧原子上的烃化反应
1、卤代烃
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中， 与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。
盐酸普萘洛尔 心得安
2、硫酸酯
硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只
能用于甲基化和乙基化，范围小。
盐酸维拉帕米
没食子酸
香兰醛
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只 需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。
一、醇的O-烃化
醚
1、卤代烃为烃化剂
Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。
通常伯卤代烃发生SN2反应
烷基R相同时，活性顺序为RI > RBr >RCl (KI)
难点
1、烃化反应的反应机理、影响因素； 2、相转移催化烃化反应的原理及其应用； 3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化； 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区
域选择性。
用烃基取代有机分子中的氢原子，均称 为烃化反应。
引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪 的、芳香的以及各种取代的烃基。
被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、 芳烃等。
2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等， 因增加铵离子，有利于反应进行。
3、Gabriel合成法
伯喹
4、Delepin反应
卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应
氯霉素中间体
5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟 甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然 后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。
6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂 反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯 胺。
碳原子
酸催化
开环方向取 决于电子因
素
注意聚合
4、烯烃为烃化剂：
醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对 醇的O－烃化。
只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等 存在时，较易发生烃化反应。
二、酚的O－烃化
由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、
有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。
氧、氮、碳原子上的烃化反应。
常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳 磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、 重氮甲烷等。
第一节：氮原子上的烃化反应
卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成 胺类的主要方法之一。
比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F
伯胺
伯胺
仲胺
叔胺 季铵盐
一、伯胺的制备
1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制 氮上进一步烃化而主要得到伯胺。
5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺
脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：
仲胺的制备：
控制反 应的投
料比
叔胺的制备
Or EtBr
几 种 方 法 ？
常用作 甲基化
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
盐酸氯丙嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
芳香胺的N-烃化
why？
在中性或弱碱性条件下，也可发生 单分子的亲核取代反应。
V=k[RX]
??? ??
多卤化物
芳基－烷基混合醚
周效磺胺－－150h
2、芳磺酸酯为烃化剂
OTS是很好 的离去基团
3、环氧乙烷为烃化剂
称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反
应，碱催化属于双分子亲核取代反应。
碱催化
由于位阻关系， RO－进攻取代少的