第九章自由能计算药物设计的基本方法
药物分子设计
疏水性参数(lgP) 疏水性参数(lgP)
• 定义： 定义： • 公式：KOW = CO / CW lg P = lg KOW 公式： • 测定方法：摇瓶法、HPLC法和预测法（基团加和法和分 测定方法：摇瓶法、HPLC法和预测法 法和预测法（
子整体性质描述法） 子整体性质描述法）
• 5.3.4 用于计算参数的常用软件 • 5.4 3D-QSAR 3D-
CHARMm
Unix/Linux http://www. /
CHARMm（ CHARMm（Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics） Mechanics） 是一个被广泛承认并应用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。 CHARMm包含具有专家特点的标准最小化和分子动力学方法， CHARMm包含具有专家特点的标准最小化和分子动力学方法， 包括正则模式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的方 法等。 程序可为用户提供处理各种小分子、大分子（包括蛋白质、核 酸和糖）的经验化能量计算，包括：相互作用能及构象能量、局域 最小化、旋转势垒、与时间相关的动力学行为、振动频率等。 模拟过程提供了有关分子结构、相互作用、能量等信息。
7.1 分子三维结构数据库和药物研发软件简介
• DOCK软件 DOCK软件
DOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序 DOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序， 研究小组发展的分子对接程序， 可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一. 可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一.它 能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情 并把理论猜测最佳的方式记录下来。 况，并把理论猜测最佳的方式记录下来。而且该 方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索， 方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索， 因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的 药物设计中，并取得了巨大的成功。 药物设计中，并取得了巨大的成功。
第九章自由能计算药物设计的基本方法.
许多药物或其他生物活性分子的活性是通 过与受体生物大分子的相互作用表现出来， 所以药物与受体的结合亲和性（binding affinity）与药物的活性直接相关。
分子生物学
X射线衍射晶体学
核磁共振
生物大分子三维结构
由热力学原理，结合自由能与结合常数存在：
G RT ln Kd
0
9.2 配体-受体相互作用的热力学过程
药物-受体结合，存在静电相互作用、氢键 相互作用、范德华相互作用和疏水相互作 用。 前三种作用控制药物-受体相结合，疏水作 用是药物-受体结合的驱动力。疏水作用力 强，药物和受体才能排除水分子相互结合。 药物和受体都可以与水形成氢键，两者结 合时还要打破这些氢键。
Hale Waihona Puke 综上所述，药物分子与受体结合时，需遵循以 下互补匹配规则:
这些互补性质可以用分子表 面性质来表示。 生物大分子和药物小分子的 各种表面性质，可用分子模 拟方法计算。 MOLCAD/SYBYL可计算分 子的静电、氢键和疏水性质， Delphi/InsightII可计算分子 的静电性质。
9.3 分子动力学与自由能微扰方法
热力学循环
当药物与受体结合时，自由能变化为：
计算构象变化的影响
（1）蛋白质的构象变化 在一些复合物的结合过程中，受体的构象变 化不大，而在另外一些中可能变化很大。 蛋白质在结合时的构象变化过程涉及到疏水 表面的包埋（去溶剂化有利于结合）和构 象的变化（包括主链和侧链的构象变化， 不利于结合） 去溶剂化效应可以通过两种方法来计算： 一种是用原子溶剂化参数；另一种是通过 热容的变化来计算。
生物大分子-生物大分子
受体-配体 相互作用
小分子-生物大分子
药物设计常用方法分子对接方法
药物设计常用方法分子对接方法一：概述分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。
药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。
通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。
分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。
由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。
同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。
分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。
不过分子对接，也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。
互补性和预组织是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过程的键和能力。
药物分子设计简介
文章来源:传统药物设计从整体上来讲，缺乏成熟完善的发觉途径，具有专门大的盲目性，一样平均要挑选10000种化合物以上才能取得一种新药，因此开发效率很低，很难迅速取得适合的新药来医治愈来愈多的疑难杂症。
随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。
从20世纪60年代构效关系方法（QSAR）提出以后，经过40多年的努力和探索，尤其是20世纪90年代以后，随着多种新的方法的出现，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域，它大大提高了药物开发的效率，为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。
计算机辅助药物设计方法（CADD）大体可以分为三类：1.基于小分子的药物分子设计方法，这类方法主要是针对受体结构未知的药物分子，主要包括定量构效方法和药效团模型方法；2.基于受体结构的药物分子设计方法。
随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。
因此对于一些未知三维结构的受体大分子，它们的结构常常也可以通过同源蛋白质建模的方法得到。
在这种情况下，就可以采用基于受体结构的药物分子设计方法来寻找新的先导化合物。
基于受体结构的药物分子设计方法的思路是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。
常用的方法是分子对接方法和从头设计方法；3.计算组合方法。
主要包括两部分的内容，一方面是采用计算机技术设计合成组合库的构造块，通过计算机生成包含足够分子多样性的虚拟组合库；另一方面则是把得到的虚拟组合库和其它分子设计方法结合起来进行药物分子设计。
药物设计学部分重点思考题汇总
药物设计学部分重点思考题汇总Chapter21.简述⽣物膜的化学组成，说明为什么新药设计必须研究⽣物膜的性质。
答：⽣物膜的化学组成⽣物膜由⽔和有形物质组成，⽔占80%，有形物质包括类脂类、蛋⽩质、少量的糖和微量⾦属离⼦等。
脂质：脂质是构成⽣物膜最基本的结构物质，脂质包括磷脂、胆固醇和糖脂等，其中以磷脂为主要成分；蛋⽩质（包括酶）：组成⽣物膜的蛋⽩质多属α螺旋状的肽链⼆级结构以上的结构的团块，分别具有不同的功能，⽣物膜中的蛋⽩质⼜可分为内嵌蛋⽩质和表⾯蛋⽩质等；多糖类：⽣物膜中含有⼀定的寡糖类物质，它们⼤多与膜蛋⽩结合，少数与膜脂结合。
糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。
⽣物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、⽢露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等，⽣物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别⽅⾯具有重要作⽤；⽔和⾦属离⼦组成等。
新药设计必须研究⽣物膜的性质的原因是：药物从⽤药部位到达靶细胞需要通过许多的细胞层，也就是要通过⽆数的细胞膜或细胞内亚细胞⽔平的⼀群细胞器（如线粒体、内质⽹、内质器、溶酶体等）的膜，⽽这些过程都与膜的通透转运有关。
细胞是机体⽣命的基本功能单位，也是药物作⽤的初始部位，药物选择性作⽤的组织细胞被称为该药的靶细胞（Target cell）⼤多数受体(receptor)是在细胞膜上的，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能⽽发挥药效的；如果作⽤靶点在细胞内，药物还必须透过细胞膜进⼊细胞才能发挥作⽤。
⽽药物正是通过作⽤于靶细胞上受体、离⼦载体（ion carrier）或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，⽽产⽣药理活性作⽤的；⽣物膜不仅关系到药物在体内转运的动⼒学过程，也是药效学过程中与药物作⽤的关键性初始部位。
故了解膜的构造、性质以及药物与膜之间的相互作⽤，对于设计新药和改造⽼药都是⾮常重要的。
2.说明⽣物膜的物质转运与调节机理。
答：跨膜运送（Trans membrane Transport)的⽅式有以下⼏种：1)被动转运：物质从⾼浓度的⼀侧，通过膜转运到低浓度的另⼀侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的⽅向跨膜转运的过程。
结合自由能的计算
结合自由能的计算一:自由能计算简介基于结构的药物设计方法有多种多样，包括分子对接、数据库搜索以及从头设计等等，但是它们最终往往都面临一个同样的问题就是药物分子活性的评价。
许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能(bindingafinity)评价是基于结构的计算机辅助药物分子设计的核心问题。
精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。
在过去的20年中，随着受体一配体相互作用的理论研究以及计算机辅助药物分子设计方法的快速发展，自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。
在配体(包括药物)和受体的相互作用过程中，牵涉到两类相互作用，即非键相互作用和共价相互作用。
非键相互作用包括静电相互作用、范德华相互作用以及氢键相互作用等等，这些相互作用都可以通过力场计算进行比较简单的表达;而共价相互作用则牵涉到化学键的断裂和生成，需要用量子力学的方法进行考察。
在药物分子和受体的相互作用时，一般只牵涉到非键相互作用.而共价相互作用只存在少数体系中。
根据热力学原理，结合自由能和结合常数K,存在定量的关系:ΔG=-RTlnK自由能的计算方法主要可以分为三类:第一类方法包括自由能微扰(FreeEnergyPerturbationFEN和热力学积分(ThermodynamicIntegration.TI)方法。
这类方法是最为经典的方法，为大家所广泛接受。
这类方法从原理上比较严格，计算结果也较为精确.但需要长时间的数据采集，对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单的情况，因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。
第二类方法包括一系列基于经验方程的计算方法，这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法来得到自由能计算的经验公式。
这类方法取样简单，计算量小，在药物设计中应用较多。
但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择，对不同的体系具有不同的预测能力。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
mmpbsa结合自由能数值
mmpbsa结合自由能数值
MM/PBSA（分子力学/Poisson-Boltzmann表面积）方法结合自由能数值用于计算分子间相互作用的自由能。
该方法通过分子动力学模拟获得的构象集合，结合分子力学力场、Poisson-Boltzmann 方程和溶剂可及表面积等参数，计算分子的自由能。
这种方法在药物设计和生物物理领域中得到广泛应用。
要计算MM/PBSA结合自由能数值，首先需要进行分子动力学模拟，得到构象集合。
然后，利用分子力场计算每个构象的内能、Poisson-Boltzmann方程计算溶剂极化自由能以及溶剂可及表面积等参数，结合这些参数计算每个构象的自由能。
最后，通过对所有构象的自由能进行统计分析，得到MM/PBSA结合自由能数值。
从分子动力学模拟角度来看，需要考虑模拟的时间尺度、模拟的温度和压力条件等因素对结果的影响。
另外，分子力场的选择和参数化也对计算结果有显著影响。
从计算自由能的角度来看，需要考虑Poisson-Boltzmann方程的数值求解方法、溶剂模型的选择以及溶剂分子的取向对计算结果的影响。
此外，MM/PBSA方法还存在一些局限性，例如对溶剂分子的处
理可能引入一定的误差，对于大分子的计算也可能受到计算资源的
限制。
总的来说，MM/PBSA结合自由能数值的计算需要综合考虑分子
动力学模拟、分子力场、Poisson-Boltzmann方程和溶剂模型等多
个因素，以及对计算结果的合理性和可靠性进行充分的评估和验证。
生物化学合工大第九章生物氧化
2
物质在体内外氧化时所消耗的氧量、最终产物（CO2，H2O）和释放能量均相同。
3
*
生物氧化与体外氧化之不同点：
反应是在强酸、强碱、高温、高压条件下进行的。 能量是突然释放的。 产生的CO2、H2O由物质中的碳和氢直接与氧结合生成。
体外氧化
生物氧化
是在细胞内温和的环境中（体温，pH接近中性），在一系列酶促反应逐步进行，能量逐步释放有利于有利于机体捕获能量，提高ATP生成的效率。 进行广泛的加水脱氢反应使物质能间接获得氧，并增加脱氢的机会；脱下的氢与氧结合产生H2O，有机酸脱羧产生CO2。
转运机制主要有： 1.α-磷酸甘油穿梭系统 （主要存在于骨骼肌、神经细胞） 2.苹果酸-天冬氨酸穿梭系统 （主要存在于肝、心肌组织）
*
1. α-磷酸甘油穿梭机制
FADH2
2. 苹果酸-天冬氨酸穿梭机制
NADH +H+
NADH +H+
计算磷酸葡萄糖异构酶反应的自由能变化
达平衡时 =Keq=19
解：
ΔG°′= - RTlnKeq =-2.3038.314 311 log19 =-7.6 KJ / mol
ΔG′=ΔG°′+ RTlnQc (Qc-浓度商) =-7.6+ 2.3038.314 311 log0.1 =-13.6 KJ / mol
02
自由能（free energy）的概念
03
自由能(G)：指一个反应体系中能够做有用功的 那部分能量。
04
2.化学反应自由能的计算
利用化学反应平衡常数计算 基本公式：ΔG′=ΔG°′+ RTlnQc (Qc-浓度商) ΔG°′= - RTlnKeq 例：计算磷酸葡萄糖异构酶反应的自由能变化 利用标准氧化还原电位（E°）计算（限于氧化还原反应） 基本公式：ΔG°′=－nFΔE°′ (ΔE°′=E+°′-E-°′) 例：计算NADH氧化反应的ΔG°′
gep计算方法
gep计算方法（最新版2篇）目录（篇1）1.GEP 计算方法概述2.GEP 计算方法的算法原理3.GEP 计算方法的具体步骤4.GEP 计算方法的应用案例5.GEP 计算方法的优点与局限性正文（篇1）一、GEP 计算方法概述GEP（Gene Expression Programming）计算方法是一种基于基因表达编程的优化算法，旨在通过模拟自然进化过程搜索问题空间中的最优解。
这种方法主要依赖于种群、适应度函数、选择、交叉和变异等遗传操作来实现搜索过程。
二、GEP 计算方法的算法原理GEP 计算方法的算法原理主要基于达尔文的自然选择理论，结合基因表达编程的概念。
其基本思想是通过不断地迭代，使算法在问题空间中寻找最优解。
具体来说，GEP 计算方法通过以下步骤来实现：1.初始化种群：随机生成一定数量的个体，每个个体表示一个解。
2.适应度评估：计算种群中每个个体的适应度值，适应度值越高，表示该个体越接近问题的最优解。
3.选择操作：根据适应度值从当前种群中选择一些个体，用于产生下一代。
4.交叉操作：从选中的个体中，随机选择两个个体进行交叉操作，产生新的后代。
5.变异操作：对后代进行变异操作，以一定的概率随机改变某些基因的值。
6.更新种群：将新产生的后代加入到种群中，替换掉一些适应度较低的个体。
7.终止条件检测：当满足终止条件（如达到最大迭代次数或找到满足要求的解）时，算法结束。
三、GEP 计算方法的具体步骤GEP 计算方法的具体步骤如下：1.定义问题：明确优化问题的具体内容，如求解函数的最大值或最小值。
2.初始化种群：根据问题规模和进化代数，生成一定数量的初始个体。
3.适应度评估：根据问题特点，设计适应度函数，计算种群中每个个体的适应度值。
4.选择操作：根据适应度值，采用轮盘赌选择法或锦标赛选择法等方法选择父代个体。
5.交叉操作：随机选择两个父代个体进行交叉操作，产生新的后代。
6.变异操作：对后代进行变异操作，以一定的概率随机改变某些基因的值。
药物设计常用方法QSAR方法介绍
药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。
所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。
可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。
早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。
但只是到近几十年，尤其是Hansch法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。
二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。
其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。
它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。
Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。
Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。
定量构效关系
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
6
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
：
• Hansch-Fujita方法（1963） • 模式识别Free-Wilson法（1964） • 电子拓扑法（1987）
7
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
•
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
26
三维定量构效关系(3D-QSAR)
• 随着构效关系理论和统计方法的进一步发
展,20 世纪80 年代, 三维结构信息被陆续引
入到定量构效关系研究中, 即3D_QSAR.与
2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化学上
的意义更为明确, 能间接反映药物分子和靶
分子动力学的fep计算
分子动力学的fep计算
分子动力学（MD）是一种模拟分子系统在时间上的演化的计算
方法。
自由能计算（FEP）是一种用于计算分子间相互作用的方法，
可以用来研究化学反应的能垒和反应速率。
结合分子动力学和自由
能计算可以对分子系统的动力学行为进行深入研究。
在分子动力学的FEP计算中，首先需要定义一个系统的势能函数，然后通过改变一些参数（例如键长、键角等）来计算两个状态
之间的自由能差异。
这种方法可以用来研究化学反应的机理、溶剂
效应以及配体结合等问题。
FEP计算通常涉及多个步骤。
首先，需要构建两个状态之间的
插值路径，然后通过分子动力学模拟来采样这个路径上的构象空间。
接下来，可以使用一些计算方法（如Jarzynski等式或Bennett方法）来估计两个状态之间的自由能差异。
最后，通过对采样数据的
统计分析，可以得到比较准确的自由能差异值。
FEP计算在药物设计、催化剂设计和生物物理化学等领域都有
广泛的应用。
它可以帮助我们理解分子间相互作用的本质，从而指
导实验设计和优化。
总的来说，分子动力学的FEP计算是一种强大的工具，可以帮助我们深入理解分子系统的动力学行为，为新材料和药物的设计提供重要的指导。
药物分子作用机制研究中的计算方法
药物分子作用机制研究中的计算方法药物研究一直是科学研究的重要领域之一。
药物分子是其核心成分，因此研究药物分子的作用机制，对于药物的开发、设计和优化具有重要意义。
然而，药物分子作用机制研究涉及的化学和生物学等交叉领域，使其具有较高的复杂性。
因此，计算方法成为药物分子作用机制研究的重要工具之一。
分子动力学模拟分子动力学模拟是一种计算方法，它可以模拟分子在时间和空间上的动态变化。
分子动力学模拟可以通过分析分子的积分运动和势能表面来研究药物分子作用机制。
分子动力学模拟可以计算分子的相对位置、电荷、结构以及内部相对运动等参数，进而预测分子的动态行为。
分子对接分子对接是一种计算方法，它可以模拟分子之间的结合过程。
分子对接可以通过分析分子的能量表面来研究药物分子与受体之间的结合机制。
分子对接可以计算分子的结合能、空间位置等参数，进而预测药物分子与受体的结合模式和作用机制。
量子化学计算量子化学计算是一种计算方法，它可以帮助研究药物分子的电子结构和化学反应。
量子化学计算可以通过分析药物分子的能量、电荷和分子轨道等参数来预测药物分子的反应和物理性质。
量子化学计算还可以计算药物分子与受体之间的相互作用，进而推断其作用机制。
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计是一种计算方法，它可以模拟药物分子的结构和反应，并通过预测药物分子的物理性质、药代动力学和毒理学等参数来辅助药物设计。
计算机辅助药物设计可以加速药物研发的进程并优化药物分子的性质。
结论药物分子作用机制研究中的计算方法可以帮助分析药物分子的结构和作用机制，并加速药物研发的进程。
分子动力学模拟、分子对接、量子化学计算和计算机辅助药物设计等计算方法具有不同的优点和应用范围，可根据具体问题选择合适的方法。
未来，计算方法在药物分子作用机制研究中的应用将更加深入，也将带来更多重要的药物研发成果。
相对连接自由能
相对连接自由能
相对连接自由能是在传统的鉴定有效的蛋白质抑制剂的过程中，需要预测配体结合自由能（BFE）的一种计算方法。
它的计算过程基于分子动力学（MD）模拟的热力学集成（TI），但其计算成本昂贵且耗时。
在这项工作中，开发了一个高效的自动化工作流程，用于识别数千个同源配体中BFE 最低的化合物，这只需要数百次TI计算。
在自动化工作流程中，由主动学习（AL）协调的自动机器学习（AutoML）允许无偏向和有效地搜索一组性能最好的分子。
相对连接自由能的计算可以帮助理解分子间相互作用的机理，并为药物设计提供指导。
如果你想了解更多关于相对连接自由能的信息，可以补充相关的背景知识，并向我再次提问。
药物设计中的计算化学方法
药物设计中的计算化学方法在药物研发的过程中，药物设计是一项关键任务。
药物设计的目标是通过调整药物的分子结构和性质，使其在目标疾病中具有更好的活性和选择性。
计算化学方法在药物设计中起到了重要的作用，它能够为药物研发提供快速、高效和可靠的计算模型和工具。
本文将重点介绍药物设计中常用的计算化学方法及其应用。
一、物理化学性质计算方法物理化学性质计算方法是药物设计中常用的一种计算化学方法。
这种方法基于分子的化学结构和性质，通过计算分子的电荷分布、极化率、空间构型等物理化学性质，以评估分子的疾病活性和药代动力学性质。
常用的物理化学性质计算方法包括分子力场模拟、量子力学计算和性能预测模型等。
分子力场模拟是一种基于力场和计算机模拟的方法，可以预测分子的几何构型、能量和振动频率等物理化学性质。
通过模拟分子在溶液中的结构和行为，可以评估药物溶解度、生物利用度和药代动力学性质。
分子力场模拟方法常用的是分子力场（Molecular Mechanics, MM）和分子动力学模拟（Molecular Dynamics, MD）等。
量子力学计算是一种基于量子力学原理和数值方法的计算化学方法，该方法能够计算分子的电子结构、能量和反应活性等性质。
通过量子力学计算，可以分析分子中的化学键、共振结构和反应机理等关键信息。
常用的量子化学计算方法包括密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）和半经验量子化学方法等。
性能预测模型是一种基于统计学和机器学习的方法，通过建立数学模型来预测分子的药物活性和属性。
这种方法利用已有的实验数据和分子的物化性质，构建预测模型并进行相关的计算。
常用的性能预测模型包括QSAR（定量构效关系，Quantitative Structure-Activity Relationship）和QSPR（定量构效关系，Quantitative Structure-Property Relationship）等。
水污染控制工程第三版习题答案完整版
《水污染控制工程》第三版习题答案第九章污水水质和污水出路1.简述水质污染指标体系在水体污染控制、污水处理工程设计中的应用。
水质污染指标是评价水质污染程度、进行污水处理工程设计、反映污水处理厂处理效果、开展水污染控制的基本依据。
2分析总固体、溶解性固体、悬浮固体及挥发性固体、固定性固体指标之间的相互关系，画出这些指标的关系图。
水中所有残渣的总和称为总固体（TS），总固体包括溶解性固体（ DS）和悬浮性固体（ SS）。
水样经过滤后，滤液蒸干所得的固体即为溶解性固体（DS），滤渣脱水烘干后即是悬浮固体（SS）。
固体残渣根据挥发性能可分为挥发性固体（ VS）和固定性固体（FS）。
将固体在600℃的温度下灼烧，挥发掉的即市是挥发性固体（VS ），灼烧残渣则是固定性固体（ FS）。
溶解性固体一般表示盐类的含量，悬浮固体表示水中不溶解的固态物质含量，挥发性固体反映固体的有机成分含量。
3生化需氧量、化学需氧量、总有机碳和总需氧量指标的含义是什么？分析这些指标之间的联系和区别。
(1)BOD ：在水温为 20 度的条件下，水中有机物被好养微生物分解时所需的氧量。
(2)COD ：用化学氧化剂氧化水中有机污染物时所消耗的氧化剂量。
(3)TOD ：由于有机物的主要元素是C、H、 O、N 、S 等。
被氧化后，分别产生CO2、H 2O、NO 2 和 SO2，所消耗的氧量称为总需氧量。
(4)TOC ：表示有机物浓度的综合指标。
水样中所有有机物的含碳量。
它们之间的相互关系为： TOD > COD >BOD20>BOD5>OC生物化学需氧量或生化需氧量（BOD ）反映出微生物氧化有机物、直接地从卫生学角度阐明被污染的程度。
化学需氧量 COD 的优点是比较精确地表示污水中有机物的含量，测定时间仅仅需要数小时，并且不受水质的影响。
而化学需氧量 COD 则不能象 BOD 反映出微生物氧化有机物、直接地从卫生学角度阐明被污染的程度。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
将结合自由能写成如下形式：
需要注意的是，应避免重复计算某些效应（考虑 溶剂化作用时易引起这个问题）。
一般来说，复合物的形成过程中，可能发 生电荷的重新分布，这种电荷的重新分布 导致净吸引力。如果电荷的重新分布是在 配体或受体中，称为极化；如果是发生在 配体和受体之间，则称为电荷转移。
9.4 结合自由能的经验计算方法
自由能微扰方法计算结合自由能比较严格， 但取样困难、计算量大，力场参数误差也 会影响计算结果。因此，在三维数据库搜 寻和全新药物设计中，利用自由能微扰方 法来计算配体与受体的结合自由能尚未达 到实用化阶段。
相对来说，结合自由能的经验计算具有计 算速度快的优点，已经被应用于三维数据 库搜寻和全新药物设计。 结合自由能的经验计算方法将结合自由能 分解为（1）受体与配体之间的静电作用 以及范德华作用；（2）受体与配体在结 合时构象能的变化；（3）结合时由于平 动、转动、振动和内旋转自由能变化引起 的熵的变化；（4）疏水相互作用。
计算构象变化的影响
（1）蛋白质的构象变化 在一些复合物的结合过程中，受体的构象变 化不大，而在另外一些中可能变化很大。 蛋白质在结合时的构象变化过程涉及到疏水 表面的包埋（去溶剂化有利于结合）和构 象的变化（包括主链和侧链的构象变化， 不利于结合） 去溶剂化效应可以通过两种方法来计算： 一种是用原子溶剂化参数；另一种是通过 热容的变化来计算。
（2）配体构象的变化 如果假定自由的配体只有一种构象，那么配 体的自由能变化可以类似于受体那样进行 处理。但配体一般不会只有一种构象。因 此在计算自）与受体结合时，主要存 在两种相互作用： （1）共价相互作用（酶催化底物水解形成 过渡态复合物、烷基化抗癌药物-受体复合 物等） （2）非键相互作用 （更为常见，利于药物 的代谢和排泄）
9.2.1 结合亲和性
蛋白质和配体之间的相互作用涉及两个分子在一 定时间内的物理接触，这些接触是特殊的并导致 一种吸引力。 一般来说，蛋白质和配体的相互作用依赖于溶液 中配体、蛋白质和盐的浓度：
药物-受体结合，存在静电相互作用、氢键 相互作用、范德华相互作用和疏水相互作 用。 前三种作用控制药物-受体相结合，疏水作 用是药物-受体结合的驱动力。疏水作用力 强，药物和受体才能排除水分子相互结合。 药物和受体都可以与水形成氢键，两者结 合时还要打破这些氢键。
综上所述，药物分子与受体结合时，需遵循以 下互补匹配规则:
0
9.2.2 配体-受体结合的热力学
药物与受体存在与体液环 境中，与周围的水分子存 在溶剂化作用。
配体-受体结合的热力学过程
药物-受体相互作用时的焓、熵和自由能变化用下 列公式计算：
由上式可知，从热力学的观点来看，药物-受体相 互作用是一个综合平衡的过程，并且药物还必须 取一定的构象，使其能“适应”受体结合部位的 “空腔”形状和构象变化。同时，为迎合药物的 结合，受体的构象也会发生相应的变化，这就是 所谓的诱导契合。
这些互补性质可以用分子表 面性质来表示。 生物大分子和药物小分子的 各种表面性质，可用分子模 拟方法计算。 MOLCAD/SYBYL可计算分 子的静电、氢键和疏水性质， Delphi/InsightII可计算分子 的静电性质。
9.3 分子动力学与自由能微扰方法
热力学循环
当药物与受体结合时，自由能变化为：
第九章 药物设计的基本方法
配体-受体相互作用及其结合自由能的理论计算
生物大分子-生物大分子
受体-配体 相互作用
小分子-生物大分子
受体：药物在体内作用的位点，即药物作用“靶 标”。现在受体概念已推广到生物大分子上特定 的结合部位，即酶、离子通道和核酸等生物大分 子都可作为药物的受体。
许多蛋白质重要的生理和药理功能，是通 过与小分子相互作用体现出来，例如酶与 底物的相互作用体现酶的催化功能。 因此对小分子配体-生物大分子相互作用有 一个全面、准确的了解，是基于受体结构 知识进行合理药物设计的基础，而其中对 配体-受体结合自由能的计算机模拟和理论 计算研究，在药物设计中起着十分重要的 作用。
计算自由能变化时，如果加入自由能的二 阶和三阶导数，则大大改进了分子在水溶 液中的偶极距计算精度。
自由能计算在药物设计中的应用
应用自由能计算方法，可以计算药物-受体 相互结合时的自由能变化，从而发现与受 体结合得好的化合物。同时必须注意，用 FEP方法计算配体-受体相互作用能的前提 是配体与同一受体的作用方式应相同或相 似。
许多药物或其他生物活性分子的活性是通 过与受体生物大分子的相互作用表现出来， 所以药物与受体的结合亲和性（binding affinity）与药物的活性直接相关。
分子生物学
X射线衍射晶体学
核磁共振
生物大分子三维结构
由热力学原理，结合自由能与结合常数存在：
G RT ln K d
0
9.2 配体-受体相互作用的热力学过程
上述热力学循环所计算的两个药物、抑制 剂或其他配体的结构要求比较相似，但在 药物设时总希望类似物的结构变化大一些， 或能进行多基团取代，用上述方法计算就 比较困难，这时可用自由能变化外推法计 算。
自由能变化外推法是将一个药物的结构逐步变到另一个药 物的结构，即D1→D2→…→DM,这时热力学循环变成：
⊿G的绝对值难以直接求得，如要比较两个药物 D和D’与同一受体R结合的强度，可用热力学循 环计算：
⊿G1和⊿G2可用实验方法测定，而⊿G3和⊿G4可用自由能微扰计算
由热力学循环得：
其中K1、K2分别为药物D和D’与受体的结合常数，这样便可用理论计算 的方法比较两个药物与同一受体的亲和性。对原有药物进行结构改造，可用 热力学循环计算⊿ ⊿G，从中设计出与受体结合得比原化合物好的类似物。
当体系达到平衡时，离解平衡常数：
k1 [ R][ L] Kd k1 [ RL]
根据热力学定律，离解过程的自由能变化 和焓的变化：
G H T S
实验测定的自由能与离解常数：
G G RT ln K d
0
当体系达到平衡时，自由能等于0
G RT ln K d