1,4-苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法研究进展

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含氮类含能材料研究报告进展

含氮类含能材料研究报告进展

高氮含能材料简述姓名:罗春平学号:113103000299摘要:含氮含能材料作为一种新型含能材料已受到各国的广泛重视。

四嚓、四哇和吠咱等高氮含能化合物分子结构中含有大量N-N,C- N, N =N和C=N键,因而具有很高的生成焓,这是其化学潜能的主要来源川[1]。

四臻、四哩和吠咱等高氮化合物由于氮、氧原子的电负性较高,这些氮杂芳环体系一般都能形成类苯结构的大π键,具有钝感、热稳定的性质。

实验证明,多数高氮化合物对静电、摩擦和撞击钝感[2]。

高氮化合物的高氮、低碳氢含量使其更容易达到氧平衡,也使其密度较高。

综上所述,四嗓、四哇和吠咱等高氮化合物具备作为新型含能材料使用的潜力[3]。

关键词:含氮材料、含能材料、高氮化合物、生成焓、炸药引言:含能材料的发展大致经历了四个重要时期:20 世纪初,以TNT 为代表材料的广泛应用;20 世纪30 年代,以追求高能量为主的材料,如RDX、HMX 的应用;20 世纪60 年代,以追求安全性能为主的材料,如钝感炸药TATB 的应用;20 世纪80 年代至今,以实验和理论相结合,寻找新型高能钝<低)感炸药的新阶段炸药的能量和安全性能是对立的,为了满足能量和安全性的双重要求,高氮化合物以其优异的理化性能进入了化学家们的研究视线[4]。

高氮含能化合物是近年来发展起来的一类具有良好应用前景的新型含能材料,它具有高正生成热、高热稳定性的特点。

作为新型的含能材料,高氮含能化合物主要应用于高能钝感炸药、小型推进系统固体燃料、无烟烟火剂、气体发生剂、无焰低温灭火剂。

Los AIamos 国家实验室的Hiskey 研究小组[1]对高氮化合物的合成以及应用进行了大量的研究。

在理论工作方面,德国慕尼黑的Ludwig-MaximiIian 大学的KIapitke 研究小组,国内南京理工大学肖鹤鸣等[5]人对五元环的四唑类高氮化合物进行了大量的理论计算研究,四川大学的田安民研究小组在氮原子簇合物[6]和三均三嗪类衍生物方面也开展了很多理论研究工作。

1H-1,5-苯并二氮杂卓的合成研究进展

1H-1,5-苯并二氮杂卓的合成研究进展

氮 杂卓 ; 若酮 的 a 有 活泼 的 甲基或 亚 甲基 时对该 反应更 有 利 , 位 并且 当 R 为一 l 一 r 一 时 , C , B , NO 产率相 对 较高 , 其产 物为 两种异 构体 , 比率 为 7 :3 见 图 3 . 72( )
NH2HCI .
+ 2 R —— C —— R
f … 『
— —



N—一 ‘ \
H R

图 2 反 应 式 二
19 9 3年 , s at I u sy” 等报道 用 1 2二胺一一 n ,- 4 甲基 苯 与苯 乙酮 在硫 酸 的催 化 下 , 到 了 1 1 5苯 并 二 得 H一 , -
苯 并 二 氮 杂 卓 ; 反 应 产 率 大 约 为 6 ( 图 2 . 该 O 见 )
收稿 日期 :0 80—7 2 0 —40 作 者 简 介 : 松 伟 ( 9 6 ) 男 , 江 景 宁人 , 机 化学 硕 士 研 究 生 , 要 从 事 有 机 合 成 研 究 . 沈 18一 , 浙 有 主 通 讯 作 者 : 方 明 (9 6 )男 , 刘 1 6 一 , 山东 崂 山人 , 授 , 士 , 要 从 事 有 机 合 成 研 究 . — i ml 89 o u cr 教 博 主 E mal :f i 5 @s h . o u n
( 州师范大 学 材料与化学化 工学院, 江 杭 州 303) 杭 浙 1 0杂 卓 是 一 类 具 有 重 要 生 理 活 性 和 药 理 活 性 的七 元 杂 环 化 合 物 . 章 综 述 了 近 年 1 1 5苯 文
来 1 1 5苯 并 二 氮 杂 卓 的 合 成 研 究 进 展 , 括 催 化 剂 法 、 H一 ,- 包 固态 合 成 法 、 波 辐 射 促 进 合 成 等 . 微 关 键 词 : ,- 并 二 氮 杂 卓 ; 成 ; 波 ;研 究 进 展 1 5苯 合 微

多组分反应合成杂环化合物研究进展

多组分反应合成杂环化合物研究进展

化学研究与应用Chemical Research and Application Vol.33,No.1 Jan.,2021第33卷第1期2021年1月文章编号:1004-1656(2021)01-0024-14多组分反应合成杂环化合物研究进展李晓堂1,张占辉"(1•沧州医学高等专科学校药学系,河北沧州061000;2.河北师范大学化学与材料科学学院,河北省有机功能分子重点实验室,河北石家庄050024)摘要:利用多组分反应合成结构复杂多样的杂环化合物,在有机合成领域具有广阔的应用前景和研究价值。

本文综述T近年来多组分反应在五元杂环、六元杂环、多元杂环合成中的研究进展,同时对杂环化合物的绿色合成方法做出展望。

关键词:多组分反应;杂环化合物;研究进展中图分类号:0626文献标志码:ARecent progress in synthesis of heterocyclic compounds viamulticomponent reactionsLI Xiao-tang1,ZHANG Zhan-hui2*(1.Department of Parmacy,Cangzhou Medical College,Cangzhou061000,China;2.Hebei Key Laboratory of Organic Functional Molecules, College of Chemistry and Material Science,Hebei Normal University,Shijiazhuang050024,China)Abstract:The use of multicomponent reactions to synthesize heterocyclic compounds with complex and diverse structures has broad application prospects and research value in the field of organic synthesis.This review focused on the recent progress for the synthesis of five-membered,six-membered,and multiple heterocycles via multicomponent reactions.Some directions that could further promote the green synthesis of heterocyclic compounds in the future were proposed.Key words:multicomponent reactions;heterocyclic compounds;research progress杂环化合物是在分子中包含杂环结构的有机化合物,除碳原子外,构成环的原子还包含至少一个杂原子。

新型杂环化合物1,5-苯并二氮杂卓衍生物的合成实验原理

新型杂环化合物1,5-苯并二氮杂卓衍生物的合成实验原理

(一)实验原理(1)羟醛缩合反应具有α-H的醛,在碱催化下生成碳负离子,然后碳负离子作为亲核试剂对醛酮进行亲核加成,生成β-羟基醛,β-羟基醛受热脱水成不饱和醛。

在稀碱或稀酸的作用下,两分子的醛或酮可以互相作用,其中一个醛(或酮)分子中的α-氢加到另一个醛(或酮)分子的羰基氧原子上,其余部分加到羰基碳原子上,生成一分子β-羟基醛或一分子β-羟基酮。

这个反应叫做羟醛缩合或醇醛缩合。

通过醇醛缩合,可以在分子中形成新的碳碳键,并增长碳链。

(2)TLC薄层层析技术1)原理: 利用吸附剂(硅胶)对样品中各组分的吸附能力不同,及展开剂对它们的解吸附能力的不同,使各组分达到分离的目的。

2)特点:微量、快速、简单、节省。

3)硅胶板标注要求:原点间间距0.8-1mm,原点距离底边0.5-0.8cm即可。

4)展开剂的选择原则:●对所需成分有良好的溶解性;●可使各成分间有较好的分离;●待测组分的R f在0.2~0.8之间;●不与待测组分发生化学反应;●沸点适中,黏度较小;●展开后组分斑点圆且集中;●混合溶剂最好新鲜配制。

常用展开剂极性大小顺序石油醚<二氯甲烷<乙醚<四氢呋喃<乙酸乙酯<丙酮<正丙醇<甲醇<水本实验用TLC技术检测反应的具体步骤:取几块硅胶板(尽量要求成为规则的长方形),并在距离底边和顶边0.5-0.8cm 处分别画一条线,并且按照标注要求标好四个点,且在前三个点上分别点上查尔酮、邻苯二胺以及苯并二氮杂卓的标准液,将其自然晾干。

待回流反应开始后,分别在反应时间为一个小时,两个小时,三个小时用毛细管取反应体系中的液体进行点样,自然晾干后放进展缸里面(要求:展缸中的液面必须低于下面的那条基准线),然后任其展开,当展开至上面那条基准线时用镊子将硅胶板取出,用吹风机吹干,并用波长为254nm的紫外灯光进行光照,标出样点所在的位置,并用标尺进行度量,即为L化合物样点,两条基准线之间的距离为L展开剂前言,用公式Rf(比移值)=L化合物样点/L展开剂前言计算,从而可以通过值的大小大致判断反应所进行的程度。

第五节苯并二氮杂卓类药物的分析

第五节苯并二氮杂卓类药物的分析

()测定方法:取本品适量,相当 于盐酸氯丙嗪,盐酸稀释至,加氨 水,用乙醚提取。再用盐酸液提乙 醚,并测定。,按标准吸收系数为 计算。
盐酸氯丙嗪 氨水碱化 氯丙嗪 乙醚提取 乙醚层 盐酸萃取
盐酸氯丙嗪 max 254 1nm测定A,
以 E11c%m 为915 计算。
测定方法: 盐酸氯丙嗪含量测定: 取氯化钯溶液,光比色。 优点: 钯离子比色法可选择性 地用于未被氧化的吩噻嗪类药物 的测定。
四 紫外分光光度法 (一)直接分光光度法 不需提取分离,
溶于适当溶剂中即可测定。 奥沙西泮测定 取本品 ,精 密
称定,置量瓶中,加乙醇溶后(温 热),定溶。取,稀释至,,测。另 取对照品,测定,计算。
复习题
盐酸氯丙嗪的含量测定方法有 . 中和法 . 非水滴定法 . 紫外法 . 旋光法
中国药典(年版)对盐酸异丙嗪注射液 的含量测定,选用波长处测定,其原因 是
. 处是它的最大吸收波长 . 为了排除其氧化产物的干扰 . 为了排除抗氧剂的干扰 .在处,它的吸收系数最大 . 在其他波长处,因其无明显吸收
(三) 萃取—双波长分光光度法
()原理 在待测组分()的最大吸
收波长(测定波长, )处测定待测组
分和干扰组分。()吸收度的总和;另
选一适当波长(参比波长, )测定吸
收度,并使干扰组分在测定波长和参比
波长处的吸收度相等,即 待测组分在这两个波长处
吸收A度b1 的A差,b2
而 值
足够大。
()定量依据 样品在二波长下 吸收度差值( ):
. 硫酸—荧光反应 地西泮 () [鉴别] ()取本品约 ,加硫酸,振摇 使溶解,在紫外灯()下检视,显黄绿 色荧光。
氯氮卓——黄色 艾司唑仑——亮绿色 硝西泮——淡蓝色

新型薁并[1,2-f]苯并[1,4]二氮卓类衍生物的合成与表征

新型薁并[1,2-f]苯并[1,4]二氮卓类衍生物的合成与表征
广 泛应 用.
在奠类化学的研究 中, 我们对杂环修饰奠类衍生物的合成方法进行 了较为深入的探讨 】 , 发现一些 高反应活性官能基团, 如乙酰基 、 卤乙酰基、 甲酰基 、 氰乙酰基等的引入 , 为杂环修饰 奠类衍生物的合成及
其相关性能研究方面提供了一个 良 好途径.为进一步研究奠类化合物在功能性材料方面的应用 , 本文对 1 甲酰基 一 2 一甲氧基奠 一 3一 甲酸甲酯与邻苯二胺的缩合反应进行探讨 , 构建了新型奠并 [ 1 , 2一 苯并
通讯作者 : w a n s d a o l i n @s l n a . c o m.
1 6 2
渤海大学学报(自然科学版 )
第3 4卷
1 . 1 仪器与试 剂
熔点用 WR S 一 1 B数字熔点仪测定 , 熔点未校正 ; H N M R用 B r u k e r D P X一 4 0 0 l  ̄ l H z 核磁共振仪测定 , 四甲基硅烷为内标 ; I R用 B I O— R A D F T S 一 4 0 型傅立叶变换红外分光光度计测定 , K B r 压片 ; 元素分析用 V a r i o E L 元素分析仪测定 ; M S 使用 F i n n i g a n T r a c e 质谱仪测定. 2一 甲氧基奠 一 3一甲酸甲酯按照文献方
法 制 备 , 所 用试剂 均为 分析 纯试剂 .
1 . 2 合成 方法
1 . 2 . 1 1 一 甲酰基 一 2一甲氧基奠 一 3一 甲酸甲酯( 2 ) 的合成
于冰 一 水冷却下, 将三氯氧磷( 1 . 5 3 g , 1 0 m m o 1 ) 缓慢滴人 Ⅳ , Ⅳ一 二甲基甲酰胺( 1 0 m L ) 中, 反应 3 0 m i n , 然 后加入 2 一甲 氧基奠 一 1 一 甲酸甲酯( 1 ) ( 1 . 0 8 g , 5 m m o 1 ) , 加完后转入室温 , 反应 2 h . 冷却 , 加入水( 5 O m L ) ,

苯并二氮杂卓合成

苯并二氮杂卓合成

苯并二氮杂卓合成苯并二氮杂卓是一种重要的有机化合物,其合成方法已经引起了广泛的研究兴趣。

本文将介绍几种常见的苯并二氮杂卓的合成方法,并对其反应机理进行讨论。

苯并二氮杂卓是一种含有苯环和二氮杂卓环的化合物,具有广泛的应用价值。

它在医药领域中常被用作抗癌药物的前体,也可用于有机光电材料的制备。

因此,寻找高效、可控的合成方法对于苯并二氮杂卓的研究和应用具有重要意义。

合成苯并二氮杂卓的方法主要有以下几种:1. 金属催化合成法:利用金属催化剂,如钯、铜等,催化苯并二氮杂卓的合成反应。

其中,钯催化合成方法是最常用的一种。

该方法通常以对位取代的取代苯酮和取代苯胺为原料,经过一系列的反应步骤,最终生成苯并二氮杂卓。

这种方法具有反应条件温和、反应效率高的优点,但对催化剂的选择和反应条件的优化要求较高。

2. 光化学合成法:利用光化学反应的原理,通过光照射激发分子的电子转移,实现苯并二氮杂卓的合成。

这种方法具有反应条件温和、选择性高的特点。

光化学合成法中常用的光源有紫外光、可见光和红外光等。

此外,反应溶剂的选择和反应条件的优化也是成功合成苯并二氮杂卓的关键。

3. 酶催化合成法:利用酶催化的特性,通过生物催化反应合成苯并二氮杂卓。

这种方法具有反应条件温和、对环境友好的特点。

酶催化合成法中常用的酶有过氧化物酶、酮酸脱氢酶等。

此外,底物的选择和反应条件的控制也对反应产率和选择性有重要影响。

总的来说,苯并二氮杂卓的合成方法多种多样,每种方法都有其特点和适用范围。

在实际应用中,需要根据具体的需求选择合适的合成方法。

此外,对于苯并二氮杂卓的反应机理和催化剂的设计也是未来研究的重点之一,这将有助于提高合成方法的效率和选择性。

苯并二氮杂卓是一种重要的有机化合物,其合成方法是有机化学领域的研究热点之一。

通过金属催化、光化学和酶催化等方法可以有效合成苯并二氮杂卓,这些方法各具特点,在实际应用中可根据需求选择合适的方法。

未来的研究重点将在于反应机理和催化剂的设计,以进一步提高合成方法的效率和选择性。

苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物

苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物

苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物。

苯并咪唑衍生物及其金属配合物具有良好的生物活性,可作为药物中间体,制备人、畜的驱虫药物.含咪唑环的苯并咪唑及其衍生物在抗癌、抗真菌、镇痛消炎、抗风湿、驱虫等方面有很重要的药用价值.由于其具有特殊的结构、生理活性和反应活性等,应用十分广泛.因此,几十年来苯并咪唑及其衍生物的合成及应用研究从未间断。

至今仍十分活跃.现从该类化合物的合成与应用两个方面综述近年来该领域的重要研究成果.1.1 邻苯二胺与羧酸的反应毒理学数据1、急性毒性:大鼠经口LDLo:500mg/kg;大鼠腹腔LD50:385mg/kg;小鼠经口LD50:2910mg/kg;小鼠腹腔LD50:445mg/kg;小鼠静脉LD50:280mg/kg2、致突变性:突变microorganismsTEST系统:细菌-鼠伤寒沙门氏菌:250ug/plate;突变microorganismsTEST系统:细菌-大肠杆菌:1mg/disc;DNA的damageTEST系统:细菌-大肠杆菌:15mmol/L/48H;噬菌体抑制capacityTEST系统:细菌-大肠杆菌:1gm/L苯并咪唑及其衍生物的丌发,尤其是二取代化合物越来越受到重视,被认为是一类具有多种生物生理活性的杂环。

由于这类杀菌剂的出现,使杀菌剂发展到一个新的阶段,这在杀菌剂史上具有划时代的意义。

1.2苯并咪唑类化合物的研究概况苯并咪哗类化合物是一种含有两个氮原子的杂环化合物,是一类存在于多种药物中的重要结构单元,许多苯并咪唑类化合物都有重要的生物活性[夏敏,2003:Tebbe M.J.,et a1.,1999】。

例如:作为DNA拓扑异构酶的抑制剂[Wright Chem J.B.,1951]HIV逆转录酶的抑制剂[J.S.Kim,et al,1996],新型质子泵抑制剂【Roth T.,et al,1997]等。

此外,该类化合物还可作为药物中间体,人、畜的驱虫药物和柑桔属果类的杀真菌剂,以及果品保鲜剂。

【CN109734676A】苯并二氮杂卓类衍生物及其制备方法和应用【专利】

【CN109734676A】苯并二氮杂卓类衍生物及其制备方法和应用【专利】
R4为独立的H、甲基; R5为独立的H、羰基、 R6为独立的 8 .根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 苯 并 二 氮 杂 卓 类 衍 生 物 ,其 特 征 在 于 ,当 结 构 通 式 为
且R1为H,R3为H,R2为Cl时,其结构式为:
5
CN 109734676 A
权 利 要 求 书
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15 .根 据权 利要求1所述的 苯并 二氮 杂卓类衍生物 ,其特征 在于 ,当其结 构通式 为 时,其结构式为:
8
CN 109734676 A
权 利 要 求 书
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16 .根据权利要求1~15所述的苯并二氮杂卓类衍生物,其特征在于,还包括其互变异 构体、立体异构体及其所有比例的混合物,以及其同位素取代的化合物。
且R1为羟基时,其结构式为:
3 .根据权利要求1所述的一种苯并二氮杂卓类衍生物 ,其特征在于 ,当结构通式为
3
CN 109734676 A
权 利 要 求 书
且R1为甲基时,其结构式为:
3/11 页
4 .根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 苯 并 二 氮 杂 卓 类 衍 生 物 ,其 特 征 在 于 ,当 结 构 通 式 为 且R1为H,R3为甲基时,
9 .根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 苯 并 二 氮 杂 卓 类 衍 生 物 ,其 特 征 在 于 ,当 结 构 通 式 为 且R1为H,R3为H,R2为Br时,
R4为独立的H、甲基; R5为独立的羰基、
R6为独立的 10 .根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 苯 并 二 氮 杂 卓 类 衍 生 物 ,其 特 征 在 于 ,当 结 构 通 式 为
R2为甲基; R4为独立的H、甲基; R5为独立的

苯并二氮杂卓合成

苯并二氮杂卓合成

苯并二氮杂卓合成苯并二氮杂卓(Phenanthroimidazole)是一种含有苯并二氮杂卓骨架的有机化合物。

它具有广泛的应用领域,包括药物、有机光电材料和染料等方面。

本文将介绍苯并二氮杂卓的合成方法及其在不同领域的应用。

苯并二氮杂卓的合成方法有多种途径,其中一种常用的方法是通过氯乙酰胺和苯并二氮杂卓酮反应合成。

首先,将氯乙酰胺与苯并二氮杂卓酮在碱性条件下反应,生成苯并二氮杂卓的中间体。

然后,通过进一步的酸碱中和和结晶操作,得到纯度较高的苯并二氮杂卓产物。

这种方法简单、高效,适用于大规模合成。

苯并二氮杂卓具有广泛的应用领域。

在药物领域,苯并二氮杂卓及其衍生物常被用作抗肿瘤药物的前体。

研究表明,苯并二氮杂卓类化合物能够通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。

此外,苯并二氮杂卓还可用于制备抗菌药物、抗病毒药物等。

在有机光电材料领域,苯并二氮杂卓也具有潜在的应用价值。

苯并二氮杂卓的结构中含有苯环和咪唑环,这种结构使其具有良好的光电性能。

研究者们发现,苯并二氮杂卓类化合物在有机发光二极管(OLED)和有机太阳能电池(OPV)等器件中表现出良好的性能,具有很高的发光效率和光电转换效率。

苯并二氮杂卓还可以用作染料领域的重要中间体。

苯并二氮杂卓类化合物具有丰富的色彩变化和强烈的吸收特性,可以用于染料的合成和改性。

研究者们通过对苯并二氮杂卓结构的调整和修饰,成功合成了多种具有特殊光学性质的染料,这些染料在染色、荧光探针等方面具有广泛的应用。

苯并二氮杂卓是一种重要的有机化合物,具有广泛的应用领域。

其合成方法简单高效,可以通过氯乙酰胺和苯并二氮杂卓酮反应合成。

在药物、有机光电材料和染料领域,苯并二氮杂卓都具有重要的应用价值。

随着科技的不断发展,相信苯并二氮杂卓及其衍生物在更多领域中的应用将会得到进一步的拓展和深入研究。

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本科毕业论文题目:1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法研究进展学院:化学与环境工程学院班级:09应化3班姓名:***指导教师:解海职称:讲师完成日期:2013 年06 月05 日1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法研究进展摘要: 1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物,在十九世纪被首次发现。

其拥有广泛的药用价值和生理活性,而且很多合成出来的化合物,如具有镇静催眠等作用的已经作为临床用药。

由于其拥有很高的应用前景和研究价值,所以其合成方法的研究也已经成为了有机化学合成的一个热点。

本文对1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法进行了比较详细的综述。

关键词: 1,4-苯并二氮杂䓬,合成方法,研究进展目录1 前言 (1)1.1 1,4-苯并二氮杂䓬的基本结构 (1)1.2 1,4-苯并二氮杂䓬在医药方面的应用 (1)2 1,4-苯并二氮杂䓬的合成 (2)2.1 1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法分类 (2)2.1.1 多组分“一锅反应”制备法 (3)2.1.2 氨基与卤素之间的交叉偶联反应制备法 (6)2.1.3 氨基与羰基的缩合反应制备法 (8)展望 (9)参考文献 (9)致谢 (14)1 前言1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物,在十九世纪被首次发现。

拥有广泛的药用价值和生理活性,其合成方法的研究以引起了相关领域研究人员的重视。

1.1 1,4-苯并二氮杂䓬的基本结构1,4-苯并二氮杂䓬是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物。

其基本骨架结构见图1。

根据七元杂环的不饱和程度,可以将其分为四氢或二氢化合物。

另外,与七元杂环并环的除了苯环,还可以是吡啶、吡咯、呋喃和噻吩等杂环; 也可以是多并的稠环化合物,还可以是单并的二环化合物。

NN123456789图1 Scheme 11.2 1,4-苯并二氮杂䓬在医药方面的应用1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是苯并二氮杂䓬类化合物的一个重要分支, 具有极其广泛的药用价值和生理活性[1]。

如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛[2]、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性[3]。

多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。

由于1,4-苯并二氮杂䓬类化合物所具有的药用价值和生理活性,而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小,使得药学界对其比较关注, 从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。

1,4-苯并二氮杂䓬(1,4-benzodiazepine),是最先被发现的具有“特权结构”的一类化合物。

特权结构是来源于药物的发明过程中筛选的先导化合物,它指的是能够与多种受体结合的单一的分子骨架(a single molecular framework able to provide ligands for diverse receptors)[4],是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构。

1988年,特权结构的概念由Evans 正式提出,他发现 1,4-苯并二氮杂䓬化合物能够与多种受体,如胃泌激素、胆囊收缩素等多种受体结合。

除此之外,苯并二氮杂䓬骨架还可以作为钾离子通道阻断剂,法呢基蛋白质转移酶抑制剂、k-分泌酶抑制剂、神经激肽-1 拮抗剂、抗组胺、抗肿瘤、抗过敏等很多的生理活性。

像这种可以作用在多个生物靶点上的结构骨架就被称为特权结构,在研究1,4-苯并二氮杂䓬的药理活性和分子结构之间关系的过程中而慢慢的形成了这一概念[5]。

由于特权结构的特殊性,引起很多研究小组的注意,而且一些小组在研究特权结构的分子库的合成和设计方面取得了卓有成效的进展。

例如 Nicolaou 及其小组成员设计并合成了以苯并吡喃为基本构架的化合物库[6],Shultz 小组则通过以嘌呤为基本构架建立了化合物库[7],Hirschmann 和 Smith 则是使用糖苷为基本构架[8],而Patchett 和其他一些人则是在多肽中引入了疏水性的基座 (hydrophibic anchor )从而建立了特权结构的分子库[9]。

后来Smith 及其小组的人又把不同的具有特权结构的化合物组合到了一起,设计并合成了一种新的具有特权结构的杂化体化合物[10],如今设计并合成拥有特权结构的化合物已经成为了研究药物化学合成以及相关研究领域中的一项非常重要的工作[11]。

同时1,4-苯并二氮杂䓬也是制备其它杂环或稠环化合物的一个十分重要的中间体[12]因此这类化合物具有很高的应用前景和研究价值。

例如L-365260(图2)是胃泌激素受体的抑制剂,有抗焦虑的作用同时也具有调节胃液的能力[13]。

地伐西匹(Devazepide,图3)是苯并二氮吲哚甲酰胺化合物,可以有效的治疗有关胃肠道分泌的疾病[14],他折帕特(Tarazepide,图4)是CCK 的一种抑制剂,主要作用是治疗神经性疼痛[15]。

NN ONHNHO NHOHNNNHONNO图2 图3 图4 Scheme 2 Scheme 3 Scheme 4 2 1,4-苯并二氮杂䓬的合成由于1,4-苯并二氮杂䓬类化合物具有广泛的药用价值和很强的生理活性因此其合成方法的开发和研究受到了人们广泛关注的。

长期以来,对1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法的研究比较常见的有两种方法:其一是增加构架中的侧链多样性,这种方法一般是以组合化学的固相合成方法来建立包含了很多分子的化合物库。

另一种方法是在已有的构架上合并其它的环系,如2001年Abrus 等通过糖结构单元的引入合成出了葡萄糖与二氮杂卓的杂交分子[16]。

这两种方法的研究都取得了很重要的进展。

2.1 1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法分类一般根据反应的类型,取代苯关环来合成1,4-苯并二氮杂䓬化合物的方法常见的有三种。

一是通过多组分“一锅反应”来合成制备,二是通过氨基与卤素之间的交叉偶联反应来合成,三是通过氨基与羰基的缩合反应来合成。

报道中经常见到的合成1,4-苯并二氮杂䓬衍生物的方法如图示。

NN H NCORXCOR N HNOMeO N HNNH H N(R=alkyl,aryl,Cl,OH,OR')AEBC D图5 Scheme 52.1.1 多组分“一锅反应”制备法2002年Chen [17]小组在报道中提出使用“一锅反应”制备法合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮的方法。

此方法是使用邻氨基苯甲酸与胺、醛、异腈化合物通过一锅反应法直接合成二肽的类似物,然后然后通过关环从而生成1,4-苯并二氮䓬-2,5-二酮。

此反应原料易得,反应过程简单可靠,产物收率也比较高。

R 3NCNHBoc3NHBoc N R 1HNOOR 2R 3NHNOO R 2R 1CH 3OHR 1CHO R 2NH 2++图6 反应式一 Scheme 6 reaction type 12007年Wang [18]小组报道了他们小组及其他小组的研究结果,结果显示氮丙啶-2-羧酸衍生物是能够与苄基溴反应,得到开环的混合物的产品。

该混合物可以和胺的亲核剂形成邻二胺产品。

REWGN +R NEWGBr BrEWGN R Bn EWGR Bn BnBr +RNEWGNu Bn NuH -HBr图7 反应式二 Scheme 7 reaction type 2上述反应可以形成N 杂环,基于上述反应他们发现了一种用N-[2-溴甲基(苯基)]三氟乙酰胺和甲基1-Phenylaziridine-2-羧酸甲酯合成1,4-苯并二氮杂䓬衍生物的方法,此制备方法不需要提取中间产物,制备产品简单方便。

NAr NHCOCF 3BrN NR2MeR CO 2MeAr F 3COC +1.CH 3CN,reflux 11h332H图8 反应式三Scheme 8 reaction type 32010年Steven Gunawan [19]小组又报道了一种简洁的用一锅反应法制备1,4-苯并二氮杂䓬类的的新方法。

此方法是在甲醇中通过邻缩合N-叔丁氧羰基苄胺,脱水苯甲酰,腈类和二氧化碳的饱和溶液生成中间产物。

再经过酸处理后用KOH 进一步处理从而促进环化和融合乙内酰脲等环从而合成目的产物。

此反应步骤少,而且易于合成目的产物。

R 12NHBocHOOR 2O NO O R 2OH N R 3BocHNR 123N HNR 2R 1N OO R 3++R 3NC CO 2MeOH++图9 反应式四 Scheme 9 reaction type 42010年Harjit SINGH [20]小组在肼和酰肼存在的条件下,通过去甲羟基等一系列的反应制备合成了1,4-苯并二氮杂䓬。

在反应中如果氨基脲,氨基胍和N,N-二甲基氨基苯胺在乙醇存在的的条件下发生反应,则所得的产物的收率也比较高。

NH 2ClPhONH 2ClPhNClPhN OH OH NHCl ON N OHO -ClNH NOHO ClNH NPhPhRPhClPH 12-14+1.Hydrazines,etc2.H ,reflux2.Pyridine.reflux图10 反应式五 Scheme 10 reaction type 52010年张昆[5]课题组提出了又一种新的合成1,4-苯并二氮杂䓬的方法。

制备反应是从α-烯酰基-α-胺(氨)甲基二丁硫缩烯酮开始,其与丙二酸二乙酯发生一系列的加成反应,从而形成碳环,然后用双官能团的化合物与其发生依次发生取代反应和酰胺交换反应最后就得到了苯并二氮杂䓬类化合物。

同时这种实验方法也提供了多取代杂环化合物合成的一种新的合成方法,但是这种方法在合成二氮杂䓬环时所用到的试剂的来源时有一定的限制条件,因此这种方法在实际应用中也受到了限制。

N H R 3n-BuS Sn -Bu H n-BuSS n-BuH R 1S n-BuN H OO R 1EtOOCCOOEtN H NHOO OO OO OOR 3R 3R 3R 1R 2R 2H 2NNH 2HAcR 1CHO base/DMSO1 K 2CO 3/DMF2 CS 249K 2CO 3/DMF CH 2(COOEt)2COOEt图11 反应式六Scheme 11 reaction type 6 2011年Orazio A. Attanasi[21]小组报道了一种新型并且简单的“一锅反应”法制备2,5,6,7-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮和烷基5H-1,4-苯并二氮杂-3-羧酸盐,此反应是以DDS ,脂族以及芳族1,3-二胺为起始反应物,在反应的过程中对比了N-未取代的,N-单取代的,和N’N -二取代的以及1,3-二胺的反应过程,从而使得可以区分2,5,6,7-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2- 酮和5H- 1,4 -苯并二氮杂卓,4-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]-1H-吡唑-3-酮。

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