诺氟沙星的合成

诺氟沙星合成工艺的比较 1、概述
诺氟沙星又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药。

具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌药无交叉耐药性和副作用小等优点，而且对革兰氏阴性杆菌有强杀菌作用。

已广泛应用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。

其基本结果如下:
分子量：319.34
性状：类白色至淡黄色结晶性粉末
溶解性：易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇。

无臭、味微苦。

2、经典合成路线
诺氟沙星的合成发展至今，已有数十种合成路线，但有8种经典的诺氟沙星的合成路线。

其余的路线都是通过这8种优化衍生而来的。

按其反应的最后两步关键步骤，可以把这8条路线分为3类：（1）羧基化类，（2）哌嗪化类，（3）成环类。

2.1羧基化类
该类反应的最后一步是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化。

按其起始原料可分为以下几类。

2.1.1以2-氟-5-硝基苯胺为原料
(1)NaNO 2
NO 2
NH 2
NO 2
F
CL
NH 2
F
N
NH
EtOCH=C （CO2Et ）2
N H
O
O
O
F
HN
N
EtBr
N
O
O
F
HN
N
优缺点：原料来源困难，操作繁琐，收率也较低。

2.1.2以3-氯-4-氟苯胺为起始原料
N
OH
F
N
O
HN
O
F
Cl
2
F
Cl
N
H
H 3CH 2COOC COCH 3
N
H F
Cl
O
COCH 3
N
F
Cl
COCH 3
O
N
F
N
2CH 3
COCH 3
O
HN
N F
N CH 2CH 3
COOH
O
HN
2CH 3
优缺点：避免使用了EMME 。

缺点是有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，且质量较差。

而且环合时需要250-260℃的高温，能量消耗较大。

2.2哌嗪化类
该类反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化。

2.2.1以3-氯-4氟-苯胺为起始原料
F
Cl
NH 2
F
Cl
N H
O
CH 3O
O
CH 3
O
N H
CH 3
F
Cl
O
N
O
CH 3
F
Cl
O
N
OH F
Cl O
N
OH
F
N O
HN
O O
O
O
EMME
EtBr
+_
250℃
优缺点：。

操作简单，原料易得，是各厂家经常使用的方法。

但。

反应温度较高，反应时间较长。

收率偏低，仅为52%左右。

2.2.1以7-氨基喹啉羧酸为原料
N
F
H 2N
2CH 3
COOH
O
N F
N COOH
CH 2CH 3
O
HN
2.3成环类
该类反应的倒数第二步的环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA 环合而成。

F
H
2N
COOCH 2CH 3
Cl
2
COOCH 2CH 3
Cl
F
N
HN
F
N
COOCH 2CH 3
N HN
CH 2CH 3
CN
N F
N
COOH
CH 2CH 3
O
HN
3、工艺改进
在这些合成路线中，2.2.1中提到的路线由于原料易得是比较常见的合成方法。

但仍存在比较大的问题：（1）环合时副产物多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化副产物产生；（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与产率。

下面是经硼螯合物生成诺氟沙星的改进工艺。

F
Cl
NH 2
N H
O
CH 3
F
Cl
O
N
O
CH 3
F
Cl
O
N
F
Cl
O
N
OH
F
N O
HN
O O
O
O
B
OAc
OAc
O
NH
HN
N
O
F
N O
HN
O
B
OAc OAc EMME
(AcO)3B
+
该工艺原料仍以3-氯-4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用2.2.1中的成熟工艺，只是在第三步水解产物后再与醋酸、乙酐形成一个螯合物。

实验证明，这一步的反应很充分，高达98.2%，并且与哌嗪的缩合也更容易进行，从而使总收率达65%以上。

下面就上述反应中各步的工艺改进进行简述。

3.1缩合-环合反应及反环物的控制
环合物 N H
O
CH 3
F
Cl
O
O
的生产大多采用由氟氯苯胺与EMME 在
150 ℃左右缩合, 再在高温下环合的合成路线 ,该路线能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸二乙酯一锅化路线的边链副产物的产生 ,但该法存在成环温度高, 且有反环物产生的弊端。

该步骤收率能达 95 %以上。

3.1.1反环物
NH
F
Cl O O
O
CH 3
的控制
研究表明反环物的产生比例与使用溶剂和溶剂的量有关, 一般随溶剂量的增大而减少。

在实际生产中, 普遍选用了高沸点的白油作为溶剂 ,并通过滴加缩合物的方式相对提高了成环时的溶剂倍数 , 但生产过程受到溶剂温度、缩合物温度、供热情况、滴加速度、溶剂的套用次数等各种因素的影响和制约, 而且环合物如在高温时间过长会变黑甚至形成高分子状副产物, 因此如何选择适合设备条件的工艺控制点显得特别重要。

3.1.2环合温度的选择。

环合温度高达 250 ℃以上,给溶剂的选择造成难度 ,目前大部分企业选用白油,但白油存在温度降低其粘度增大的特点, 给环合物 4 的溶剂分离和洗脱带来相对难度 ,溶剂洗脱不彻底残留的白油将影响以后反应及成品的澄清度。

要彻底洗脱白油必须采用二甲基甲酰胺等非质子溶剂。

3.2乙基化试剂的优化
由于环合物存在烯醇式和酮式两种结构，故进行乙基化反应时，会出现N-乙基化和O-乙基化两种结果。

一般而言，碱性条件有利于烯醇式生成，而酸性条件有利于酮式生成，基于此原理有相关报道表明，如果使用比常规应用的无水K2CO3。

碱性弱的无水Na2CO3作为乙基化的脱酸剂，将会使O-乙基化的生成含量比例大为减少，并且当乙基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N 一甲基吡咯烷酮，Na2CO3为脱羧剂，溴乙烷为烷化剂时，可基本免于O-乙基化的生成，其中选用DMSO 和二甲基乙酰胺时效果最好，O-乙基化分别仅占总生成收率的1．57％和O ．82％。

此外，此外原料药中的主要杂质6一氟一1，4一二氢一7一氧代一(1一哌嗪基)喹啉，下称脱羧物，亦源于乙基化反应的副产物。

N
H
F
Cl
COOCH 2CH 3
OCH 2CH 3
(2)H+
N H
F Cl
OH
COOH
N H F
Cl
COOCH 2CH 3
O
3.3哌嗪化反应的优化
对于新的合成工艺，在中间体1一乙基一6一氟一7一氯一1，4一二氢一4一 氧代喹啉—3—羧酸酯生成后制成螯合物，设备均不要作任何改进，即可用于生产，但收率却得到很大的提升。

硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酸酐的消耗，但成本相对较小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。

但有两个问题需要注意。

（1）螯合物的制备：国内有采用HBF4或BF3.H2O的复合物，或硼酸、酸酐来制备。

前者反应条件较为温和，但HBF4的毒性较大、腐蚀性强、生产上存在设备腐蚀严重和劳动力保护问题。

后者原料廉价易得，产率较高，但反应剧烈，控制不当有冲料的危险。

（2）哌嗪化溶剂的选择：不少专利中用DMSO，但DMSO气味恶臭，价格昂贵。

4、总结
经上面经典合成工艺和改进工艺的比较，我们可以看到，以3-氯-4氟苯胺为起始原料，经环合、乙基化、经螯合物与哌嗪缩合、水解得到诺氟沙星，此条路线原料简单易得，环境污染较小，产率较高。

但仍存在乙基化试剂的选择，哌嗪化溶剂的选择等问题。

所以，诺氟沙星合成工艺的优化还需要进一步的选择。

（注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）。