6.一致性评价生物等效性研究存在问题和案例分析
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行生物等效性研究： 1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征； 2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；
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生物等效性试验设计
小规格豁免
• 常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免： – 试验规格制剂符合生物等效性要求； – 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； – 各规格制剂的处方比例相似。
高变异药物 • 通常情况下，导致药物个体内高变异特征的潜在因素包括但不限于：（1）胃肠道
pH值、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等影响生物利用度的生理因 素；（2）药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等药物固有性质；（3）溶解性等 原料药的理化性质；（4）药物溶出等制剂的处方因素；（5）饮食等其他因素。 • 采用RSABE方法前，应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生 物药剂学特征和体内过程，估算主要药动学参数（AUC和/或Cmax）的个体内变异 系数，充分论证采用RSABE方法的适用性。必要时，还需通过补充相关试验加以论 证。
不纳入整体数据分析。
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生物等效性试验设计
原形/代谢物
• 一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂 间的差异。
• 对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予 以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；
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生物等效性试验设计
高变异药物决策树
11
生物等效性试验设计
给药剂量
• 建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。例：盐酸二甲双胍 片。
• 通常最高规格的制剂以一个单位（单片或单粒）服用。 • 如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围
内同时服用多片/粒最高规格制剂。 • 若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进
• 对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的 情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明 空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。
• 对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。
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生物等效性试验设计
9
生物等效性试验设计
一致性评价 ∙ 生物等效性研究 存在的问题和案例分析
国家药品监督管理局药品审评中心 2019年11月
仿制药质量和疗效一致性评价
口服固体制剂与参比制剂“质量和疗效”一致
崩解
溶解
溶出
肠壁
血液
作用 部位
疗效
制剂
药代动力学指标
2
BE审评的基本原则
BE指南
试验设计
样本分析 参比制剂
统计 高变异/窄治疗窗
BSC豁免
• 2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。 如：前体药物。
• 如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用 代谢产物的相关数据评价生物等效性。应提交相应支持性证据。
AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评 价生物等效性，如高变异药物。
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生物等效性试验设计
首个生物样品的浓度为Cmax
• 生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax的现象。 • 预试验有助于避免此种现象的出现。 • 对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5—15分钟）样品的受试者数据，一般
咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明 该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片 送服。
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生物等效性试验设计
PK曲线的完整性
样品采集时间覆盖吸收、分布 、消除相
最少12-18个采样点，覆盖至 少3个消除半衰期
消除相至少采集3-4个样品以 准确估算末端斜率
4
存在的疑问
？
5
存在的问题
生物等效性研究的申报资料中常见的问题
Qing Liu, Barbara M. Davit，2012
6
CONTENTS
目录
一 BE试验设计 二 生物样品分析 三 数据管理与统计 四 基于BCS豁免
生物等效性试验设计
空腹/餐后研究
• 对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明 书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行 餐后生物等效性研究。
准确估计药物峰浓度（Cmax ）和消除速率常数（λz）
AUC0-t至少覆盖AUC0-∞的80% 洗脱期>7 个半衰期
分布相 吸收相
消除 相
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生物等效性试验设计
长半衰期药物
• 对于半衰期较长的口服常释制剂，应设计足够长的清洗期。 • 交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。 • 生物样品采集时间，应覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。 • 如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或
Biblioteka BaiduCFDA
2016年《以药动学参数为终点评 价指标的化学药物仿制药人体生 物等效性研究技术指导原则》
2015版药典附录9012《生物样品 定量分析方法验证指导原则》
参比制剂目录 （持续公布）
2018年《生物等效性研究的统计 学指导原则》
2018年《高变异生物等效性研究 技术指导原则》
2016年《人体生物等效性试验豁 免指导原则》
科 • 可靠、经典的研究和评价方法
学 • 真实、完整的数据
审 • 开放、科学的态度 评 • 严格的标准和原则
技 术 指
• 使申请人的研究有章可循 • 使技术审评有据可依
南 • 使申请人对结果有可预见性
3
信息公开
CDE网站已开通 “热点栏目” ——仿制药一致 性评价专栏： 通过一致性评价 的品种，向社会 公开其产品说明 书、企业研究报 告及生物等效性 试验数据
• 调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比 制剂具有生物等效性： – 其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； – 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； – 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
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生物等效性试验设计
服用方法 • 口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。 • 咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先
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生物等效性试验设计
小规格豁免
• 常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免： – 试验规格制剂符合生物等效性要求； – 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； – 各规格制剂的处方比例相似。
高变异药物 • 通常情况下，导致药物个体内高变异特征的潜在因素包括但不限于：（1）胃肠道
pH值、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等影响生物利用度的生理因 素；（2）药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等药物固有性质；（3）溶解性等 原料药的理化性质；（4）药物溶出等制剂的处方因素；（5）饮食等其他因素。 • 采用RSABE方法前，应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生 物药剂学特征和体内过程，估算主要药动学参数（AUC和/或Cmax）的个体内变异 系数，充分论证采用RSABE方法的适用性。必要时，还需通过补充相关试验加以论 证。
不纳入整体数据分析。
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生物等效性试验设计
原形/代谢物
• 一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂 间的差异。
• 对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予 以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；
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生物等效性试验设计
高变异药物决策树
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生物等效性试验设计
给药剂量
• 建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。例：盐酸二甲双胍 片。
• 通常最高规格的制剂以一个单位（单片或单粒）服用。 • 如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围
内同时服用多片/粒最高规格制剂。 • 若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进
• 对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的 情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明 空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。
• 对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。
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生物等效性试验设计
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生物等效性试验设计
一致性评价 ∙ 生物等效性研究 存在的问题和案例分析
国家药品监督管理局药品审评中心 2019年11月
仿制药质量和疗效一致性评价
口服固体制剂与参比制剂“质量和疗效”一致
崩解
溶解
溶出
肠壁
血液
作用 部位
疗效
制剂
药代动力学指标
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BE审评的基本原则
BE指南
试验设计
样本分析 参比制剂
统计 高变异/窄治疗窗
BSC豁免
• 2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。 如：前体药物。
• 如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用 代谢产物的相关数据评价生物等效性。应提交相应支持性证据。
AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评 价生物等效性，如高变异药物。
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生物等效性试验设计
首个生物样品的浓度为Cmax
• 生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax的现象。 • 预试验有助于避免此种现象的出现。 • 对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5—15分钟）样品的受试者数据，一般
咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明 该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片 送服。
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生物等效性试验设计
PK曲线的完整性
样品采集时间覆盖吸收、分布 、消除相
最少12-18个采样点，覆盖至 少3个消除半衰期
消除相至少采集3-4个样品以 准确估算末端斜率
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存在的疑问
？
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存在的问题
生物等效性研究的申报资料中常见的问题
Qing Liu, Barbara M. Davit，2012
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CONTENTS
目录
一 BE试验设计 二 生物样品分析 三 数据管理与统计 四 基于BCS豁免
生物等效性试验设计
空腹/餐后研究
• 对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明 书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行 餐后生物等效性研究。
准确估计药物峰浓度（Cmax ）和消除速率常数（λz）
AUC0-t至少覆盖AUC0-∞的80% 洗脱期>7 个半衰期
分布相 吸收相
消除 相
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生物等效性试验设计
长半衰期药物
• 对于半衰期较长的口服常释制剂，应设计足够长的清洗期。 • 交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。 • 生物样品采集时间，应覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。 • 如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或
Biblioteka BaiduCFDA
2016年《以药动学参数为终点评 价指标的化学药物仿制药人体生 物等效性研究技术指导原则》
2015版药典附录9012《生物样品 定量分析方法验证指导原则》
参比制剂目录 （持续公布）
2018年《生物等效性研究的统计 学指导原则》
2018年《高变异生物等效性研究 技术指导原则》
2016年《人体生物等效性试验豁 免指导原则》
科 • 可靠、经典的研究和评价方法
学 • 真实、完整的数据
审 • 开放、科学的态度 评 • 严格的标准和原则
技 术 指
• 使申请人的研究有章可循 • 使技术审评有据可依
南 • 使申请人对结果有可预见性
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信息公开
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• 调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比 制剂具有生物等效性： – 其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； – 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； – 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
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生物等效性试验设计
服用方法 • 口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。 • 咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先