口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案共15页

验证方案审批

一、验证概述：

本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以********生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。

二、验证目的：

开展对本设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该设备按照编写的设备清洁规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。

三、验证范围：本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。

四、验证小组成员及部门职责：

验证小组成员名单：

1、验证委员会

1.1负责验证方案的审核。

1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

1.3负责验证数据及结果的审核

1.4负责再验证周期的确定

2、质量部

2.1负责取样。

2.2负责样品检验及检验数据的填写。

2.3负责验证过程审核。

2.4负责收集各项验证、操作记录及数据。

3、生产车间

3.1负责提供各设备的清洁标准操作规程文件。

3.2负责对各设备的清洁标准操作规程文件实施。

3.3负责对操作人员的安排,确保该项验证工作在动态状态下进行。

3.4负责各项验证、操作记录及数据的填写。

五、验证内容：

5．1参照产品与验证设备

5.1.1参照产品

5.1.1.1我们选择使用清洁残留物风险最大的产品来进行设备的清洁验证，最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，我公司常年所生产的化学药品种如下表：

表1：产品相关信息

表2：产品生产流程及设备使用情况

注：*表示公用设备；×表示非公用设备

第 5 页

5.1.1.2选择参照产品

最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，从上表可知其中琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素均为几乎不溶，但结合以下几个风险因素分析:1)前一品种最小日剂量(残留物的毒性影响);2)最大共享面积(残留污染风险), 从表1、表2体现阿奇霉素MTD最小,与其他品种设备共享面积最大，所以参照产品定为阿奇霉素分散片中的阿奇霉素，在设备生产该产品结束后，进行清洗验证。

5.1.2 需监测设备设施

5.2.1物理外观检查

参照产品(阿奇霉素)生产后，按规定的清洁程序清洗设备，目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。

5.2.2化学检测

5.2.2.1清洁接受标准的确定

任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。对于本验证，参照药品A已确定为阿奇霉素，从以下几个风险因素分析:1)后续品种最大日剂量(安全性风险);2)后续品种的最小批量(残留污染风险); 从表1中可知LDSD/批量其比值大的为琥乙红霉素，因此将琥乙红霉素作为下一批产品B。

许可残留量的计算：

1）计算A的每日最低有效剂量同时带入B的每日最高给药剂量时,折算

的10-6数。

为每公斤B中含有A有百分之毫克数,即称为D

A/B,min

MTD

1 250mg 1

A,min

= ---------------× ----- = ---------× ----- = 3205

D

A/B,min

LDSD

10-6 78000mg 10-6

B,max

乘以安全系数1/1000，即得允许A产品活性成分带入B产品

2)将D

A/B,min

的最大浓度L（10-6）

×0.001=3250×0.001=3.25

L=D

A/B,min

3) 计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：

R=（L*B产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S =(3.25×302)/31.67 m2

=0.0031mg/cm2

注：因B产品为颗粒剂，故与A产品共用面积为：26.49 m2为降低残留污染风险，此方案中将设备表面积总和定为A产品接触的设备表面积总和，即：31.67 m2

4)根据取样面积计算出被测样品中允许的最高限度

按取样点为4个，每个点的面积为25 cm2，计算，测定结果的最高限度为：0.0031×4×25=0.31mg/100 cm2

5.2.2.2取样方法及药品残留物分析方法的建立

5.2.2.2.1检测方法：参考阿奇霉素分散片质量标准溶出度项下检测方法，本品在482nm波长处有紫外吸收，所以参照阿奇霉素分散片溶出度检测方法进行检测。

方法：精密吸取供试提取溶液上清液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录Ⅳ A），在482nm波长处分别

测定吸光度。

5.2.2.2.2检验方法验证：

1)线性关系和线性范围

精密称取阿奇霉素原料适量，(批号: 含量: ),加乙醇(每2mg,加乙醇1ml)溶解,并用水稀释成1.0 mg/ml的溶液,精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0 ml分别置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，浓度分别为0.010mg/ml、0.020 mg/ml、0.030 mg/ml、0.040 mg/ml、0.050 mg/ml、0.100 mg/ml，精密吸取上述浓度溶液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录Ⅳ A），在482nm波长处分别测定吸光度，其吸光度与浓度应成线性关系（0.9＜r＜1）且其线性范围应达到被测样品检测限度的50%-150%。

2）精密度（重现性）

取上述浓度为0.050mg/ml的溶液连续测量5次,计算RSD值，RSD应≤1％。

5.2.2.2.3取样方法：

用棉签擦拭法取样，将4支棉签分别放入盛有10ml乙醇-水（1：1）溶液的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c㎡，共擦拭取样100 c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：1）溶液中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

取样示意图：