α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用

α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用

α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用

中国医科大学第一临床医院刘赫刘国良

α-硫辛酸(Alpha Lipoic Acid ,LA) 是一种独特的氧化-还原双向的氧化应激的强效抑制剂,LA 不仅可清除体内的多种反应性氧自由基(ROS) ,而且还能还原人体内的抗氧化系统,增强机体的抗氧化能力。氧化应激不仅是健康机体走向衰老,而且是许多疾病过程中的致病环节,特别是反应性氧自由基将随血糖的增高,而呈正相关的增高,因此α2硫辛酸在糖尿病的治疗中,将占有重要位置。

1 糖尿病面临的挑战多个循证医学结果告诉我们,死亡率与其它几个严重疾病相比,至今唯独糖尿病不仅未降还在上升,其致死的主要原因是心脑血管并发症。著名的DCCT 研究结果提示,6 年半的研究,看到了胰岛素强化疗法显著地改善着微血管并发症,使微血管病变减少发生达35 % ,神经病变减少达76 % ,但未见到大血管并发症的改善〔1〕;同样U KPDS 结果,也见到微血管并发症减少约1/ 3 ,但也未见到大血管并发症的改观。这些著名的里程碑式的研究,应该说在推动糖尿病事业的发展方面,将给人类带来极大的启迪;但我们也不得不重新审视当前的糖尿病治疗方案,还未能做到使糖尿病的死亡率趋向下降。这种严峻的现实,应该说是对人类的一次挑战,有必要促使人们重新思考今天或未来的糖尿病治疗策略。

2 自由基与自由基损伤自由基是指含有未配对电子的原子、原子团或分子。在生物体中主要指反应性氧自由基(ROS) ,是指由氧诱发的自由基:如超氧阳离子(O -2 ) 、羟自由基(OH·) 、单线态氧1O2 等非脂性自由基;还有氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物,如烷自由基(L - ) 、烷氧(LO- ) 、烷过氧基(LOO- ) 等属于脂性自由基;此外还有氮中的自由基:如一氧化(NO·) 、过氧亚硝基阴离子(ONOO- ) ,半醌类自由基(黄素类蛋白) 、辅酶Q的单电子还原(或氧化) 型等。自由基是正常代谢、衰老或疾病等状态下,所有细胞在能量代谢过程中,都会伴随ATP 的产生,在线粒体电子转移过程而产生的高反应性分子结构的副产品。当ROS 的生成超出了生理范围和机体的抗氧化防卫能力时,就会造成细胞的损伤,此即为自由基损伤,也称为氧化应激,是任何组织损伤的一个主要的病理机制。可致DNA 损伤,引起突变、凋亡、坏死等。据有关专家估计DNA 的氧化损伤频率可高达: 10000 次/ 每个基因组·每个细胞·每天〔2〕。蛋白质也是其攻击的主要目标,引起氨基酸残基的修饰、交联、肽链断裂、蛋白应质性,改变了蛋白质的功能。对脂质的损伤,特别是膜脂质的氧化,可引起细胞的多种损伤:膜结构的破坏、核酸的损伤等。因此,一个来源于细胞线粒体代谢过程中的副产品———自由基,又成了主要攻击、损伤细胞、细胞膜、核内DNA、线粒体内DNA 的伤害因子。具估计每人每年可以产生1000 克自由基〔2〕,并伴随年龄增长和疾病状态而产生增多,使之氧化应激成为机体衰老和疾病过程中的伤害原头。氧化应激存在一切疾病过程的始终,既是疾病的起因又是后果。

3 氧化应激是引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”〔3〕氧化应激做为源头去伤害β细胞引起或加重糖尿病,伤害肌肉及脂肪细胞去加重胰岛素抵抗,伤害内皮细胞促成内皮细胞功能障碍,引发动脉粥样硬化等心血管并发症。

311 α-硫辛酸与β细胞保护自由基来源于细胞线粒体,同时细胞线粒体又是自由基主要攻击对象,所以氧化应激可以损伤β细胞。更糟糕的是,在各种细胞中,β细胞又是抗氧化能力相当差的。在高糖、高脂的背景下,促使线粒体ROS 增加, 通过升高NF2κB、p35MAPκ、JNκ/ SAPκ、Hex2osamines ,增强内质网病理性应激,促进β细胞凋亡,也可通过IRS22 丝氨酸/ 苏氨酸磷酸化导致β细胞凋亡〔4〕。事实上,在当今糖尿病治疗理念上,在实现血糖尽早达标的同时,更越来越看重对β细胞的早期保护,最大限度的去延缓β细胞的衰竭进程。正如所说,糖尿病程的本质,就是β细胞衰减的进程。如果我们能去早期截断氧

化应激这一源头,显然就是对β细胞抗氧化能力不足的补偿,就可最大限度的减少自由基对β细胞的攻击,减少或延续β细胞凋亡的进程,保护β细胞的功能。与此相一致,已经越来越多的证据显示,包括α2硫辛酸、维生素C 等在内的抗氧化剂,都可以针对自由基对胰岛细胞的攻击产生直接的保护作用。应用药性的抗氧化剂,减少氧化应激,治疗2 型糖尿病,已经取得了越来越多的实验支持及临床上的应用〔5〕。

312 α-硫辛酸与胰岛素抵抗体外实验证明,氧化应激在多种水平上引起胰岛素抵抗。双曲线定律告诉我们,胰岛素抵抗的持续存在,是β细胞走向衰减的重要原因。显然通过治疗手段促进骨骼肌摄取葡萄糖是防治2 型糖尿病的又一重要侧面。1970 年就已经发现硫辛酸可促进大鼠组织对葡萄糖的摄取〔6〕。有人用胰岛素抵抗的动物模型,即肥胖型Zucker 大鼠,观察静脉使用硫辛酸对离体骨骼肌摄取葡萄糖的效应〔7〕,看到萄葡糖的净摄取量的显著增加,糖原合成的明显增强;对肥胖型Zucker 大鼠腹腔内注射右旋硫辛酸,可见葡萄糖转运率提高64 % ,长期治疗可减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平;另一组研究〔8〕结果,也支持硫辛酸可使Zucker 大鼠肌肉对葡萄糖的摄取量的增加。在对链脲霉素诱导的糖尿病空腹大鼠中,观察到静脉注射高剂量消旋硫辛酸,可在胰岛素水平未改变的情况下,血糖水平快速下降〔9〕。右旋硫辛酸需要利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH) 才能还原为二氢硫辛酸〔10〕,因此提高了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ ) / NADH 比值,从而增强了糖解作用。有资料还表明硫辛酸可抑制大鼠肝脏内的糖异生作用〔11〕,可能是因硫辛酸对一些催化糖异生作用开始环节的酶有抑制作用〔12〕,而使糖异生得到抑制。1995

年,Jacob 等人首次报道了静脉应用1000mg 硫辛酸可以明显增加2 型糖尿病病人胰岛素刺激的代谢清除

率(MCR) 以及胰岛素敏感性,采用正常血糖高胰岛素钳夹技术评估,应用硫辛酸治疗后,葡萄糖输注率增加47 %( P < 0105) ,代谢清除率提高55 % ( P < 0105) , 胰岛素敏感性提高57 % ( P <0105) 。在盐水治疗组没有观察到任何改善〔13〕。之后,同一组人员报道了重复静脉应用α2硫辛酸500mg ( ×10 天)后,看到了代谢清除率提高近30 % ,胰岛素敏感性提高近30 %〔13〕。有人报道了应用二甲双每日2 克持续三个月治疗2 型糖尿病人,也采用正常血糖高胰岛素钳夹技术检测,可以观察到外周葡萄糖代谢提高

25 %( P < 0103) 。对比几种剂型和剂量关系:口服硫辛酸600～1800mg 可使MCR提高17 % ,静脉给药500mg 可使MCR 提高30 % ,静脉给药1000mg ,可提高MCR55 %〔13〕。

313 α-硫辛酸与代谢综合征Trevisan 等〔14〕于2001年报道对892 名年龄35～79 岁男性及903 名同龄女性进行心血管病危险因素进行调查,发现心血管危险因子数量与氧化应激状态及抗氧化能力具有显

著相关性,氧自由基明显增多,而还原型红细胞谷胱甘肽及过氧化谷胱肽等抗氧化酶活性明显低于对照组。认为是在炎症活性介质作用下,产生的过量自由基所致,氧化应激系MS 的共同土壤。

31311 硫辛酸与肥胖Dietrich 等〔15〕对肥胖与氧化应激的观察,结果显示BMI 及腰/ 臀比与尿

82epi2PGF2 (评价伴内脂质过氧化敏感的生物学指标) 呈正相关。还测定126名吸烟者基础状态下抗氧化剂和安慰剂干预后的血浆异前列腺素水平,结果:BMI 与异前列腺素呈显著正相关,应用抗氧化剂后2 个月,血浆异前列腺素水平下降。

31312 硫辛酸与2 型糖尿病〔16〕ROS 与血糖呈正相关,与抗氧化剂呈负相关。通过固相提取法测定初发的2 型糖尿病与健康人血浆82epi2PGF2 ,结果发现前者较后者明显升高。其机制可能为: ①葡萄糖形成糖基化终末产物,促进了脂质过氧化; ②葡萄糖自然氧化及非酶糖化也可产生ROS; ③高血糖激活NAD+ 氧化酶促进KOS 产生。

31313 硫辛酸与高血压Reckelhoff 等〔17〕给大鼠灌注Ang Ⅱ后血浆异前列腺素增加。Laursen 等〔18〕也观察到类似情况。Somers 等〔19〕观察认为ROS 的增加不佳见于AngⅡ所致高血压,也见于低肾素性高血压状态。