伐昔洛韦工艺规程内容(旧工艺)
阿昔洛韦产品工艺验证方案
产品用途
抗病毒药物
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗单纯疱疹 病毒感染和带状疱疹病毒感染。
适应症
用于治疗口唇疱疹、生殖器疱疹、水痘、带状疱疹等 。
辅助治疗
与其他抗病毒药物联合使用，可用于治疗丙型肝炎、 流行性感冒等。
产品发展历程
起源
阿昔洛韦由美国科学家在20世纪 70年代发现，并于1983年首次在 日本上市。
02
确认工艺参数的准确性，保证产品质量的可重复性 。
03
发现并解决生产过程中可能存在的问题，提高生产 效率。
验证范围
阿昔洛韦原料药的生产工 艺流程。
生产设备的运行状况和性 能评估。
关键工艺参数的确定和验 证。
生产环境的控制和监测。
验证方法与步骤
制定详细的验证计划，明确验证目标、范围和 方法。
01
报告撰写：XXX（项目经理 ）
实施设备与材料准备
设备
01
高效液相色谱仪、天平、离心机、烘箱、注射器等。
材料
02
阿昔洛韦原料、溶剂、标准品、滤膜等。
注意事项
03
确保所有设备处于良好状态，材料符合质量要求，并经过适当
的校准和验证。
05
验证结果评估与报告
结果评估标准
产品质量
评估阿昔洛韦产品的质量是否符合预设的质量标 准，包括纯度、含量、有关物质等指标。
阿昔洛韦产品工艺验证方案
汇报人： 2024-01-06
目录
• 阿昔洛韦产品概述 • 阿昔洛韦生产工艺流程 • 工艺验证方案 • 验证实施计划 • 验证结果评估与报告
01
阿昔洛韦产品概述
产品简介
01
化学名称：阿 昔洛韦
02
药品生产技术《伐昔洛韦》
泛昔洛韦〔famciclovir〕
一、性质
化学名：2-[2-〔2-氨基-9H-嘌呤-9-基〕乙基]-1，3-丙二醇-二乙酯
分子式：C14H19N5O4
分子量：321.34
泛昔洛韦为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水、甲醇、乙醇或二氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在乙醚中几乎不溶。
二、结构
三、作用
泛昔洛韦用于带状疱疹和原发性生殖器疱疹的治疗，对水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型和2型和HBV均有较强的抑制作用。
四、作用机理
伐昔洛韦进入人体后迅速转变成喷昔洛韦，喷昔洛韦可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成喷昔洛韦单磷酸，再经宿主的磷酸化成为喷昔洛韦三磷酸盐，三磷酸盐在病毒感染的细胞内迅速形成，缓慢代谢，致半衰期延长，参与HBV DNA-p的三磷酸鸟苷(Pgtp)竞争，并进入DNA，作用于DNA合成的起始和延伸步骤，抑制DNA的合成。
盐酸伐昔洛韦工艺流程
盐酸伐昔洛韦工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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盐酸伐昔洛韦的合成路线
Valacyclovir盐酸伐昔洛韦的合成路线制药工程一班刘金贵3010207301Valacyclovir一中文名:维德思,盐酸伐昔洛韦,盐酸万乃洛韦二化学名称为：L-缬氨酸-2-（6-氧代-2-氨基-1，6-二氢- 9H -嘌呤-9-基）甲氧基乙基酯盐酸盐三化学结构式(如下图) 分子式C13-H20-N6-O4 分子量324.342四药代动力学本品口服进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦，前者在体内参与正常生理生化代谢，后者在被疱疹病毒感染的细胞中，血中阿昔洛韦达峰时间为0.88～1.75小时。
口服生物利用度为67±13%，是阿昔洛韦的3～5倍。
药物进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。
药物在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%～59%，8-羟基-9-鸟嘌呤占25%～30%，9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%～12%。
阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期（t1/2β）为2.86±0.39小时。
五药理毒理药理作用:伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂，为阿昔洛韦(嘌呤核苷类似物)的L-缬氨酸酯。
伐昔洛韦在体内可能是通过伐昔洛韦水解酶迅速几乎完全转化为阿昔洛韦和缬氨酸。
阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和人类疱疹病毒6(HHV-6)的作用。
病毒的胸苷激酶使其磷酸化，成为单磷酸化合物，再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。
三磷酸化合物是抗病毒的活性物质，可抑制病毒的DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力。
由于本品是ACV 的氨基酸酯，没有游离羟基提供给磷酸化，因而在未转化为ACV之前，并无抗病毒活性，这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦(desciclovir)等另外增加对细胞的毒性。
年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计
年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计医药化工学院制药工程专业学生：严国平指导教师：目录前言盐酸伐昔洛韦化学名L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯盐酸盐，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹等病毒感染。
本设计介绍了年产13吨伐昔洛韦车间生产工艺设计，本项目生产伐昔洛韦采用的是化学合成法，以阿昔洛韦为主要原料经酯化、氢化反应得到粗品，在经精化得到产品。
其中酯化反应产率为90%，氢化反应产率为90%，根据理论计算设计生产工艺。
本设计说明书正文部分包括伐昔洛韦的产品概述、工艺路线论述、全流程物料衡算、设备选型与计算、车间布置设计、工程经济等内容，并绘制了一系列相关的工艺图，包括全流程带控点流程图和不带控点流程图各一张、物料流程框图、车间平、立面布置图、精烘包平面示意图。
本设计是初次设计，简单设计了生产伐昔洛韦的运用较广的生产工艺，设计思虑如下：物料衡算，先根据生产要求，以两天一批算出每批成品量，求出每批需投入的原料量，在进行其他原料、中间产品等的计算。
设备的选型与校核实根据物料衡算来设计的，车间设备布置详见附表。
设计任务时间紧再加上设计经验不足，难免有错误之处，望老师批评指正。
第一章设计任务概述1.1 年产量与工作日1.1.1年产量13t/年1.1.2工作日330d1.2 产品概述1.2.1产品名称1.中文名伐昔洛韦2.英文名 Valacyclovir3.化学名 L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯1.2.3 结构分子式：C13H20N6O4分子量：324.341.2.4 理化性质本品为白色或类白色粉末，无臭，本品在水中易容，甲醇中溶解1.2.5临床应用伐昔洛韦(valaciclovir, VCV)是葛兰素史克公司继阿昔洛韦(aciclovir, ACV)之后研制的新一代抗病毒药 ,主要用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，伐昔洛韦更高于阿昔洛韦的生物利用率，对乙肝也有明显的治疗效果，国外文献还报道了伐昔洛韦对巨细胞病毒和EB病毒活性增强，能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。
泛昔洛韦药品生产工艺流程及产污环节
泛昔洛韦药品生产工艺流程及产污环节①2-氨基-6-氯嘌呤合成向反应釜中泵入1,2二氯乙烷和DMF，开搅拌，在搅拌状态下降温至5℃以下，滴加三氯氧磷，控温在20℃以下。
滴完后，保持20℃以下搅拌1小时左右。
然后降温至15℃左右，搅拌0.5小时，投入鸟嘌呤，搅拌2小时，停止保温，升温至55℃左右停止加热，自然升温至80℃左右保温13小时。
保温结束后降温至40℃左右。
向水解釜中加入水和碎冰（3:2），将保温釜中的物料转移至水解釜中，控温在10℃以下搅拌至水解完毕。
静置分层，分出有机层回收溶剂套用。
开搅拌和冷冻，水层控温在20℃以下，用30%液碱调节pH至中性。
离心，废水进入环保站。
固体投入到已加入水的酸化釜中，搅拌均匀，加入冰醋酸，溶清后升温至75℃左右，保温3小时，降温至10℃离心，离心母液为废水，固体进行碱化反应。
在碱化釜中加入水，降温至15℃以下，投入酸化料，滴加30%液碱，控温在20℃以下反应7小时。
反应结束后，加入活性炭脱色1小时，压滤，滤液用35%浓盐酸调节pH至中性，搅拌，静置，拉掉上层清液，物料层离心，离心母液送入环保站。
固体烘干得2-氨基-6-氯嘌呤。
（以鸟嘌呤计，卤代反应的收率为97.4%）2-氨基-6-氯嘌呤合成过程中产生的污染物有：废气：保温釜加料、卤化反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G7-1-1去尾气处理系统；精馏回收溶剂1,2-二氯乙烷程中产生的不凝性尾气G7-1-2；酸化釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G7-1-3去尾气处理系统；真空干燥过程中产生的水汽（夹带少量物料）G7-1-4。
废水：中和反应结束后离心产生的废水W7-1-1；酸化反应结束后离心产生的废水W7-1-2；中和反应结束后静置、抽滤产生的废水W7-1-3和物料离心产生的废水W7-1-4。
固废：精馏回收溶剂1,2-二氯乙烷程中产生的精馏残渣S7-1-1；脱色、过滤产生的废活性炭S7-1-2。
阿昔洛韦片生产工艺规程
目录1、产品概述-------------------------------------------------------22、处方和依据-----------------------------------------------------23、生产工艺流程图-------------------------------------------------34、工艺条件及操作要点---------------------------------------------45、物料、中间产品、成品质量标准及贮存注意事项---------------------96、质量控制要点一览表、工艺员查证内容、质量检查员检查内容--------127、工艺卫生和环境卫生--------------------------------------------148、包装要求，标签、说明书的文字说明------------------------------159、主要设备及生产能力一览表--------------------------------------1810、物料平衡、偏差处理、生产指标计算------------------------------1811、物料消耗定额、技术经济指标------------------------------------2012、技术安全及劳动保护--------------------------------------------2113、劳动组织与岗位定员--------------------------------------------2114、附录（法定计量单位的国际符号及换算）--------------------------2115、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）--------------------221.产品概述1.1.品名：阿昔洛韦片1.2.规格：0.1g1.3.包装规格： 12片/板×2板×400盒/箱1.4.批准文号：国药准字H35021529。
正交设计优化盐酸伐昔洛韦胶囊的处方工艺
正交设计优化盐酸伐昔洛韦胶囊的处方工艺摘要】目的：制备盐酸伐昔洛韦胶囊，筛选出其最佳处方工艺。
方法：运用正交设计法，以溶出度为考察指标，筛选处方，并优化。
结果：最佳处方中乳糖（A），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP XL）（B），羟丙甲纤维素 E15（C）分别为50 g，9 g，2 g，自制三批样品，市售样品在标准介质中的溶出度，15分钟均大于85%。
结论：盐酸伐昔洛韦胶囊处方合理，工艺简单，溶出行为与市售样品具有一致性。
【关键词】盐酸伐昔洛韦胶囊；处方工艺；正交设计【中图分类号】R944.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）01-0009-02Optimization of Formula Technology of Valacyclovir Hydrochloride Capsules by Orthogonal Design Chen Lan,Zhou Chenlin,Yu Chunmei,Pu Daojun， Pharmacal Institute of Southwest Pharmaceutical Co.，Ltd，ChongQing 400038【Abstract】Objective To prepare Valacyclovir Hydrochloride Capsules, and to optimize the best formula technology. Methods The formula was optimized by orthogonal design using dissolution as index. Results The optimal formula of Valacyclovir Hydrochloride Capsules was as followed：Lactose(A)，PVPP XL (B)，HPMC E15(C) were 50g，9g，2g，respectively. The dissolution of 3 batches of our samples and control article was more than 85%,.Conclusion The formula of Valacyclovir Hydrochloride Capsules is reasonable, technology is simple, and the dissolution curve in vitro was similar to imitation.【Key words】Valacyclovir Hydrochloride Capsules；Formula technology ；Orthogonal design伐昔洛韦是嘌呤核苷类抑制病毒核酸复制的药物，它是阿昔洛韦的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦[1]。
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乙醇≤5000ppm
异丙醇≤5000ppm
DMF≤880ppm
乙醇≤5000ppm
异丙醇≤5000ppm
CP
2005
残留溶剂测定法
微生物限度
细菌总数：≤100CFU/g
霉菌及酵母菌≤10CFU/g
大肠杆菌：不得检出
粒度
40目100%通过或执行客户标准
40目100％通过或执行客户标准
B.表明平整、无皱褶、无孔洞、无裂纹、无气泡、无分层和无缺陷
C.封合处基本平直、无气泡
2材质：聚乙烯避光
3尺寸mm3：Φ470×600×0.04
4尺寸偏差（mm）：A.包装袋长度偏差±2。B.包装袋宽度偏差±2。
C.包装袋厚度偏差±0.01。
B.焰色反应，火焰呈鲜黄色
3含量：≥95.0 %
内控
2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯
1外观：无色透明液体，具有特殊臭味。
2鉴别：加热，逸出气体接触湿润的红丝石蕊试纸显蓝色
3氨含量：≥ 20%
内控
甲磺酸
1外观：黑色粉末；无臭，无味，无砂性
2酸碱度：pH=8～10
3吸着力（硫酸奎宁）：≥1.2 ml
内控
甲苯
7、生产工艺质量控制点,中间体、半成品质量标准----------------------------------------19
7.1生产工艺质量控制点----------------------------------------------------------------------19
1、
溶解性
在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷中不溶。
在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷中不溶。
CP
2005
USP
比旋度
-8.5°～-11.5°
-8.5°～-11.5°
CP
2005
USP
鉴别
A：在含量测定项下，供试品主峰保留时间应与对照品保留时间一致。B：供试品红外吸收图谱应与对照图谱一致。C：本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
A：在含量测定项下，供试品主峰保留时间应与对照品保留时间一致。B：供试品红外吸收图谱应与对照图谱一致。C：本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
CP
2005
内控
酸度
PH值应为4.0～6.0
PH值应为4.0～6.0
CP
2005
USP
有关物质
阿昔洛韦≤1.5%
其他杂质总和≤0.50%
杂质A（阿昔洛韦）≤1.0%
6微生物限度：细菌总数≤1000个100/cm2
霉菌、酵母菌数≤100个100/cm2
大肠埃希菌数：不得检出
7尺寸偏差（mm）：长度±15、宽度±17、厚度±0.02(10和25kg)
8材质：低密度聚乙烯
内控
纸板桶
1外观：A.厚度均匀，无明显色差，符合规定。B.边缘切割整齐，无漏切。
C.扣盖式，桶盖与桶身盖合严密。
杂质B≤0.15%
其他单一杂质≤0.1%
其他总杂质（除杂质A）≤0.5%
CP
2005
内控
水分
≤8.0%
7.0～10.0%
CP
2005
USP
炽灼残渣
≤0.1%
≤0.1%
重金属
≤20ppm
≤20ppm
含量
98.0%～101.0%
98.0%～102.0%（折干计）
内控
附加检测项目
残留溶剂
甲苯≤890ppm
6含量:≥99.0%
内控
4-（二甲氨基）吡啶
1外观：白色结晶性粉末
2熔点：109℃～114℃
3水分≤0.3%
4含量≥99.0%
内控
DMF
1外观：无色透明液体
2水分：≤0.1%
3含量：≥99.0%
内控
N,N-二环己基碳酰亚胺
1外观：白色固体结晶
2单一杂质：≤0.5%
3含量：≥99.0%
内控
异丙醇
1外观：透明液体，无机械杂质
6.1缩合岗位操作-------------------------------------------------------------------------------14
6.2酰化岗位操作-------------------------------------------------------------------------------15
5亚硝酸盐：≤0.000 002%
6氨：≤0.000 03%
7二氧化碳：1小时内不得发生浑浊
8易氧化物：加高锰酸钾煮沸粉红色不得完全消失
9不挥发物：遗留残渣≤1mg
10重金属：≤0.000 03%
11电导率：≤2.0μs/cm
12总有机炭：≤0.5mg/L
13微生物限度：细菌总数≤100CFU/ml
大肠杆菌不得检出
USP29/CP2005
聚乙烯塑料袋
1外观：A.表面光洁、色泽均匀，无穿孔、异物、异味、粘连。
B.袋的热风部位应平整、无虚封
2规格mm3：Φ380×760×0.08（10kg）
Φ470×950×0.08（25kg）
3炽灼残渣：遗留残渣≤0.1％
4重金属：≤0.0001％
5 65％乙醇浸液：与空白对照液之差≤30.0mg
2鉴别：A：将一根表面已氧化的铜丝浸于3ml样品中，取出铜丝后，加一滴0.5%间苯二酚溶液，再将上述溶液小心倒入浓硫酸中便形成两层。
3水分：≤0.10%
4蒸发残渣：≤0.005%
5含量：≥99.0%
内控
氨水
外观：无色透明液体，具有刺鼻臭味。
鉴别：加热，逸出气体接触湿润的红色石蕊试纸显蓝色
含量：≥ 20%
2水份：≤0.5%
3含量：≥98.0%
内控
甲酰胺
1外观：无色透明液体
2水分：≤0.3%
3纯度：≥99.0%
内控
亚硝酸钠
1外观：白色或微带淡黄色结晶
2鉴别：钠盐：用盐酸润湿的铂丝先在无色火焰上灼烧至无色，再蘸取样品溶液少许，在无色火焰上灼烧，火焰呈鲜黄色。
亚硝酸盐：样品溶液加盐酸酸化后，遇碘化钾-淀粉试纸呈蓝色。
2鉴别：A：加2.5%亚硝基铁氰化钠溶液呈紫红色
B：供试品色谱图主峰保留时间与对照品保留时间一致。
3水分：≤0.20%
4纯度：≥99.5%
内控
钯炭
1外观：黑色粉末
2干燥失重：≤70.0%
3含量：≥9.80%
内控
饮用水
1性状：应为无色的澄明液体
2臭和味：不得有异臭、异味
3pH：6.5～8.5
4总硬度：≤450mg/L
内控
乙醇
1外观：无色透明液体
2鉴别：取2滴样品注入小试管中，加硫酸、高锰酸钾各1滴，于试管口盖上用1～2滴混合液润湿过的滤纸片，稍后，滤纸上出现蓝色色斑。
3水分：≤0.2%
4含量：≥99.8%
内控
CBZ-L-缬氨酸
1外观：白色粉末
2.旋光度：-4°～-5°
3.熔点：55℃～62℃
4水分：≤0.5%
5有关物质：单一杂质≤0.5%，总杂质≤1.0%
3.水分：≤2.0%
4含量：≥98.0%
内控
甲酸
1外观：无色透明，无悬浮物液体
2硫酸盐：≤0.001%
3含量：≥94.0％
内控
连二亚硫酸钠
1外观：白色结晶粉末
2含量：≥85.0%
内控
盐酸
1外观：无色透明液体或淡黄色液体。
2鉴别：A.在空气中发烟；有刺激性酸味；能与水任意互溶。B.取样品溶液加氨水使呈碱性，如有沉淀需过滤，滤液加硫酸使呈酸性，加数粒高锰酸钾结晶，加热即放出氨气，能使碘化钾-淀粉试纸呈蓝色。C.取样品水溶液用硝酸酸化，加入0.1N硝酸银溶液，即产生白色沉淀，此沉淀能溶于氨水。
6.5混合、包装岗位操作----------------------------------------------------------------------18
6.6返工与再加工--------------------------------------------------------------------------------18
3含量：≥31.0 %源自内控活性炭外观：黑色粉末，无臭，无味，无砂性
酸碱度：遇石蕊试纸显中性反应（pH=8～10）
吸着力：≥1.2mL
内控
30%液碱
1外观：稠状液体
2鉴别：A，样品水溶液加0.1N硝酸银溶液，有棕色沉淀产生。B，焰色反应。火焰呈鲜黄色
3含量：≥30.0 %
内控
醋酐
1外观：淡黄色强刺激性液体
◎8：外观、鉴别、水分、一般杂质、有关物质、含量；
◎9：外观、干失、含量；
◎10：外观、有关物质、含量；
◎11：外观、溶解性、比旋度、鉴别、酸度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属、含量。
5、原辅材料、包装材料质量标准：
原料名称
质量指标及标准
方法依据
2，4-二氨基-6-羟基嘧啶
1外观：白色或类白色固体
6.3精制岗位操作-------------------------------------------------------------------------------16
6.4筛分岗位操作-------------------------------------------------------------------------------17
1.2.2用途：用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。药理毒理：其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥,阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。