免疫:第十六章 免疫调节

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第16章 免疫调节

第16章 免疫调节

第十六章免疫调节免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力。

这是免疫系统在识别抗原、启动应答和产生记忆之外的另一项重要功能。

第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力1.感知与调节对应答的感知是启动调节的前提。

这一感知,既针对引发免疫应答的抗原因素,也包括自身在内的各种参与应答的成分,以及这些因素与成份在质和量上的变化。

在此基础上出现的调节,包括正向和负向两个方面,最终得以恢复内环境的稳定。

其特点是,感知和调节可以由免疫系统自行实施。

图16-1是一个很说明问题的实验。

向家兔注射蛋白质抗原,45天左右可检测出高滴度抗体,然后滴度逐渐降低,表明体内抗体的产生受到负向调控(负反馈)。

如果在第55天抗体含量还没有降到很低的时候,用未经抗原免疫的家兔作血清交换,人为地使已免疫家兔血清中的抗体浓度进一步大幅度下降,立即出现一个有意义的现象:针对该抗原的抗体水平会突然上升,甚至超越血清交换前最高的抗体滴度,然后再经历一个缓慢下降的负反馈过程。

抗体滴度的向上反跳(正反馈),究其原因,不是由于追加了抗原,而仅仅是免疫系统从量上察觉到抗体浓度突然下降,而自主性地启动了一个调节性的正向应答。

可见免疫系统感知应答强度的变化并实施调节,可以不依赖外界的力量。

2.应答与调节负反馈调节是免疫调节的主流。

例如,识别和感知大量入侵并能迅速增殖的病原体后,机体通过强有力的免疫应答将其清除,但往往导致自稳状态的偏移。

因而在启动针对病原体的免疫应答之后,免疫系统需凭借其负向调节,恢复内环境稳定(homeostasis)。

这里,应答和调节各司其职。

各种参与生理性应答的因素往往循序出现,环环相扣,分工合作。

把其中的因素一一孤立起来进行考核,可以察觉到其质和量的改变会对应答过程产生影响。

如果将此理解为这些因素启动免疫调节,则并不恰当,因为,一旦全部应答成分在各个时空阶段都参与调节,调节就混淆于应答,意味着没有调节。

这说明,不能将免疫系统正常行使的功能和构成生理性应答的因素,简单化地理解为免疫调节。

医学免疫学第16章 免疫调节

医学免疫学第16章  免疫调节

内容纲要
Ⅰ. 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 Ⅱ. 固有免疫应答的调节 Ⅲ. 抑制性受体介导的免疫调节 Ⅳ. 调节性T细胞单于免疫调节 Ⅴ. 抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答
的调节 Ⅵ. 其他形式的免疫调节
独特型(idiotype, Id):
每一B细胞克隆所产生的Ig分子具备其所特有的抗原特异性 标志。决定独特型的表位称为独特位(idiotope)。Ig分子 每一Fab段均含5~6个独特位,位于V区。本质上,独特型 的差异主要由VL和VH高变区氨基酸序列不同所致。
4、AId中的Ab2a可抑制Ab1的分泌并调节 抗原特异性淋巴细胞克隆应答,Ab2b作为 内影像,可模拟抗原,增强、放大抗原的 免疫应答。
独特型网络:
应用Ab2β,诱导产生Ab3(与Ab1有相同独特型)增强机体 对抗原的特异性应答,主要用于抗感染免疫。
诱导Ab2的产生,以减弱或去除体内原有Ab1(或相应细胞克 隆)所介导的抗原特异性应答,主要用于自身免疫病。
独特型网络(Jerne 网络学说要点):
Id表位具有自身免疫原性,体内存在能识别自身Id的淋巴细 胞。机体接受外来抗原刺激时,能识别外来抗原的淋巴细胞 克隆首先被激活,Id表位数量增多,随后能识别某一个克隆 Id的第二个克隆被激活。依此类推还可以有第3个、第4个…… 克隆被激活。由此构成相互作用的网络,通过这些克隆相互 识别、相互刺激、相互制约、相互连锁,形成一个闭合型、 多层次的级联网络。
适应性调节T细胞:
1、一般在外周由抗原诱导产生; 2、不依赖第二信号; 3、发挥作用必须有特定细胞因子的参与; 4、Th1、Th2、Th3、Tr1。
适应性调节T细胞:
1、一般在外周由抗原诱导产生; 2、不依赖第二信号; 3、发挥作用必须有特定细胞因子的参与; 4、Th1、Th2、Th3、Tr1。

(人卫5版医学免疫学)第十六章 免疫调节课件

(人卫5版医学免疫学)第十六章 免疫调节课件

第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异 性免疫应答的调节
一、抗独特型抗体和独特型网络
1、抗体分子的抗原表位
•抗原进入机体,可选择出带有特定BCR的B细胞 发生克隆扩增,分化成浆细胞后大量分泌特异性 抗体(Ab1),当Ab1数量足够多时,又可以作为 抗原诱发抗抗体(Ab2)的产生; •抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上或 BCR分子上的独特型,因而Ab2称抗独特型抗体。
3、独特型网络调控的实质是淋巴细胞 克隆在BCR和TCR间引发的相互作用
免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原 受体(TCR、BCR)上都存在着独特型。
二、以独特型为核心的两种调控格局
▪通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答: 通过Ab2β大量诱导Ab1(或Ab3),以特异性 的增强对抗原的应答; ▪通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答: 大量诱导Ab2,以减弱或去除体内原有的Ab1 及其介导的抗原特异性应答,主要用于防治自 身免疫病。
第十六章 免疫调节
第一节 免疫调节是免疫系统 本身具有的能力
1、感知与调节
• 对应答的感知是启动调节的前提; • 感知既针对引发免疫应答的抗原因素,也
包括自身在内的各种参与应答的成分,以 及这些因素与成分在质和量上的变化; • 调节包括正向和负向两个方面,最终得以 恢复内环境的稳定; • 感知和调节可以由免疫系统自行实施。
第六节 其他形式的免疫调节
一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节
1、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用 ➢三聚体Fas分子一旦和配体FasL结合,可启动死亡信号转导, 最终引起细胞凋亡; ➢Fas可以表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面,FasL的 大量表达通常只见于活化的T细胞和NK细胞; ➢这种活化的T、B细胞同时被清除的自杀程序称为活化诱导 的细胞死亡(activation-induced cell death,AICD); ➢AICD是一类高度特异性的生理性反馈调节,目标是限制抗 原特异淋巴细胞克隆的容积。 2、AICD的失效引发临床疾病 Fas或FasL基因发生突变后,不能启动死亡信号转导,反馈 调节难以奏效,如自身免疫性淋巴增生综合症。

第十六章免疫调节

第十六章免疫调节

第十六章免疫调节第十六章免疫调节免疫调节(immunoregulation)是指免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互作用,构成一个相互协调与制约的网络,感知机体免疫应答并实施调控,从而维持机体的内环境稳定(homeostasis)。

免疫应答作为一种生理功能,无论是对自身成分的耐受,还是对“非己”抗原的排斥都是在免疫调节机制的控制下进行的。

免疫调节贯穿整个免疫应答过程,由多种免疫分子(抗原、抗体、补体、细胞因子以及膜表面分子等)、多种免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、DC和巨噬细胞等)和机体多个系统(神经、内分泌和免疫系统等)共同参与。

如果免疫调节功能失调或异常,对“非己”抗原不能产生有效的免疫应答,就会丧失有效的免疫保护作用,机体将会受到有害损伤;同样,如果对自身成分产生强烈的免疫攻击,就会发生自身免疫病。

利用免疫调节的机制,可开发免疫干预手段,用于自身免疫病、肿瘤、超敏反应或严重感染等疾病的预防与治疗。

第一节免疫分子的免疫调节作用抗原、炎症因子、抗体、补体、细胞因子以及膜表面分子等多种免疫分子均具有免疫调节作用。

抗原对免疫应答的调节作用包括抗原性质、剂量和免疫途径等已在第三章有详细的介绍,本章不再赘述。

一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用(一)免疫复合物的免疫调节作用抗体与抗原形成的免疫复合物(immune complex,IC)能够通过激活补体系统进一步形成抗原-抗体-补体复合物,两种复合物可与FDC表面的Fc受体和补体受体相互作用,持续提供抗原供B细胞识别,诱发免疫应答。

此外,由特异性抗原刺激产生的抗体可对体液免疫应答产生抑制作用,称为抗体负反馈调节作用。

其机制包括:①抗体与抗原结合促进吞噬细胞对抗原的吞噬作用,使抗原在体内迅速被清除,从而降低抗原对免疫活性细胞或免疫记忆细胞的刺激作用,抑制机体的进一步产生;②特异性IgG抗体可以与BCR竞争性结合抗原,产生阻断作用,抑制抗原对B细胞的刺激与活化;③受体交联效应:IC可以通过其抗原成分与BCR结合,抗体的Fc段与同一B细胞表面的FcγRⅡb结合,产生抑制信号,终止B细胞增殖分化和产生抗体。

医学免疫学第十六章免疫调节

医学免疫学第十六章免疫调节
(二) 免疫系统对神经-内分泌系统的调控
浙中医大 微免教研室 刘文洪
33
调节神经-内分泌系统
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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三、免疫应答的遗传控制
MHC基因多态性是控制免疫应答水平的主 要遗传因素
MHC分子的多态性制约着T细胞的活化
课外拓展:
微小RNA(micro RNA, miRNA)的研究进展。
1. Treg具有免疫失能性(anergic)和免疫 抑制性(suppressive)两大功能
2. Treg免疫调节机制
浙中医大 微免教研室 刘文洪
24
浙中医大 微免教研室 刘文洪
25
4 2
抑制活 化增殖
1
5 3
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二、Th1.Th2和Th17的免疫调节作用
Th的类型和转换
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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第三节其他形式的免疫调节
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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(一)活化诱导的细胞死亡的调节作用 和机制
活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death,AICD)指免疫细胞活化并发挥免 疫效应后,诱导的一种自发的细胞凋亡。
通常认为,AICD的机制是免疫细胞活化后 表达Fas增加,活化的CTL和NK细胞大量表 达和分泌FasL, FasL与免疫细胞表面的Fas 结合,诱导细胞凋亡。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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ห้องสมุดไป่ตู้
(二)AICD的失效引发临床疾病
Fas和FasL的突变,分别见于lpr及gld基因 突变型小鼠。人类相应的疾病称为自身免 疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
ALPS患儿也出现淋巴细胞大量扩增、淋巴 结和脾脏肿大,并有溶血性贫血和中性粒 细胞减少等症状,检查患儿的Fas和FasL基 因是否有突变,常可获阳性结果

第十六章 免疫调节

第十六章 免疫调节

第十六章免疫调节免疫调节immunoregulation 免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞和免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互作用,构成一个相互协调与制约的网络,使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定。

免疫受体酪氨酸激活序列ImmunorecepterTyrosine-basedActivation MotifITAM含有两个YxxL/V 保守序列。

该保守序列的酪氨酸残基(Y)被细胞内的酪氨酸蛋白磷酸化后,可募集其它含有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶(例如ZAP70),通过一系列信号转导过程激活T细胞。

免疫受体酪氨酸抑制序列ImmunorecepterTyrosine-basedInhibitory MotifITIM含有I/VxYxxL 保守序列,该保守序列的酪氨酸残基被酪氨酸蛋白磷酸化后,可募集其他含有SHP-1和SHIP结构域的酪氨酸蛋白激酶,这些酶通过对T细胞活化过程中的重要分子的去磷酸化作用,抑制T细胞的活化。

活化诱导的细胞死亡Activation-induced celldeath,AICD免疫细胞活化并发挥免疫效应后,表达FasL的效应杀伤细胞与免疫细胞表面表达的Fas结合,诱导自身的凋亡过程,仅针对被抗原活化并发生克隆扩增的免疫细胞。

1、免疫调节的意义?答:免疫调节包括正向调节和负向调节,其目的是控制免疫应答的强度和时限,使机体在有效排除外来抗原的同时尽量减少对自身组织的损伤,维持机体生理功能的稳定和平衡。

2、哪些方面的因素参与免疫调节?答:分子水平的免疫调节:包括抗体或免疫复合物、补体、炎症因子、免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体等免疫分子的调节细胞水平的免疫调节:包括自然调节T细胞、诱导调节T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及活化诱导细胞凋亡的免疫调节作用整体和群体水平的免疫调节:包括神经-内分泌-免疫网络的调节和免疫应答的遗传控制。

3、免疫细胞如何调节免疫应答?答:①调节性T细胞:自然调节T细胞;适应性调节T细胞②Th1、Th2、Th17细胞:Th1:产生IFN-γ可以促进Th0向Th1分化,抑制Th0向Th2分化;Th2:产生IL-4,与IFN-γ相反;Th17:分泌的细胞因子可作用于多种免疫和非免疫细胞,在组织炎症和自身免疫性疾病中发挥重要作用③AICD活化诱导细胞凋亡:活化T细胞发挥效应功能后,可借助诱导性表达的FasL 和自身Fas结合,使T细胞数量迅速下降。

免疫学@6.免疫调节

免疫学@6.免疫调节

抗 BCR 抗体, 抗原抗体复合物 BCR 交联 Fcγ RII-B
Igα /β pY
ITAM
p p
ITIM
Src-PTK
招募
磷酸化 招募
Syk-PTK
磷酸化 磷酸化
SHP-1, SHIP
脱磷酸化
PTP
PLCγ , Vav
B 细胞活化受阻
B 细胞抑制性受体通过 ITIM 抑制 B 细胞激活
(二)各种免疫细胞的抑制性受体 及其反馈调节
* 神经内分泌因子影响免疫应答 * 抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统
四、活化诱导的细胞死亡对T/B细胞的调节作用
CD4
T细
T
激活
TCR CD28
MHC B7
APC
识别抗原
T
CD40L 残杀’
FasL Fas
‘他杀’
B
激活
B
激活诱发的细胞死亡(AICD) 使得参与特异性免疫应答的 T、B 淋巴细胞 在完成效应功能后即时发生凋亡
五、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节
ITIM
T 细胞激活后表达抑制性受体 CTLA-4, CTLA-4 和 B7-1 分子竞争性结合 通过 ITIM 传递抑制信号
(二) B-淋巴细胞
激活性受体:BCR 和带有ITAM 的 Ig/Ig 抑制性受体:FcRII-B , 带有ITIM
抑制性受体
KIR2DL
激活性受体
KIR2DS
(三)
(一)免疫细胞激活信号转导的调控 1.信号转导中的两种对立成分
蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功能相 反的蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷 酸酶(PTP)所促成。
ITAM ITIM

医学免疫学第16章 免疫调节

医学免疫学第16章  免疫调节
的调节 Ⅵ. 其他形式的免疫调节
(一)自然调节T细胞:
1、CD4+CD25+; 2、foxp3+; 3、需要双信号激活; 4、无需细胞因子的参与。
(二)适应性调节T细胞:
1、一般在外周由抗原诱导产生; 2、不依赖第二信号; 3、发挥作用必须有特定细胞因子的参与; 4、Th1、Th2、Th3、Tr1。
4、AId中的Ab2a可抑制Ab1的分泌并调节 抗原特异性淋巴细胞克隆应答,Ab2b作为 内影像,可模拟抗原,增强、放大抗原的 免疫应答。
独特型网络:
➢应用Ab2β,诱导产生Ab3(与Ab1有相同独特型)增强机体 对抗原的特异性应答,主要用于抗感染免疫。
➢诱导Ab2的产生,以减弱或去除体内原有Ab1(或相应细胞克 隆)所介导的抗原特异性应答,主要用于自身免疫病。
独特型网络:
B细胞表面的FcγRⅡ-B:
Jerne的独特型网络学说
任何淋巴细胞的抗原受体上都存在着独 特型,它们可以被机体内另一些淋巴细 胞识别而刺激产生抗独特型抗体和致敏 淋巴细胞。 1、独特型-抗独特型相互识别,相互调 节,在免疫系统内部构成网络,发挥重 要的调节作用。
2、抗原进入机体前,体内已存在Ab2、Ab3,但其数量未达 到能引起连锁反应的阈值,故独特型网络保持相互平衡; 3、当机体接受抗原刺激后,针对该抗原的特异性淋巴细胞 克隆增殖,产生大量的抗体(Ab1)和具有独特型抗原受体的 淋巴细胞克隆,二者有作为抗原诱导AId的产生。
医学免疫学第16章 免疫调节
内容纲要
Ⅰ. 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 Ⅱ. 固有免疫应答的调节 Ⅲ. 抑制性受体介导的免疫调节 Ⅳ. 调节性T细胞参与免疫调节 Ⅴ. 抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答

免疫学课件 第十六章 免疫调节

免疫学课件 第十六章 免疫调节
是一种程序性主动死亡,即凋亡 (apoptosis),对免疫应答的终止起调节作用。 AICD主要是由CD95(Fas)和CD95L结合实现的。
T
激活
CD4
TCR CD28
MHC B7
APC
T细 识别抗原
T
CD40L CD40
B
‘自杀’
FasL
激活
T
‘自相残杀’
Fas
‘他杀’
B
激活诱发的细胞死亡(AICD)
Ab2β 抗Ab1 V区CDR
Ag内影像 增强免疫应答
独特性-抗独特性网络调节示意图
三、协同刺激分子与相应受体的调节 B7-1、B7-2与其受体CD28、CTLA-4结合产生
不同调节作用。
四、抑制性受体的免疫调节
第四节 免疫细胞的调节作用
一、CD4+T细胞
1.Th细胞决定免疫应答类型 2.CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞 3. Tc细胞的调节:分为Tc1(CD8+Th1)细胞
活化诱导的使细得参 胞与 死特亡异(性A免IC疫D应)答使的得T参、B与淋特巴异细性胞应答的T、 B淋巴细胞在完成效在应完成 功效 能应后功即能时后发即生时凋发生 亡凋亡
第五节 神经内分泌系统对免疫的调节
一、下行通路(神经、内分泌和免疫系统)和上行 通路(免疫、内分泌和神经系统)
二、神经、内分泌系统对免疫系统的调节 1.神经内分泌肽对免疫的调节 2.应激对免疫功能的影响
第十六章 免疫应答的调节
本章教学大纲
1.掌握 免疫调节的概念。
2.熟悉 独特型-抗独特型网络
3.了解
免疫应答的遗传控制,抗原、免疫分子、 免疫细胞的调节作用,神经内分泌系统对 免疫的调节。

医学免疫学:第16章 免疫调节

医学免疫学:第16章 免疫调节
reaction in lung
SARS patient
healthy subject
第二节 固有免疫应答的调节
1、炎症因子分泌的反馈调节 2、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌 3、补体效应的调节
效应期 特点:维持适当的反应强度
耐受期 特点:无反应性
PI-3K

抑制信号*
胞 应
抑制信号

强 度
刺激信号
第四节 调节性 T 细胞
1、自然调节 T 细胞 2、适应性调节 T 细胞 3、其它调节性 T 细胞
常见的两类调节性 T 细胞
特点 诱导部位 对CD28-B7的依赖性 CD25表达 转录因子Foxp3 抗原特异性 发挥效应作用的机制 功能
举例
自然调节T细胞
胸腺 +
+++ +++ 自身抗原(胸腺中) 细胞接触,不依赖细胞因子, 抑制自身反应性T细胞介导 的局部应答
C1r, CIs 与靶目标结合使其与C1q解离
C4b
取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4b
C4b,C3b 丝氨酸蛋白酶,裂介C3b和C4b
C3b
取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解
C4b, C3b 协助I因子,使靶分子降解
C3b,C4b 促进I因子对C3b和C4b的降解
C4b2b
取代C2b与C4b结合,取代Bb与C3b结合
表12-2
一些主要的补体调节因子
调节因子
1
CI抑制物(C1INH)
分布 血浆蛋白
C4结合蛋白(C4BP) 血浆蛋白
I 因子
血浆蛋白
H因子
血浆蛋白
1型补体受体 (CR1) Bl,FDC
膜辅蛋白 (MCP)
Wc,Ep,En

第十六章 免疫调节

第十六章  免疫调节

效应期
特点:维持适当的反应强度 P13K 细 胞
抑制信号
耐受期
特点:无反应性
抑制信号
IRAK-M,SOCS-1 刺激信号 MAPK NF-κB 早期 晚期

答 强 度
炎症反应时间
固有免疫应答中的双时相负向调节
固有免疫中针对TLR信号转导的反馈调节
二、细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS) 调控细胞因子的分泌
第十六章 免疫调节
免疫调节:是指在免疫应答过程中,各 种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制, 形成正负作用的网络结构,在遗传基因 的控制下,与神经内分泌系统一起调控 免疫系统对抗原的识别和应答,从而维 持内环境的稳定。 如果调节机制失控或异常,即有可能导 致各种免疫性疾病的发生。

第一节 免疫调节是免疫系统本身 具有的功能
没有激活就没有抑制
二、各种免疫细胞的抑制性受体及其 反馈调节 1、共信号分子对T细胞增殖的反馈调节 T细胞活化需要双重信号: 第一信号:TCR和pMHC的结合; 第二信号: B7家族和TNFR超家族成员 的结合。 激活性信号:CD28 - B7-1/B7-2 ; 抑制性信号: CTLA-4-B7-1/B7-2。
APC
A
B
Tr
Th
Tr
Th
Tr
Tr TGF-β IL-10
两类调节性T细胞 A.自然调节性T细胞
B.适应性调节T细胞
三、Th1和Th2的免疫调节
Th1:介导细胞免疫和炎症反应、抗病毒和胞内寄生菌,参与移 植物排斥。 分泌IFN- Th2:细胞增殖、抗体产生、超敏反应和抗寄生虫免疫 分泌IL-4
T细胞中KIR仅表达于某些CD8+ CTL
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免疫调节(immunoregulation)内容•第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力•第二节固有免疫应答的调节•第三节抑制性受体介导的免疫调节•第四节调节性T细胞参与免疫调节•第五节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节•第六节其他形式的免疫调节基本概念免疫调节(immunoregulation)是指在抗原驱动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时限,以保证机体免疫功能的稳定。

其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。

第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力一、感知与调节对应答的感知是启动调节的前提。

调节包括正向和负向两个方面,最终得以恢复内环境的稳定。

感知与调节可以由免疫系统自行实施,而不依赖外界的力量。

抗原抗原对照组实验组45天后测血清中抗体滴度第55天家兔与未免疫兔作血清交换实验组交换血清5055606570抗体滴度对照组免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节免疫后天数二、应答与调节负反馈调节是免疫调节的主流。

在启动免疫应答之后,免疫系统凭借其负向调节,恢复自身内环境稳定。

三、调节与干预免疫干预由人为介入,免疫调节洗自然发生。

免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面。

四、调节与疾病免疫调节是由多因素参与的生物学现象。

任何一个调节环节失误,将引起或加剧诸如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等。

第二节固有免疫应答的调节一、炎症因子分泌的反馈调节TLR与PAMP结合后,通过NF-κB和MAP激酶相关信号途径,激活促炎因子基因,通过炎症反应清除病原体感染。

为防止过量炎症介质造成的损害,免疫系统将对TLR介导的炎症应答实施调节。

固有免疫应答中的双时相反馈机制:效应期:PI3K使PIP3磷酸化,活化PKB与ASK1,阻抑NF-κB和MAP激酶参与的信号途径,遏制炎症反应细胞因子基因的转录。

耐受期:多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对TLR信号转导的抑制,致持续性免疫低反应。

细胞应答强度炎症反应时间固有免疫应答中的双时相负向调节效应期特点:维持适当的反应强度耐受期特点:无反应性早期晚期MAPK刺激信号NF-κBP13K抑制信号抑制信号IRAK-M,SOCS-1固有免疫中针对TLR信号转导的反馈调节二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling, SOCS)反馈调节jak-STAT 信号途径。

见下图:SOCS通过阻抑信号转导对细胞因子的生物学效应实施反馈调节A.细胞因子未与受体结合,JakPTK和转录因子STAT处于未激活状态。

B.CK结合受体后,受体分子成簇,Jak发生相互磷酸化而激活,使受体胞质部分酪氨酸(Y)残基发生磷酸化(pY)。

后者招募STAT,并由Jak使其发生磷酸化。

STAT二聚体形成并转位,启动多种基因(X,Y,Z)转录,行使生物学效应。

同时SOCS基因被激活。

C.产生的SOCS蛋白分别与Jak及胞质中受体分子活性部位结合,抑制Jak及STAT活性,并通过细胞泛素化程序引发蛋白质降解。

D.框内为SOCS蛋白家族结构图(只列出前四个成员)。

注意OCS1和SOCS3的N端区带有激酶抑制区(红色),可以高亲和力结合Jak 并使其失活。

三、补体调节蛋白对补体效应的调节补体活化的调控,既可有效杀伤病原体,又可避免对自身组织和细胞的损伤。

1.抑制经典途径途径中C1的形成:C1INH2.抑制补体转化酶的形成和促使其解离:如衰变加速因子DAF,C4BP,CR1(CD35),I因子,H因子,膜辅蛋白MCP(CD46)。

3.抑制攻膜复合物(MAC)的形成:膜裂解抑制物MIRL(CD59)。

第三节抑制性受体介导的免疫调节一、免疫细胞激活信号转导的调控1.信号转导中两类功能相反的分子免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化,即蛋白质肽链上的某些氨基酸残基可以从ATP得到一个磷酸根。

对免疫细胞的激活而言,蛋白激酶和蛋白磷酸酶分别参与活化及抑制信号的传递。

而蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)功能的行使,必须被招募到胞膜内侧,靠近受体跨膜分子。

后者有赖于ITAM与ITIM,分别招募胞浆中功能相反的PTK和PTP。

第三节抑制性受体介导的免疫调节2.免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体•激活性受体带有ITAM 招募PTK 启动激活信号的转导•抑制性受体带有ITIM 招募PTP 抑制激活信号的转导磷酸化去磷酸化招募PTP,Syk阻断/抑制BCR 交联抗BCR 抗体,Ag-Ab 复合物FcγR Ⅱ-BIg α Ig βpYITAM Syk-PTK pY ITIMSrc-PTK SHP-1,SHIPPLC-γ ,VavB 细胞活化抑制性免疫受体的负向调节作用针对激活性免疫受体启动的信号转导二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节1.共信号分子对T细胞增殖的反馈调节T细胞活化需要双重信号:第一信号:TCR和pMHC的结合;第二信号:B7家族和TNFR超家族成员的结合。

激活性信号:CD28-B7;抑制性信号:CTLA-4-B7-1/B7-2;PD-1-PD-L1/PD-L2。

抑制严格针对已激活的T细胞,并出现在高强度特异性免疫应答之后。

协同刺激分子与相应受体的调节24h共信号分子CTLA-4分子的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节抗BCR抗体抗BCR的IgG抗体介导的抑制Ag-Ab复合物介导的抑制抗BCR的抗体分子或抗原抗体复合物通过交联BCR和FcγR Ⅱ-B分子启动对抗体产生的反馈性调节人NK细胞的抑制性受体和激活性受体4.其他免疫细胞的调节性受体肥大细胞抑制性受体为FcγRⅡ-B和FcεRⅠ交联,发挥负向调节作用;γδT细胞的抑制性受体为CD94/NKG2A; NK细胞的其他抑制性受体CD16;B细胞及肥大细胞的其他抑制性受体CD22、CD72、gp49B1。

第四节调节性T细胞参与免疫调节一、自然调节T细胞(natyrally occurring regulatory T cell,nTreg)表型特征:CD4﹢CD25﹢Foxp3﹢,占外周血CD4阳性细胞的5~10%,除了遏制自身免疫病的发生还参与肿瘤发生和诱导移植耐受。

Foxp3(forkhead box P3)不仅是自然调节T细胞的主要标志,而且参与此类细胞的分化。

二、适应性调节T细胞适应性调节T细胞又称诱导性调节T细胞(iTreg):一般在外周由抗原诱导产生,可来自初始T细胞,也可从自然调节性T细胞分化而来。

而其分化与功能发挥必须有特定细胞因子参与。

免疫偏离Th1占优势,抑制Th0向Th2分化→细胞免疫↑Th2占优势,抑制Th0向Th1分化→体液免疫↑Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。

4 4第五节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节一、抗独特型抗体和独特型网络1.抗体分子的抗原表位同种型同种异型独特型独特型抗原进入体内后,选择出表达特定BCR的B细胞发生克隆扩增,大量分泌特异性抗体(Ab1),当数量足够大时,Ab1可以作为抗原在体内诱发抗抗体(Ab2)的产生。

抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型,因而Ab2称抗独特型抗体(AId)。

2.独特型网络与抗原内影像独特型主要位于抗体分子BCR分子的抗原结合部位即CDR区,另一些则分布在CDR的非抗原结合部分。

抗独特型抗体(Ab2)主要有两种,分别针对抗体分子可变区的骨架区(α型,称Ab2α)和抗原结合部位(β型,称Ab2 β )。

而Ab2 β 结构和抗原表为相似,又称为体内的抗原内影像(antigen internal image)。

Ab2α和Ab2 β 对Ab1的分泌起抑制作用。

而大量抗抗体的产生,又可以诱发出抗抗抗体(Ab3),Ab1和Ab3又可协同对付Ab2。

如此反复和交错,构成独特型网络。

独特型网络*独特型分布部位:主要覆盖CDR,部分位于CDR相邻的骨架区。

*独特型网络的形成:抗原(表位)进入机体→产生抗体(Ab1)→Ab1的独特型刺激机体→产生抗独特型抗体(Ab2)↓↓抑制Ab1产生产生抗Ab2抗体(Ab3)(抗抗独特型抗体)独特性-抗独特性网络调节示意图3.独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR 或TCR间引发的相互作用独特型网络真正涉及的是B细胞表面BCR、T细胞表面TCR间的相互作用。

二、以独特型网络为核心的两种调控格局1.通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答应用抗原内影像(Ab2β)所具有的结构特点通过诱导产生Ab3(与Ab1有相同独特型)增强机体对抗原的特异性应答。

主要用于抗感染免疫,特别针对哪些不宜直接对人体进行接种的病原体。

2.通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答通过诱导Ab2的产生(或抗独特型T细胞的产生),以最终减弱或去除体内原有Ab1(或相应的细胞克隆)所介导的抗原特异性应答,主要用于防治自身免疫病。

第六节其他形式的免疫调节一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节1.活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用三聚体Fas分子一旦与其配体FasL结合,将启动死亡信号转导,引起细胞调亡。

被抗原激活而大量表达FasL的效应性CTL,杀伤Fas阳性靶目标之后,对于同样Fas分子的T、B淋巴细胞,存在自我杀伤的潜在危险。

这是一种活化T、B细胞同时被清除的一种自杀程序,称为活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death,AICD)。

AICD属于一种高度特异性的生理性反馈调节,目的是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量。

CD4 T 细T TCR MHC APC 识别抗原 CD28 B7激活T‘自杀’ TFasL ‘自相残杀’ CD40LCD40 Fas‘他杀’B B激活激活诱发的细胞死亡(AICD ) 使得参与特异性免疫应答的T 、B 淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡激发诱发的细胞死亡(AICD )使得参与特异性应答的T 、B 淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡。

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