激素的作用机理

过敏
• 速发型过敏反应（罕见）：见于静脉注射 糖皮质激素，表现为荨麻疹、血管神经性 水肿、气管痉挛，甚至休克。高敏反应者， 应皮试 • 迟发型过敏反应（相对较多）：出现在静 脉、口服、外用2天以上，主要表现为红色 斑疹，停用或改用其他类型的糖皮质激素 可缓解
其他
• 儿童生长发育迟缓、低钾血症，影响疫苗 的接种效果、抑制各种皮肤测试（药敏测 试、PPD等）、抑制促甲状腺激素分泌及 T4转换为T3
糖皮质激素
简介
糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物， 对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。 起效快，但其应用受限于全身各系统的 副作用。
慢性炎症性疾病的分子机制
慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞 及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释 放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上 的实质细胞
慢性炎症性疾病的分子机制
肾上腺皮质功能不全
• 机制：糖皮质激素能抑制下丘脑-垂体-肾上腺 皮质内分泌轴，导致肾上腺皮质分泌内源性激 素减少，长期大量使用糖皮质激素患者，若突 然停药，可以出现肾上腺皮质功能不全的表现， 甚至危象。 • 容易出现肾上腺皮质功能不全者： a.口服相当于20mg/d以上剂量的泼尼松3周以 上 b.晚上服药 c.已出现Cushion面容
生殖系统的副作用
• 大剂量糖皮质激素可造成月经失调，男、 女性生育能力下降。 • 妊娠早期使用，有可能使胎儿发生腭裂的 危险性增加。 • 妊娠后期使用，短程使用可促进胎儿肺成 熟、降低早产儿死亡率，但也可能会影响 胎儿的脑发育，可能增加产后婴幼儿的胰 岛素抵抗及下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌 轴的异常。
18~36
18~36 18~36
地塞米松
0.75
27
0
4.1~5.4
白蛋白
36~54
•注：CBG，类固醇结合球蛋白
影响糖皮质激素血药浓度的药物
• 增加糖皮质激素血药浓度的药物
• 药物
影响机制 抑制CYP3A4， （细胞色素P450的同 工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物 浓度-时间曲线下面积）上升150%，但 仅使泼尼松龙清除率略有下降 抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下 降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不 大
非基因途径
• 1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受 体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂 酶A途径发挥效应 • 2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质 激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂 质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和 稳定溶酶体膜而发挥某些效应。 • 非基因途径目前尚未完全阐明。
• 糖皮质激素的药物代谢动力学
由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染， 使之不易被早期发现而延误诊治。
皮肤及软组织的副作用
痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、 脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion 外貌（满月脸、水牛背）
眼的副作用
白内障、青光眼（有家族史者较多 见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络 膜视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼 患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些 副作用应停药。
• 非双氢吡啶类钙离子拮抗剂 （硫氮唑酮和维拉帕米）
• 克拉霉素与红霉素
• 抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑）
抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC 上升135%~300%，但对泼尼松龙影响 不大
• 环孢素A • 雌激素与孕激素
使泼尼松龙清除率略有下降
可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮 质激素更多地与之结合，血浆中的总浓 度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的 量多保持不变（一般不需要调整剂量）
• 降低糖皮质激素血药浓度的药物
• 氨鲁米特
缩短地塞米松的血浆半衰期 降低口服糖皮质激素的吸收使
• 抗酸类药物
• 巴比妥类
诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼 龙的代谢速度提高40%~200%
在肠道内结合口服的糖皮质激素， 减少其吸收
• 胆汁酸结合剂（考来烯胺）
• 利福平
诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC 下降60% 诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼 尼龙的半衰期缩短一半
由于不同的细胞、介质的参与，使慢性 炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但 全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特 征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性 疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一 种特定的疾病。
慢性炎症性疾病的分子机制
• 大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通 过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因 子-κB）和AP-1（激活蛋白-1 ）的活化来 调节基因转录水平 • 在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转 录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性 进程起着重要的作用
谢谢！
• 卡马西平
糖皮质激素的副作用
• • • • • • • • 1、感染 2、皮肤及软组织的副作用 3、眼的副作用 4、水钠潴留 5、心血管系统的副作用 6、消化系统的副作用 7、肌肉的副作用 8、骨质疏松
糖皮质激素的副作用
• • • • • • • 9、血糖升高 10、中枢神经系统的副作用 11、白细胞增多 12、生殖系统的副作用 13、肾上腺皮质功能不全 14、过敏 15、其它
水钠潴留
使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导 致机体的水钠潴留。大剂量激素冲击时， 尤为明显。适当使用利尿剂可使其减轻。
心血管系统的副作用
a.高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。 每日口服7.5mg泼尼松的剂量，可使心衰、心 梗以及各种原因的总体死亡的相对危险度分别 达到3.72、3.26及7.41。 b.高血压，水钠潴留是此类高血压的主要原 因，加用利尿剂可起到良好效果。 c.猝死, 甲泼尼龙冲击治疗（0.5-1克/次，静 滴）过程中出现，原因不明，使用时注意不要 快速静滴（应超过1小时）。
消化系统的副作用
增加消化性溃疡、上消化道出血的发 生，予非甾体类消炎药合用发生率明显增 加。
肌肉的副作用
• 易出现在老年人及负氮平衡的患者中，典型 表现为四肢肌肉近端肌肉进行性的乏力、萎缩， 下肢长比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至 不能站立。一般没有肌痛。检查（肌酶、肌电图） 多为正常。 • 多出现在泼尼松 ≥10mg/d, >40mg/d更易出现， 在使用达数周及数月内出现。 • 地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。 • 停药或减量后3~4周，患者症状会有好转。
糖皮质激素的作用机制
• 1、基因途径
• 2、非基因途径
基因途径
• 与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮 质激素受体）结合才能起作用。 • 过程： a 糖皮质激素被动弥散进入细胞； b 与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白） 而成为激活状态； c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核，与 染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑 制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。
感染
长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御 疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原 有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中 要注意感染和结核的发生，以及时防治。 糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服10mg泼尼 松的剂量或累积量超过700mg，感染（包括细菌、真菌、 病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发 生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。
骨质疏松
预防及治疗： 降钙素：具有与二膦酸盐制剂相同的效果，且 对骨折患者有降低疼痛的作用。
性激素：老年患者，性激素明显下降者。有利于 对抗糖皮质激素导致的骨质疏松。
定期监测24小时尿钙排出量，若>400mg/24h， 限盐及口服氢氯噻嗪以减少尿钙排出。
血糖升高
糖皮质激素可促进肠道吸收葡萄糖、肝 脏合成葡萄糖，增加外周组织的胰岛素抵 抗、抑制其摄取葡萄糖而导致血糖升高。 原来糖代谢正常者因使用糖皮质激素出现 血糖升高，停药后血糖能恢复正常。
骨质疏松
• 机制： • 1、抑制成骨细胞增生，促进其凋亡，从而 抑制新骨的形成； • 2、抑制成骨细胞胶原Ⅰ基因的表达，促进 胶原酶3的表达以分解胶原Ⅰ 和Ⅱ，导致骨 基质减少： • 3、促进破骨细胞分化并靠近骨表面； • 4、减少肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄。
骨质疏松
预防及治疗： 阿法骨化醇或1，25二羟维生素D3：可有效 预防糖皮质激素使用者骨质疏松的发生。 元素钙及维生素D：仅能减缓、但不能完全阻 止骨钙的丢失。 二膦酸盐制剂：抑制破骨细胞及延长成骨细 胞的寿命，减少骨钙的丢失，增加骨密度、减少 骨折发生。（能通过胎盘且药物半衰期长，能致 胎儿畸形，禁用于准备生育的妇女）
• 临床上常用的糖皮质激素的药物特点
名称 等效剂量（mg） 相对抗炎活性 水钠潴留 血浆半衰期 （h）
1.7~2.1
血浆结合 蛋白
CBG、 白蛋白
药效维持 时间
8~12
氢化可的松
20
1
2
泼尼松
泼尼松龙 甲泼尼龙
5
5 4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4
4 5
1
1 0
2.9~4.1
2.7~4.1 1.6~3.4
CBG 、 白蛋白
CBG、 白蛋白 白蛋白
中枢神经系统的副作用
失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可出 现抑郁。精神症状严重者应停用糖皮质激 素。
白细胞增多
• 原因：靠近血管内皮的中性粒细胞更多的 进入血循环中，一般影响不大，但有时会 因掩盖感染引起的白细胞高，耽误后者的 诊断。 • 当白细胞>15×109/L时，应认真排查潜在 感染的可能。