乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制

乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制

乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制

发表时间：2018-09-29T09:57:40.193Z 来源：《医师在线》2018年6月下第12期作者：杨春[导读] 乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右

杨春

（广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部；广西南宁530021）[摘要] 乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右。在我国，由于乙肝病毒感染人数较多，慢性乙肝病毒感染宿主基因，最终导致细胞癌变及肿瘤的发生。通常对于乙肝病毒感染相关肝癌的预防是接种乙肝疫苗和抗HBV治疗，但在治疗方面方法有限。目前乙肝病毒导致肝细胞癌变的分子机制仍存在较大争议。因此，若能从分子机制入手阐明乙肝病毒感染相关肝癌的致病机理，可为肝癌的防治提供新的策略。【关键词】乙型肝炎病毒；肝细胞癌；HBX蛋白；分子机制肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率很高，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右[1]。中国是肝癌高发地区，乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型[2]。HBV是一类DNA病毒，其主要攻击肝细胞产生假小叶形成肝硬化，最终可导致肝癌发生。世界卫生组织（WHO）相关数据表明HBV感染与肝癌相密切相关度达80%，而乙肝病毒携带者（HBsAg阳性）患肝癌的风险比HBsAg阴性者高25~50倍[3]。目前研究已经证实HBV 感染肝癌发生过程中发挥重要作用，但HBV导致肝细胞癌变的分子机制仍存在较大争议。本研究对乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制做出综述。

1乙肝病毒DNA整合

乙肝病毒是一种嗜肝细胞病毒，其特点是将自身病毒DNA整合入被感染的肝细胞基因组中，导致突变产生[4]。研究发现，80%~90%

的乙肝病毒感染相关肝癌患者的癌细胞基因组中发现有乙肝病毒DNA。整合后的宿主基因由于缺少基因片段为导致无法正常调节细胞周期，影响增殖、凋亡等[5]。研究发现，重排的乙肝病毒DNA序列中含有4个开放阅读框S、C、P、X基因，这些启动子和增强子整合进入宿主基因后，主要两个方面作用：一是导致生长因子基因表达失控，如S 基因主要编码HBsAg，可使体内视黄酸受体β基因的表达失调；二是直接激活了原癌基因，如X 基因编码HBX蛋白，可整合到C-myc、N-ras基因序列引起激活表达[6]。2乙肝病毒编码反式激活蛋白2.1编码preS2激活蛋白 HBV整合序列中的X基因可编码一段具有反式激活作用的多肽，preS2激活子。主要作用为：一是影响信号传导。Karata?等研究发现[7]，preS2可编码表面蛋白MHBs，主要作用是调节蛋白。在整合进入宿主基因后由于编码片段的缺失导致MHBs蛋白结构发生改变成为MHBs’，两者的不同在于MHBs的preS2激活子朝向内质网，MHBs’的preS2激活子朝向胞浆。后者因此具有与胞浆蛋白结合的能力，从而参与信号通路的传导，例如preS2激活子与PKC-α结合导致活化，激活后的PKC进入MEK、ERK、Raf-1等信号转导通路中，这些通路有类似启动子样的功能可促进肿瘤生长。

2.2编码HBX蛋白

HBX蛋白是HBxAg编码的另一种反式激活因子，可各种转录因子结合反式激活细胞的癌基因或病毒的启动子、增强子等。研究发现，位于细胞核内的HBX蛋白可与CREB/ATF相互作用，后者可增强DNA 的亲和度可促进肝癌细胞的增殖、分化[8]。此外，HBX还与另外一些转录因子如：c-Jun、NK-κB、AP-1等相互作用影响细胞转录活动[9]。研究发现，HBX蛋白除了与核内的转录因子结合外，还参与调节胞浆内多种信号转导通路[10]。这些信号通路（例如：c-Raf-1信号通路、Ras通路、Jak-STAT信号通路）位于转录复合体上游，通过HBX蛋白的调节激活各转录因子。此外，HBX可激活多种激酶，如非受体酪氨酸激酶2、局部粘性激酶等，这些位于胞浆中的信号通路和激酶均可促进肿瘤细胞生长[11]。Yeom等研究发现[12]，HBX蛋白还作用于p53基因。p53是抑癌基因，可调控细胞凋亡、修复损伤DNA、抑制原癌

基因表达等。通过HBX作用导致p53基因表达失活，从而抑制受损细胞的DNA修复以及细胞凋亡。 2免疫突变机制

HBV感染的肝炎通过机体免疫调节，反复造成肝细胞的凋亡、坏死和再生，大大增加了肝细胞突变的风险。CD4+、CD8+T细胞通过参与免疫应答，对肿瘤生长产生抑制作用，促进凋亡。但是，Nosaka 等研究发现[13]，HBV感染的转基因小鼠体内出现了癌细胞，特异性细胞毒性T细胞，后者介导的免疫反应促进基因突变[14]。分析原因可能是由于，在HBV慢性感染的过程中，体内T细胞介导的免疫应答不足以将HBV完全清除，导致HBV更加活跃，促进肝癌发生。因此认为HBV感染产生的免疫应答促进了宿主基因突变的风险[15]。此外，T细胞亚群中还有一类Treg细胞，是一种调节T细胞具有抑制机体自身免疫的功能[16]。研究发现，Treg细胞在HBV相关性肝癌的免疫应答中同样发挥重要的作用，由于HBV感染导致体内TGF-β等受体数量增加，促进了Treg细胞活性[17]。Treg细胞可调节机体抑制对自身突变细胞的免疫反应，故当Treg细胞聚集后，细胞突变的发生概率也大大提高。 3甲基化修饰与氧化应激

除了早期病毒DNA直接整合到宿主基因外，在此阶段还发现了细胞内DNA发生甲基化修饰。有证据表明HBV感染后[18]，抑癌基因中的E-cadherin、RASSIFIA等启动子发生了甲基化修饰，抑制了其转录功能，进一步导致了抑癌基因表达活性下降，促进肿瘤发生。除了抑癌基因中启动子发生甲基化修饰外，近年来研究还发现肝细胞内存在部分染色体的甲基化现象。因此，HBV感染后发生的甲基化修饰也是导致肝细胞癌变的重要分子机制之一。此外，氧化损伤也可促进癌细胞的产生。主要机制有两方面：一是HBV诱导产生大量氧自由基（ROS）。ROS是一种致癌物质，既能影响基因转录、细胞凋亡等过程，还能激活肿瘤生长依赖的各条信号通路，从而促进肿瘤发生与发展[19]。HBV感染后诱导机体产生大量ROS，导致细胞过度氧化应激，而长期暴露于ROS环境下可促使细胞癌变。研究发现，慢性HBV感染后体内过氧化物指标水平明显增高，表示HBV与ROS产生关系密切。