中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识解读(外科篇)
中国胃肠道间质瘤病理诊断共识(2013年版)解读
ＧＩＳＴ诊断治疗共识（２０１３年版），并在《临床肿瘤学 杂志》上正式发表Ｈ』。本解读就该共识的病理诊断
部分作一简要介绍，并对其中的部分内容予以补充 和说明。 一、关于ＧＩＳＴ的定义 ＧＩＳＴ是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可 以表现为从良性到恶性［２ ３，免疫组织化学检测通常 表达ＣＤｌｌ７和ＤＯＧｌ，显示卡哈尔细胞（Ｃａｊａｌ ｃｅｌｌ） 分化，大多数病例具有ＫＩＴ或ＰＤＧＦＲＡ活化突变， 少数病例涉及其他分子异常。 二、对标本的要求 与２０１１年版共识相同，主要是提醒和敦促外科 医师在手术标本的处理上能更合乎规范。 三、关于ＧＩＳＴ的病理诊断 １．基本诊断：从事ＧＩＳＴ病理诊断的医师应熟悉 ＧＩＳＴ的基本形态，并了解ＧＩＳＴ的一些特殊形态。 ＧＩＳＴ的基本病理组织学形态包括梭形细胞型 （７０％）、上皮样细胞型（２０％）和梭形细胞－上皮样 细胞混合型（１０％，图１～３）口Ｊ，并可有多种排列结
在任何两种成分即可做出诊断，但因肿瘤发生的异 时性而不易被诊断。组织学上ＳＤＨ缺陷型ＧＩＳＴ常 呈多结节状生长（图１０），多为上皮样型（图１１），也 可为混合型，常见淋巴管侵犯（图１２）和／或区域淋
巴结转移。免疫组织化学标记可表达ＣＤｌｌ７和
ＤＯＧＩ（图１３，１４），但ＳＤＨＢ呈失表达（图１５）。分 子检测无ＫＩＴ或ＰＤＧＦＲＡ基因突变，约半数病例显 示为ＳＤＨ亚单位之一（ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ或 ＳＤＨＤ）功能丧失性胚系突变，其中３０％为ＳＤＨＡ突 变，２０％为ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ或ＳＤＨＤ突变，另一半数病 例可能为ＳＤＨ复合体的表观基因沉默，存在广泛的 基因组甲基化，大多为高甲基化。ＳＤＨ缺陷型ＧＩＳＴ 的发病机制尚未完全明了，可能与ＳＤＨ缺失导致琥 珀酸累积，从而触发低氧诱导因子．１仅（ＨＩＦＩ ｏ【）介导 的假缺氧信号通路相关。ＳＤＨ缺陷型ＧＩＳＴ还存在 胰岛素样生长因子１（ＩＧＦｌ）信号的活化，可高表达
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
使用核分裂象或Ki67%判断分级
WHO 2010 根据核分裂象或Ki67%进行分级。
分级
核分裂象，10HPF1，3
Ki67指数，％2
神经内分泌瘤1级
<2
≤2
神经内分泌瘤2级
2-20
3-20
神经内分泌癌
>20
>20
1、10 HPF高倍视野＝2mm2（视野直径0.50mm，单个视野面积0.196mm2）,至少评估高分裂相区域的 50个视野。
√
WHO 2010 有关TNM分期的规定
–为了更好判断患者的预后，TNM分期可以作为WHO 2010分类的补充。 –胃、小肠、阑尾、结直肠的神经内分泌肿瘤有各自的TNM分期方法。 –食管、肛管、壶腹、肝外胆管、胆囊和胰腺的神经内分泌肿瘤，其
TNM分期方法均与相应部位“癌”的AJCC TNM分期相同。
背景
• 欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS） 2009 • 北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS） 2010 • WHO 2010 第四版消化系统肿瘤分类 • 2010.11.27 北京 第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识
专家研讨会”
GEP-NET 2010 WHO 最新分类标准*
WHO 1980
病例5 1105391
病例5 1105391
病例5 1105391
病例5 1105391
病例5 1105391
CK
病例5 1105391
SYN
病例5 1105391
CD56
病例5 1105391
CGA
病例5 1105391
KI-67
病例6 1112252
病例6 1112252
病例6 1112252
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读(全文)
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读（全文）近30年来，神经内分泌肿瘤的发病率增长迅速，明显高于其他肿瘤。
但是相比其他肿瘤的规范化诊治的发展，神经内分泌肿瘤的诊治仍然存在许多不尽如人意的地方。
消化系统是神经内分泌肿瘤的高发部位，其中以直肠占比最高，其次为胃、胰腺、小肠等。
并且大部分患者是在内科或消化内科首次就诊。
消化专业医生对于消化系统神经内分泌肿瘤的早期诊治责无旁贷。
2014年，中华医学会消化病学分会胃肠激素学组制定了《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》，这是国内消化专业的第一个神经内分泌肿瘤的专家共识，为国内内科诊治神经内分泌肿瘤提供了重要的参考。
2020年，学组组织多学科专家（内科、外科、病理、影像、核医学）共同制定发布了《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》，进一步推动了国内医生对于神经内分泌肿瘤的认识和规范诊治。
一、神经内分泌肿瘤生存率高，需提高认识实现早期诊断神经内分泌肿瘤因非特异性症状而容易导致延误诊断。
据估计，从出现症状到确诊时间长达5~7年。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的总的5年生存率为30%~90%，而27%患者在诊断时已经发生远处转移，23%已出现局部扩散。
李景南教授认为，神经内分泌肿瘤的生存率较其他实体肿瘤高，但是往往诊断历时太长，导致生存率下降，因此提高认识、实现早期诊断对于提高生存率至关重要。
二、认识神经内分泌肿瘤，首先先了解其临床症状李景南教授强调，神经内分泌肿瘤多表现为非特异性症状，而且不同部位及类型表现不同。
根据是否分泌相关激素，分为功能性和无功能性肿瘤，功能性肿瘤临床表现与分泌的肽类激素有关，表现为相关的综合征，极少数可以分泌多种激素从而会导致更不典型的临床症状。
无功能肿瘤多出现肿瘤压迫或转移的症状。
表功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤相关激素和临床特征不同部位神经内分泌肿瘤具有不同的症状特征，详见下图目前很多内镜医生已经关注到直肠内分泌肿瘤，但是相同直径大小的直肠神经内分泌肿瘤较早癌转移率低，因此所要采取的内镜下治疗完全不同，临床需要首先做好签别诊断。
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程
舒尼替尼
舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET
非临床研究
在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:减低肿瘤负荷并提高生存减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)
生 物 治 疗
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂
评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）
胃NETs
胰腺 NETs
回肠 NETs
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断
手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测
TNM分期
ENETS 的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
提示NENs的临床表现
II期研究: 至肿瘤进展时间
类癌(n = 41)中位TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4
胰腺神经内分泌肿瘤(n = 66)中位TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5
时间(月)
0
2
4
10
12
14
20
100
90
80
70
60
50403020100
中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(完整版)
中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（完整版）近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对GIST临床诊疗实践产生重要影响。
为了进一步推动我国GIST的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在2013年版共识基础上，形成了《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》，现予公布。
1 病理诊断原则1.1 GIST的定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。
1.2 对标本的要求手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在30分钟内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液（至少3倍于标本体积）完全浸泡固定。
对于直径≥2 cm的肿瘤组织，必须每隔1 cm予以切开，达到充分固定。
固定时间应为12～48小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。
有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。
1.3 GIST的病理诊断和辅助检测1.3.1 基本诊断组织学上，依据瘤细胞的形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。
即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。
除经典形态外，GIST还可有一些特殊形态，少数病例还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。
胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读(最全版)
胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读（最全版）胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是起源于消化道的最常见的间叶组织来源肿瘤。
近年已逐渐被外科学界熟悉，为了更好地普及推广这个较新的肿瘤概念，及时更新知识和规范诊疗，2010年中国临床肿瘤协作组(chinese society of clinical oncology，CSCO)成立专家委员会，首次编写GIST中国共识(2011版)[1]。
共识每年进行更新，2012版已修订完毕。
而美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)发布的NCCN指南早已为大家熟知，可以说是目前全球应用最为广泛的癌症治疗指南。
笔者就GIST的最新国内共识和新版NCCN指南的外科诊治部分作以解读。
一、GIST的活检原则和适应证GIST患者症状无特异性，只有病理学检查才是确诊GIST的唯一方法。
但GIST质脆、血供丰富，部分呈囊实性，不适当的活检可能引起肿瘤出血、破溃，以致肿瘤播散种植的严重后果。
因此，国内外共识或指南对于大多数可完整切除且原发性局限GIST，不推荐手术前进行常规活检。
术前活检适用于拟进行伊马替尼治疗的患者，这类患者在治疗前必须取得明确病理诊断。
对于首诊即合并转移的可疑GIST，必须进行活检明确诊断，再开始靶向药物治疗。
而对于术中冰冻活检，专家共识为不推荐常规进行。
只有当手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或手术中肉眼不能排除是其他恶性肿瘤时，才考虑术中冰冻活检。
至于活检方式，NCCN指南始终推荐首选超声内镜下细针抽吸法活检(EUS-FNA)。
由于该方法穿刺针直径小，导致肿瘤出血的风险极低；此外，从胃肠腔内进针，有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散转移的危险。
尽管取得的组织较少，但活检阳性率高，国外报告诊断准确性可达90%以上[2]。
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析
例，女４ ９０２例，男女比例为１．１９：ｌ，平均发病年龄 ４４．８岁。报道肿瘤大小的２５８８例患者中，１１９２例 （４６．１％）肿瘤直径≤２ ｃｍ，１３９６例（５３．９％）肿瘤直 径＞２ ｃｍ。各部位ＧＥＰ．ＮＥＴｓ的报道例数和构成比 见表１，以胰腺ＮＥＴｓ最为多见。功能性胰腺ＮＥＴｓ ５２０５例，占胰腺ＮＥＴｓ的８９．６％，其中胰岛素瘤例数 最多（４９６２，８５．４％），其他功能性胰腺ＮＥＴｓ包括胃泌 素瘤１３２例（２．３％），胰高血糖素瘤６ｌ例（１．１％）， 血管活性肠肽瘤４５例（０．８％），生长抑素瘤５例
‘Ｅｍｉｌ：ｇｕｏｌｊｏｇ＠１６３．Ⅲ 唪文通信作者，Ｅｍａｉｌ：３ｂｃｑｃｄｍｅｄ＠１６３．Ⅻ
万方数据
究现状。 资料与方法 使用中国生物医学文献数据库（ＣＢＭ）、万方数 据（ＷＡＮＦＡＮＧ ＤＡＴＡ）、中国知网（ＣＮＫＩ）、维普网 （ＶＩＰ）四个数据库，以“神经内分泌肿瘤”或“类癌” 为检索词进行全文和主题词检索，纳入所有ＧＥＰ． ＮＥＴｓ原始病例相关文献，通过人工阅读全文或摘要 剔除无关文献和综述性文献，对同一机构重复报道 的病例选用时间跨度最长、病例数最多的文献。对 文献中ＧＥＰ．ＮＥＴｓ病例的地域分布、临床特征以及 诊断、治疗、预后信息进行回顾性分析。 结 一、文献特点 汇总１９５４—２０１ １年国内发表的所有相关文献， 最终获得有效文献８６３篇，共计报道ＧＥＰ．ＮＥＴｓ
１ｌ
９５％的胰岛素瘤患者出现典型Ｗｈｉｐｐｌｅ三联征，所 有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤患者 均出现相应特征性表现，具有典型糖尿病、胆石症、 脂肪泻三联征的生长抑素瘤患者未见报道。这组 患者中ｌｌ例出现类癌综合征。
表１
部位
国内报道ＧＥＰ・ＮＥＴｓ病例肿瘤部位分布
ｎ（％）
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
ｃｅｌｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－
视野面积为０．３３２咖２，６个高倍视野等于２
ｍｉｌｌ２，因此只需
计数３０个高倍视野除以５，即可得出核分裂象数。 分类中ＮＥＴ定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述 分级标准分为１级（ＧＩ）和２级（Ｇ２），但不宜采用ＮＥＴ ３级， 而应使用术语ＮＥＣ。还需注意的是，２０００年ＷＨＯ分类中定 义ＷＤＥＴ和ＷＤＥＣ与２０１０年ＷＨＯ分类中定义ＮＥＴ ｌ级和
Ｔｕｍｏｒ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＮＡＮＥＴＳ）分别于
２００９年和２０１０年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标 准和病理报告要求【４…。２０１０年第４版ＷＨＯ消化系统肿瘤 分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订ＭＪ。我国 在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方 面也很不统一，为此于２０１０年１１月２７日在北京召开了第 一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到 会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进 行反复讨论和修改，达成了共识。 一、命名 １９０７年。Ｏｂｅｍｄｏｒｆｅｒ［７１指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤 的结构较单一。侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌 的良性肿瘤，故命名为类癌（Ｋａｒｚｉｎｏｉｄｅ
产生胃泌素ＮＥＴ（ｇａｓｔｒｉｎ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
ＮＥＴ）
断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于 相同部位癌的ＴＮＭ分期。而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管 以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的ＴＮＭ分期 相同。 由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内 容，因此病理医师不必进行ＴＮＭ分期。然而对于手术切除 标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿 瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况 等，以便于Ｉ临床医师做出明确的ＴＮＭ分期。 四、免疫组织化学标志物 过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识
（ ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｅ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍｓ ， Ｇ Ｉ — Ｎ Ｅ Ｎ ｓ ） 两大 部分 。 ２ 胰 腺神 经 内分泌 肿瘤 （ ｐ Ｎ Ｅ Ｎ ｓ ）
在 血和 尿液 中检 测 到胰 多肽 （ ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃ ｐ ｏ ｌ ｙ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ，
２ ． １ 流行 病 学 Ｎ Ｅ Ｎ ｓ曾被 认 为 是 一 类 罕 见 的 疾 病 。然 而 近 ３ ０年来 ， 随着 内窥镜 、 生 物标 志 物等 诊 断技术 的进 步 和 广 泛 应 用 ， Ｎ Ｅ Ｎ ｓ的 发 病 率 和 患 病
经 内分 泌 瘤 ； Ｎ Ｅ Ｔ ｓ （ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｅ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ） 指高 、 中
术语 ， 指 的是一 组 发 生 于 胃肠 道 和 其 他 器 官 嗜 银
细胞 的新 生 物 ， 临床 、 组 织 化 学 和 生 化 特 征 可 因其 发 生 部位 不 同 而 异 。 由 于 类 癌 是 起 源 于 神 经 内分 泌细 胞 的肿瘤 ， 能够合成 、 贮 存 和 分 泌 生 物 活性 胺 、 小 分 子多 肽类 或肽 类 激 素 ， 故 又 称 为 小 分 子 多肽 或 肽 类 结构 瘤 （ ａ ｍ ｉ ｎ ｅ ｐ ｒ ｅ ｃ ｕ ｒ ｓ ｏ ｒ ｕ ｐ ｔ ａ ｋ ｅ ａ ｎ ｄ ｄ ｅ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ —
ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ， Ａ Ｐ Ｕ Ｄ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ， Ａ Ｐ Ｕ Ｄ Ｏ Ｍ Ａ） 。
神经内分泌肿瘤流行病学和病理专家共识
高分化和中分 化的NET
局限性 局部晚期 转移性
中位生存（月）
NET临床表现-小结
• 消化道是NET最常见的原发部位 • NET分为功能性和非功能性两大类 • NET通常无症状或症状不明确
大约90% 胃肠道NET1 和 40% 胰腺NET2是无功能性的
• NET在诊断时，往往已经到了疾病晚期 • 转移性NET患者的中位生存仅33月
100
过去30年间，NET发病率增加了5倍
美国SEER数据显示，NET的发病率在过去30年内增加了5倍。
每 万 人 群 的 发 病 率
SEER = 监督、流行病和末期结果. 此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
NET起源及流行病学-小结
• 神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于 全身神经内分泌组织内
• NET根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠 肿瘤
• 过去30年间，NET发病率增加了5倍 • 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是最常见的
NET类型
• 第一部分: 起源及流行病学 • 第二部分: NET临床表现 • 第三部分：NET病理中国专家共识
包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气 管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲 状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经 内分泌细胞 • 神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约 占所有NEN的70-75%
消化道神经内分泌肿瘤的分布
▪ 小肠：44% ▪ 结肠:21% ▪ 直肠:15% ▪ 阑尾：7% ▪ 胃:7%
Modlin et al Cancer 2003; 97:2003
欧美人群NET发病率
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断内容✓一些术语和概念✓WHO 2010病理分类和诊断简介✓GEP-NEN 分类和分级的再探讨✓GEP-NEN 的分子病理研究☐一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤☐可发生于全身许多器官和组织（胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、 副神经节、甲状腺、甲状旁腺）以及其它部位的神经内分泌细胞☐胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic NEN ，GEP-NEN ）最常见，约占所有NEN的55%-70%神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm, NEN ）神经内分泌细胞（NE 细胞）●分布于各器官和组织中的神经内分泌细胞有所不同●胃肠道至少有12种不同的神经内分泌细胞类型●胰腺有4种，具有不同的解剖位置和分泌产物胃肠胰NE 细胞的类型和产物NE 细胞的识别•常规染色：偶尔能够识别，沿着基底膜、锥形、嗜酸或透明细胞 •特殊染色：•亲银（Argentaffin ）细胞：•肠嗜铬（Enterchromaffin ）细胞：与重铬酸钾反应 •嗜银（Argyrophilic ）细胞：•电镜：致密的神经内分泌颗粒 •免疫组化：•非特异性： Sy 、CgA 、NSE 、PGP9.5 •特异性：肽类激素抗体消化道是原发性NEN 最常见部位Yao JC et al . J Clin Oncol 2008;26:3063–3072胃肠道神经内分泌肿瘤的分布•小肠：44% •结肠: 21% •直肠: 15% •阑尾：7% •胃: 7%Modlin et al Cancer 20•区域分配:–入选11家医院，北京(4)、上海(3)、广州(2) 、成都(2) and 重庆(1)•医院名单:•入选标准:–11家医院从2009年1月1日到2011年12月30日被诊断为GEP-NET 的所有病人City BJ SH GZ CD CQ Hosp. Number 43211Hosp. Name北京协和医院 上海肿瘤医院 中山一院 四川华西医院第三军医大学西南医院北京肿瘤医院 上海瑞金医院 中山肿瘤医院 北京307医院 上海中山医院 北京大学第三医院中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目——部位NEN 部位与生存的关系NEN 命名的演变•1907年，Oberndorfer 报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命名为类癌（Carcinoid tumor ）•1963年， Williams 和Saudler 按胚胎发生将类癌分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠（结肠和直肠）三类•1980年，第1版内分泌肿瘤WHO 分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel 细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤NEN 命名的变迁WHO 2010版GEP-NEN 的病理分类☐融合AJCC/UICC 分类和ENETS 分类所长 ☐改造WHO 2000分类系统和命名☐提出“神经内分泌肿瘤（NEN ）”的概念 ☐明确所有NEN 具有恶性潜能WHO 2000 分类细胞形态良好 细胞形态异形 分化差恶性癌分化良好 肿瘤分化良好癌 低度恶性良性 TUMP低度增殖 高度增殖胃或回肠≤ 1cm1-2 cm固有 肌层T1T2 T3 T4命名和分类WHO 2000WHO 2010肿瘤 癌分级分 期G1 G2 G3分级神经内分泌瘤神经内分泌癌2011中国病理专家共识☐2010年11月，北京，2010年GEP-NEN 病理专家共识会 ☐2011年4月，在《中华病理学杂志》发表 ☐共识意见：–规范中国GEP-NEN 病理诊断–主要参考《WHO 2010消化道肿瘤分类》☐概念 ☐命名的变化☐组织病理学分类及定义 ☐分级 ☐分期☐免疫组化标志物 ☐病理报告的内容2011中国共识的主要内容GEP-NEN分类1980 2000 2010I 类癌 1.高分化神经内分泌瘤（WDET） G1（类癌）2.高分化神经内分泌癌（WDEC） G23.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC G3（大细胞或小细胞癌）II 粘液类癌 4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺神经内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌-腺癌IV 假瘤性病变 5.瘤样病变（TLL） 5.增生性和肿瘤前病变G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤a. WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义; G2 NET 不能完全转为WHO2000分类的WDECb. 括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码c. ―NET G3‖不推荐使用，因为NET被定义为高分化分级—依据增殖活性采用核分裂象数/Ki67指数判断分级G1 G2 G3 Ki67 指数≤2 3–20 >20 (% 100个细胞中阳性细胞数*)核分裂像 <2 2–20 >20 (10 HPF**)*染色最强的区域（hot spot），500-2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比**10 HPF：1个HPF= 2 mm，至少50个HPF免疫组化检测标志物必需检测的项目可选择的项目神经内分泌标志物增殖活性标志物多肽激素和生物活性胺其它标志物突触素(Syn)和嗜铬粒蛋白A（CgA）可通过计数每个高倍视野的核分裂象数和（或）Ki67阳性指数来确定如类癌综合征中的5-羟色胺、胃泌素、高血糖素或胰多肽生长抑素受体，尤其生长抑素受体2（SSTR2）等GEP-NEN病理诊断步骤形态和标记物形态和结构核分裂和Ki67临床表现和实验室检查形态和标记物其它临床分期相关信息GEP-NEN病理报告的内容23大体形态NEN 的组织形态学表现4种镜下的经典类型（1971年，Soga &Tazawa ）1.岛状（结节状实质性巢状，伴有周围索状侵入）2.小梁状（交织状的小梁或带状）3.腺状（小管, 腺泡或菊形团）4.分化差（没有规则的生长模式）高分化NET/典型组织病理学形态差分化NEC☐小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌形态与肺相应肿瘤相同 ☐坏死和核分裂象易见，☐弥漫、菊形团状、巢团状排列 ☐小细胞癌–瘤细胞小、一般小于3个淋巴（偶可大于3个淋巴细胞） –染色质细颗粒状或深染 –胞浆稀少，核仁不明显☐大细胞神经内分泌癌–瘤细胞往往大于3个淋巴细胞 –染色质粗颗粒状 –胞浆丰富，核仁明显混合性腺神经内分泌癌●比较少见，从食管到肛管均可发生●同时具有普通腺癌和NEN 的成分，任何一种成分至少占30% ●多数病例腺癌成分为高级别腺癌，极少数为鳞癌；NEN 成分可以分化好或为小细胞癌（SCC ） ●部分肿瘤中两种成分界限清楚，部分病例两者混杂 ●神经内分泌标记物免疫组化染色可将两种成分区分 ●含SCC 成分的肿瘤预后差，常出现肝转移●病理诊断报告应分别说明两种成分的分化程度和分级，从而为临床提供必要的治疗和预后信息。
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
病例2 0919774
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SYN
病例2 0919774
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CD56
病例2 0919774
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KI-67
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病例6 1112252
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病例6 1112252
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CK
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SYN
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SYN
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部位+神经内分泌瘤1级/2级/神经内分泌癌+第二诊断 *在穿刺标本中不必进行
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13
总结
• 目前胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的分类采用的是WHO 2010分 类标准。
• WHO 2010分类标准根据核分裂象/Ki67%把胃肠胰腺神经内分 泌肿瘤分为三大类。
• 根据中国专家共识，规范的病理报告将给患者的诊断和治疗提 供更多的参考意见。
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CK
病例5 1105391
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SYN
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CD56
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CGA
病例5 1105391
中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)
出 GIST 的诊断；③组织学形态符合 GIST，CD117 和 DOG-1 均 为阴性的肿瘤，应交由专业的分子生物学实验室检测是否存 在 c-kit 或 PDGFRA 基因的突变，以协助明确 GIST 的诊断。如 果存在该基因的突变，则可做出 GIST 的诊断；④对于组织学 形态符合 GIST，但 CD117 和 DOG-1 均为阴性，并且无 c-kit 或 PDGFRA 基因突变的病例，如果能够排除平滑肌肿瘤、神经源 性肿瘤等其他肿瘤，可以做出 GIST 可能的诊断。参见图 91-1。
第一部分 病理诊断原则
1. GIST 的定义 GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的 c-kit 或 血小板源性生长因子受体（PDGFRA）基因驱动；组织学上多 由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫 状图像，免疫组化检测通常为 CD117 和 / 或 DOG-1 表达阳性。 2. 对标本的要求 手术后的标本必须及时固定，标本离体后应在 30 分钟 内送至病理科，采用足够的中性 10% 福尔马林液（至少 3 倍 于标本体积）完全浸泡固定［1］。对于长径≥2cm 的肿瘤组 织，应该每隔 1cm 予以切开，达到充分固定。固定时间应为 12~48h，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性 和准确性。有条件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日 后进行分子遗传学研究之用。 3. GIST 的病理诊断依据 3.1 基本诊断 在组织学上，依据细胞形态可将 GIST 分为三大类：梭形 细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞 / 上皮样细胞 混合型（10%）。免疫组化检测 CD117 阳性率约 95%，DOG-1 阳性率 98%，CD34 阳性率 70%，α-SMA 阳性率 40%、S-100 蛋 白阳性率 5% 以及 Desmin 阳性率 2%［2-4］。 诊断思路和标准：①对于组织学形态符合 GIST，同时 CD117 阳性的病例，可以做出 GIST 的诊断；②对于组织学形 态符合 GIST，但是 CD117 阴性和 DOG-1 阳性的肿瘤，可以做
中国胃肠间质瘤病理诊断共识(2013 年版)解读
260郑杰 王坚北京大学医学部中国胃肠间质瘤病理诊断共识（2013年版）解读一、 关于GIST 的定义GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可以 表现为从良性到恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1，显示卡哈尔细胞（Cajal cell ）分化，大多数病例具有c -kit 或PDGFRA 活化突变，少数病例涉及其他分子异常。
二、 对标本的要求与2011年版共识相同，主要是提醒和敦促外科医生在手术标本的处理上能更合乎规范。
三、 关于GIST 的病理诊断1. 基本诊断 从事GIST 病理诊断的医生应熟悉GIST 的基本形态，并了解GIST 的一些特殊形态。
即便为同一病理组织学亚型的GIST，形态也可有很大的差异。
除经典形态外，GIST 还可有一些特殊形态，包括少数病例还可见多形性细胞，尤其在上皮样细胞型GIST 中。
除出血、囊性变和坏死外，间质可呈硬化性，可有钙化，特别是小GIST；偶可呈黏液样等等。
此外，发生于小肠的GIST 常可见嗜伊红色的丝团样纤维小结（Skeinoid fiber ）2. 靶向治疗后的GIST 2013年版共识增加了分子靶向治疗后GIST 的形态学改变：肿瘤可以发生坏死和（或）囊性变；在部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质广泛胶原化，可伴有多少不等的炎症细胞浸润和组织细胞吸收反应。
少数病例经靶向治疗后在免疫表型和镜下形态上可有所改变，包括失表达CD117，可发生横纹肌肉瘤样分化或去分化等。
根据坏死和变性区域在整个肿瘤内所占的比例分为：（1） 轻微效应，0~10%；（2） 低度效应，>10%，≤50%；（3） 中度效应，>50%，≤90%；（4） 高度效应，>90%。
3. GIST 的免疫组化 多组大系列报道显示CD117和DOG1在GIST 中的表达具有高度一致性，有鉴于此，2013年版共识推荐联合采用CD117和DOG1，并建议加用阳性对照。
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(全文)
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（全文）中华医学会外科学分会胰腺外科学组一、前言胰腺神经内分泌肿瘤，原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的３％。
依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌瘤。
无功能性胰腺神经内分泌瘤占７５％～８５％。
功能性胰腺神经内分泌瘤约占胰腺神经内分泌瘤的20％。
常见的功能性胰腺神经内分泌瘤有胰岛素瘤和胃泌素瘤。
胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺；其余的功能性胰腺神经内分泌瘤均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（RFTs），包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤等。
大部分胰腺神经内分泌瘤是散发和无功能性的，患者多因肿瘤局部压迫症状或体格检查时发现，部分患者因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发胰腺神经内分泌瘤病灶。
功能性胰腺神经内分泌瘤常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。
少部分胰腺神经内分泌瘤是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性神经分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-I）和VonHippel –Lindau’s综合征。
这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。
胰腺神经内分泌瘤临床表现多样，诊断与治疗措施较复杂且周期较长，建议在多学科团队（MDT）的模式下进行，由胰腺外科、内分泌科、影像科、内镜科、肿瘤科、介入科、病理科和护理等专业人员共同参与，并贯穿患者诊断与治疗的全部过程。
根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分级、分期等信息，以循证医学为基础，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者达到最佳的治疗效果。
二、胰腺神经内分泌瘤的分级和分期1.胰腺神经内分泌瘤的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。
增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki67指数两项指标，分级标准见表1。
2.胰腺神经内分泌瘤的分期推荐采用AJCC2010年发布的第7版胰腺神经内分泌瘤的TNM分期，见表2.3。
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AFI1703518
影像学检查
治疗组
•
对照组
pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键
常规检测 手段
增强CT
MRI
超声检查
EUS
1 2 3 4
生长抑素受体显像
特殊检测 手段
正电子发射型计算 机断层显像(PET)
PET-CT
选择性血管造影 (SAG)等
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
进行全身和局部治疗
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
肝脏局部治疗——pNENs肝转移的治疗流程
形态和功能成像
切除原发灶
G1/G2肝转移
没有肝外转移
单叶或局限性肝转移
双叶复杂性肝转移
弥漫性肝转移
手术切除
手术禁忌
一期肝切除术 ±RFA
分二期手术 切除±RFA
手术禁忌
肝移植(严格 筛选的患者)
一、诊断帕金森综合征新旧对照
AFI1703518
生化指标——血浆嗜铬粒蛋白
• 血浆嗜铬粒蛋白(CgA)是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于：
协助诊断
指导治疗
血浆嗜铬粒蛋白 (CgA)
评估疗效
肝转移 患者的 随访
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
生化指标——胰岛素瘤
AFI1703518
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版) Neuroendocrinology 2016;103:153–171.
病理学特征
• NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级
表2 2010 WHO神经内分泌肿瘤分级
分级
G1(低级别) G2(中级别) G3(高级别)
注： • •
• 应通过72小时饥饿试验进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条 即可诊断：
血糖≤2.22mmol/l
1
2
胰岛素水平≥6uU/ml
C肽水平 ≥200pmol/l
3
胰岛素瘤
4
胰岛素原水平 ≥5pmol/l
β-羟丁酸 ≤27mmol/l
5
6
血/尿中无磺脲类药物 的代谢产物
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
所占比例(%)
分泌激素
恶性所占比例(%)
主要症状
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；VIP：血管活性肠肽；卓艾综合征，ZES 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
临床表现——无功能性pNETs
01
约占所有pNETs的 60%-90%
03 02
在血液和尿液中可能 有激素水平的升高， 但是并不表现出特异 的症状或综合征 当肿瘤体积增大到一 定程度时，可能出现 肿瘤压迫的相关症状， 如： 消化道梗阻 黄疸 转移相关的症状
+ 活检(超声、EUS)/手术
病理(分级)
病理必选：CgA和突触素，Ki-67和核分裂象(/10HPF) 病理可选：CD56、p53、SSR、淋巴血管标志物 + 临床怀疑的相关激素 + 胰岛素 胃泌素
诊断
G3
NF-NETs
RFTs
胰岛素瘤
胃泌素瘤
G1/G2
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
生化指标——胃泌素瘤和RFTs
对照组
• 胃泌素瘤：98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(FSG)水平升高，但特异性不高
• 基础胃酸排量(BAO)： >15 mEq/h(未行胃切除的 患者) • 促胰液素试验(+)：2 U/kg 快速灌注促胰液素后 FSG>120 pg/ml
AFI1703518
NETs外科治疗原则——奥曲肽的使用
• 预后长期接受奥曲肽治疗的晚期NETs患者 推荐胆囊切除术，因为这类患者会有胆汁淤积和胆囊炎的 高风险
• 对于中肠NETs，在SSAs 失败后 的二线治疗或依维莫司失败后的 三线治疗均可推荐PＲＲT
• 功能性类癌患者 麻醉诱导前通过非胃肠道给药给予奥曲肽，以防癌危象， 若第二天无任何问题即可停止
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
病理学特征
• 关于2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS分级、NANETS分级的比较
表3 三种不同分级系统的比较
ENETS
分化好的神经内分泌瘤
NCCN/WHO(2010)
G1
NANETS
高分化
共识推荐 pNENs部分采 用2010年 WHO的TNM 分期系统
肝动脉(化疗)栓塞 (TAE、TACE)
症状控制时间： 14～22个月
对于肝转移灶无法切除、伴随的 明显症状经SSA治疗也无法控制 时，可以首选肝动脉化疗栓塞 常用的药物为多柔比星和顺铂
症状缓解有效率： 73%～100% 肿瘤标志物下降有 效率：57%～91%
AFI1703518
诊断流程
症状
无症状 有症状 RFTs 低血糖 48-72小时饥饿实验： 血糖，C肽，胰岛素原， 胰岛素，血CgA ZES FSG、BAO、pH、 胃泌素、血CgA
生化指标
胰腺多肽(PP)+ 血CgA
相关激素检查， 血CgA
超声+CT/MRI+SRS/68Ga-PET-CT等
影像学检查
NCCN神经内分泌肿瘤临床实践指南(2016年版)
AFI1703518
手术治疗需要注意的问题
进展期pNETs患者
• 进展期pNETs患者手术 后，若需要长期应用 SSA治疗：如患者有胆 囊结石，会增加患胆汁 淤积和胆囊炎的风险， 建议同时行胆囊切除术
合并类癌综合征的患者
注 意
• 合并类癌综合征的患者 在麻醉前，需静脉应用 SSA，如奥曲肽，以防 止出现类癌危象.
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
临床表现——罕见的遗传性NETs
以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病：
MEN1
结节性硬化(TS)
常染色 体显性 遗传病
神经纤维瘤病1型(NF-1)
视网膜-小脑血管瘤疾病(VHL)
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
NCCN神经内分泌肿瘤临床实践指南(2016年版)
AFI1703518
术后治疗
R0/R1切除术后
不推荐对于根治术后的G1/G2 患者进行药物辅助治疗：
• 目前尚无大规模的临床研究证据 证明SSA、化疗和分子靶向药物 等辅助治疗能使pNENs患者获益
R2切除术后
对于减瘤术后的患者，应当按
晚期pNENs患者的治疗策略
NENs发病率为5.25/10万 GEP-NENs占NENs的65%-75%
• 近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于：
全国性登记系统尚不完善
对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚 明晰
因此缺乏与其他国家/地区可比的详细数据和信息
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
分化好的神经内分泌瘤
分化差的神经内分泌瘤(小细 胞)
G2
G3(大细胞或小细胞)
高分化
低分化 低分化
混合性外分泌-内分泌癌 (MEEC)
瘤样病变(TLL)
混合性腺神经内分泌癌 (MANEC)
增生性和癌前病变
注：组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki76标记率高(20%~60%)的病例，推荐诊断 为高增殖活性的NET(NET G3)，这部分患者的生物学行为与G2及分化差的G3均有所不同 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤 专家共识解读（外科篇）
MCC批号AFI1703518 有效期2018-03-14，过期资料，视同作废 AFI1703518
目录--胰腺部分
1
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断
2 3
胰腺神经内分泌肿瘤的治疗
胰腺神经内分泌肿瘤的随访
AFI1703518
流行病学
• 美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)的数据显示：NENs 的发病率和患病率明显上升，据估计：
a：核分裂活跃区至少计数50个高倍视野 b：用MIBI抗体，在核标记最强的区域计数500~2000个细胞的阳性百分比
核分裂象数 (/10 HPF)a
<2 2~20 >20
Ki-67标记率 (%)b
≤2 3~20 >20
• 目前对于应当采用Ki-67 2%还是5%区分G1/G2存在争议，但根据全球通用的指南， 本共识仍将2%作为G1/G2的分界标准，建议在病理报告中注明Ki-67的标记率
AFI1703518
无功能性pNENs的治疗
• 无功能性pNENs的治疗流程：
无功能性 pNENs 不可切除/可切除远 处转移
肿瘤＞2cm
可切除无远处转移
肿瘤＜2cm
见晚期疾病治 疗部分
方案一：监测治疗 (肿瘤分级为G1 G2低级别 无临床症状 主要在头部 无影像学特征证明是 恶性肿瘤 患者因素：个人 意愿、年龄、 合并症……）
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
AFI1703518
术前管理
胰岛素瘤患者应谨慎使用奥曲肽或兰瑞肽， 因为他们可能会抑制抑制反调节激素，如 生长激素(GH)、胰高血糖素，和儿茶酚胺 。这种情况下，可能造成急剧恶化低血糖， 结果导致严重并发症。
奥曲肽或兰瑞肽，不能用于生长抑 素显像结果呈阴性的胰岛素瘤患者