中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识解读(外科篇)

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生化指标——胃泌素瘤和RFTs
对照组
• 胃泌素瘤：98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(FSG)水平升高，但特异性不高
• 基础胃酸排量(BAO)： >15 mEq/h(未行胃切除的 患者) • 促胰液素试验(+)：2 U/kg 快速灌注促胰液素后 FSG>120 pg/ml
NCCN神经内分泌肿瘤临床实践指南(2016年版)
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术后治疗
R0/R1切除术后
不推荐对于根治术后的G1/G2 患者进行药物辅助治疗：
• 目前尚无大规模的临床研究证据 证明SSA、化疗和分子靶向药物 等辅助治疗能使pNENs患者获益
R2切除术后
对于减瘤术后的患者，应当按
晚期pNENs患者的治疗策略
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临床表现——功能性pNETs
表1 pNENs概况和常见类型的临床表现
肿瘤类型
功能性pNETs
常见类型 胰岛素瘤 胃泌素瘤 罕见类型 胰高糖素 瘤 生长抑素 瘤 ACTH瘤 VIP瘤 无功能 pNENs 1~3 0~1 少见 2~4 10~50 胰高血糖素 生长抑素 ACTH VIP 50~80 >70 >95 40~70 40~70 游走性坏死性红斑、糖耐量受 损、体重下降 糖尿病、胆石症、腹泻(症状可 能不典型) 库欣综合征 腹泻、低钾血症、脱水 可有肿块压迫引起的相关症状 20~30 15~20 胰岛素 胃泌素 <10 60~90 低血糖，中枢神经系统症状 难治性消化道溃疡、上腹部疼 痛、腹泻等卓艾综合征
Байду номын сангаас
分化好的神经内分泌瘤
分化差的神经内分泌瘤(小细 胞)
G2
G3(大细胞或小细胞)
高分化
低分化 低分化
混合性外分泌-内分泌癌 (MEEC)
瘤样病变(TLL)
混合性腺神经内分泌癌 (MANEC)
增生性和癌前病变
注：组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki76标记率高(20%~60%)的病例，推荐诊断 为高增殖活性的NET(NET G3)，这部分患者的生物学行为与G2及分化差的G3均有所不同 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
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影像学检查
治疗组
•
对照组
pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键
常规检测 手段
增强CT
MRI
超声检查
EUS
1 2 3 4
生长抑素受体显像
特殊检测 手段
正电子发射型计算 机断层显像(PET)
PET-CT
选择性血管造影 (SAG)等
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一、诊断帕金森综合征新旧对照
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生化指标——血浆嗜铬粒蛋白
• 血浆嗜铬粒蛋白(CgA)是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于：
协助诊断
指导治疗
血浆嗜铬粒蛋白 (CgA)
评估疗效
肝转移 患者的 随访
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生化指标——胰岛素瘤
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1
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断
2 3
胰腺神经内分泌肿瘤的治疗
胰腺神经内分泌肿瘤的随访
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手术治疗
局限期pNENs
对于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高，原则上建议 实施手术切除
局部进展期和转移性pNENs • • 对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNETs，经治疗后转为可切除病灶 如果患者体力状况允许，应考虑手术切除
方案二：手术治疗 (肿瘤分级为G2 有临床症状 患者意愿) 6-12个月复查： EUS、 CT、MRI • • 无变化---监测治疗 尺寸增加 ＞0.5cm或最终 ＞2cm—手术治疗
如果利于保留 器官功能，采用限 制性切除术；否则， 采用肿瘤切除术 监测治疗取决于 病理学结果
Neuroendocrinology 2016;103:153–171
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
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病理学特征
• 关于2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS分级、NANETS分级的比较
表3 三种不同分级系统的比较
ENETS
分化好的神经内分泌瘤
NCCN/WHO(2010)
G1
NANETS
高分化
共识推荐 pNENs部分采 用2010年 WHO的TNM 分期系统
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术前管理
胰岛素瘤患者应谨慎使用奥曲肽或兰瑞肽， 因为他们可能会抑制抑制反调节激素，如 生长激素(GH)、胰高血糖素，和儿茶酚胺 。这种情况下，可能造成急剧恶化低血糖， 结果导致严重并发症。
奥曲肽或兰瑞肽，不能用于生长抑 素显像结果呈阴性的胰岛素瘤患者
其他引起胃泌素 增多的原因
FSG升高 FSG升高>10倍 胃pH<2 FSG升高<10倍 • BAO升高促胰液 素试验(+) 诊断胃泌素瘤 诊断胃泌素瘤
RFTs诊断： 应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤，应检测胰高血糖素等 2016ENETs共识推荐：68Ga标记生长抑素类似物的PET对RFTs诊断有较高敏感性和特异性，建 议作为一线显像检测手段用于罕见型P-NETs诊断
胃泌素瘤
• 对于局限性胃泌素瘤患者(非MEN-1)， 建议行根治性切除及周围淋巴结清扫， 治愈率达20%～45% • P-NETs ≤2 cm 的胃泌素瘤患者(包 括MEN-1)一般不推荐手术治疗
RFTs
• 大多数RFTs较大且易发生肝转移， 建议行开腹胰腺肿瘤根治术，联合 淋巴结清扫.
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版) Neuroendocrinology.2016;103:153–171.
进行全身和局部治疗
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肝脏局部治疗——pNENs肝转移的治疗流程
形态和功能成像
切除原发灶
G1/G2肝转移
没有肝外转移
单叶或局限性肝转移
双叶复杂性肝转移
弥漫性肝转移
手术切除
手术禁忌
一期肝切除术 ±RFA
分二期手术 切除±RFA
手术禁忌
肝移植(严格 筛选的患者)
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诊断流程
症状
无症状 有症状 RFTs 低血糖 48-72小时饥饿实验： 血糖，C肽，胰岛素原， 胰岛素，血CgA ZES FSG、BAO、pH、 胃泌素、血CgA
生化指标
胰腺多肽(PP)+ 血CgA
相关激素检查， 血CgA
超声+CT/MRI+SRS/68Ga-PET-CT等
影像学检查
• 应通过72小时饥饿试验进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条 即可诊断：
血糖≤2.22mmol/l
1
2
胰岛素水平≥6uU/ml
C肽水平 ≥200pmol/l
3
胰岛素瘤
4
胰岛素原水平 ≥5pmol/l
β-羟丁酸 ≤27mmol/l
5
6
血/尿中无磺脲类药物 的代谢产物
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临床表现——罕见的遗传性NETs
以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病：
MEN1
结节性硬化(TS)
常染色 体显性 遗传病
神经纤维瘤病1型(NF-1)
视网膜-小脑血管瘤疾病(VHL)
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所占比例(%)
分泌激素
恶性所占比例(%)
主要症状
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；VIP：血管活性肠肽；卓艾综合征，ZES 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)
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临床表现——无功能性pNETs
01
约占所有pNETs的 60%-90%
03 02
在血液和尿液中可能 有激素水平的升高， 但是并不表现出特异 的症状或综合征 当肿瘤体积增大到一 定程度时，可能出现 肿瘤压迫的相关症状， 如： 消化道梗阻 黄疸 转移相关的症状
肝动脉(化疗)栓塞 (TAE、TACE)
症状控制时间： 14～22个月
对于肝转移灶无法切除、伴随的 明显症状经SSA治疗也无法控制 时，可以首选肝动脉化疗栓塞 常用的药物为多柔比星和顺铂
症状缓解有效率： 73%～100% 肿瘤标志物下降有 效率：57%～91%
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中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版) Neuroendocrinology 2016;103:153–171.
病理学特征
• NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级
表2 2010 WHO神经内分泌肿瘤分级
分级
G1(低级别) G2(中级别) G3(高级别)
注： • •
遗传性NETs • • 对于合并MEN1的功能性pNETs，建议手术切除 对于MEN1相关的无功能性pNETs，手术原则基本上同散发性pNETs
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手术治疗——功能性pNET
胰岛素瘤
• 所有胰岛素瘤，无论大小和是否为 MEN-1，都应尽可能手术切除 • 85%～95%的患者可以通过手术治 愈 • 手术方式可首选腹腔镜下切除
+ 活检(超声、EUS)/手术
病理(分级)
病理必选：CgA和突触素，Ki-67和核分裂象(/10HPF) 病理可选：CD56、p53、SSR、淋巴血管标志物 + 临床怀疑的相关激素 + 胰岛素 胃泌素
诊断
G3
NF-NETs
RFTs
胰岛素瘤
胃泌素瘤
G1/G2
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a：核分裂活跃区至少计数50个高倍视野 b：用MIBI抗体，在核标记最强的区域计数500~2000个细胞的阳性百分比
核分裂象数 (/10 HPF)a
<2 2~20 >20
Ki-67标记率 (%)b
≤2 3~20 >20
• 目前对于应当采用Ki-67 2%还是5%区分G1/G2存在争议，但根据全球通用的指南， 本共识仍将2%作为G1/G2的分界标准，建议在病理报告中注明Ki-67的标记率
NENs发病率为5.25/10万 GEP-NENs占NENs的65%-75%
• 近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于：
全国性登记系统尚不完善
对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚 明晰
因此缺乏与其他国家/地区可比的详细数据和信息
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MCC批号AFI1703518 有效期2018-03-14，过期资料，视同作废 AFI1703518
目录--胰腺部分
1
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断
2 3
胰腺神经内分泌肿瘤的治疗
胰腺神经内分泌肿瘤的随访
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流行病学
• 美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)的数据显示：NENs 的发病率和患病率明显上升，据估计：
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手术治疗需要注意的问题
进展期pNETs患者
• 进展期pNETs患者手术 后，若需要长期应用 SSA治疗：如患者有胆 囊结石，会增加患胆汁 淤积和胆囊炎的风险， 建议同时行胆囊切除术
合并类癌综合征的患者
注 意
• 合并类癌综合征的患者 在麻醉前，需静脉应用 SSA，如奥曲肽，以防 止出现类癌危象.
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无功能性pNENs的治疗
• 无功能性pNENs的治疗流程：
无功能性 pNENs 不可切除/可切除远 处转移
肿瘤＞2cm
可切除无远处转移
肿瘤＜2cm
见晚期疾病治 疗部分
方案一：监测治疗 (肿瘤分级为G1 G2低级别 无临床症状 主要在头部 无影像学特征证明是 恶性肿瘤 患者因素：个人 意愿、年龄、 合并症……）
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NETs外科治疗原则——奥曲肽的使用
• 预后长期接受奥曲肽治疗的晚期NETs患者 推荐胆囊切除术，因为这类患者会有胆汁淤积和胆囊炎的 高风险
• 对于中肠NETs，在SSAs 失败后 的二线治疗或依维莫司失败后的 三线治疗均可推荐PＲＲT
• 功能性类癌患者 麻醉诱导前通过非胃肠道给药给予奥曲肽，以防癌危象， 若第二天无任何问题即可停止
RFA
全身治疗(SSA/IFN、化疗、舒尼替尼、 依维莫司、PRRT)±TACE
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肝脏局部治疗—— 肝动脉(化疗)栓塞(TAE、TACE)
• 肝动脉(化疗)栓塞(TAE、TACE)： TAE/TACE常用于控制pNENs的肝转移灶
是否能够延长患者的生存期尚无 定论 控制pNENs肝转 移灶的有效率： >50%