合理药物设计药物开发策略

合理药物设计(rational drug design)依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。

合理药物设计方法包括3 类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。

1. 基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试, 这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。

1.1 定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的, 其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计, 但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）, 将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中, 称之为3D-QSAR。

该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。

不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。

利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。

主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。

在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。

CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。

1.2 药效基团模型方法药效基团模型方法是另一种重要的间接药物合理设计方法。

所谓“药效团”是对一系列活性化合物具有的共同特征(包括特定的化学基团、氢键基团、正负电荷基团和疏水基团等)。

药效基团模型方法结合这些药效团信息，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶点物质信息，即得到虚拟受体模型，来设计新的配基分子。

它主要被应用于先导化合物的发现。

2.基于受体结构的药物设计基于受体的合理药物设计是指一般应用由X_射线衍射、核磁共振或分子模拟(同源蛋白建模法等)提供的受体三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。

随着人类基因组计划的完成、蛋白组学迅猛发展，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的受体生物大分子急剧增加，越来越多的三维结构被测定，有些具有重要药理作用的药物靶点的三维结构虽然目前还没有被测定，但他们的一级结构已被阐明，这时可以采用同源蛋白建模的方法建立其三维结构模型，从而进行直接药物设计。

在药物分子设计中，基于受体的合理药物设计占有极其重要的地位。

计算机辅助药物设计成为合理药物设计中的重要工具。

一般来说，在通过x_单晶衍射技术或多维NMR获得受体生物大分子结合部位的结构后，就可以采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，特别是静电场、疏水场、氢键作用位点等分布信息，然后再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构，合成并测试这些分子的生物活性。

经过几轮循环，可发现新的先导化合物。

基于受体结构的药物设计包括活性位点分析法(Active Site Analysis)、数据库搜寻法(Database Searching)和全新药物设计。

2.1活性位点分析方法活性位点分析方法用来探测与生物大分子的活性具有较好作用的原子或基团。

用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片，例如水或苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。

这也说明活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体结合的信息对后面的全新药物设计、分子对接等都有很好的指导意义。

2.2 数据库搜寻法数据库搜寻法，又称计算机虚拟药物筛选(Drug ScreeninginSilico)，是目前发展比较快的计算机辅助药物设计方法之一。

它利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一与搜寻标准进行匹配，寻找符合特定性质和三维结构形状的小分子，从而发现合适的药物分子。

目前数据库搜寻方法分为两类:一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。

该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物，主要的软件有Catalyst和Unity。

另一类方法是基于受体结构的搜寻，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的几何形状和相互作用的匹配最佳。

在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。

分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免方法中容易出现的局部作用较好、整体结合欠佳的情况。

数据库搜寻技术发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查到，可大大加快先导化合物的发现速度。

目前，基于超级计算机的计算机虚拟药物筛选方法已成为新药开发的一种重要策略和方法。

2.3全新药物设计全新药物设计是指根据受体结合区域的分子表面性质，如空间性、电性、疏水性及氢键等，搜索分子碎片库，让计算机自动构建出与受体结合区域性质互补的虚拟分子片断，然后对产生的系列虚拟分子片断按与受体相互作用能和结构匹配情况来生长虚拟分子，所得到的虚拟分子可以直接当作配体作为数据库搜索的模板或是配合组合化学方法以减少需要合成化合物的数目。

构建药物分子的主要方法有模板定位法、原子生长法、分子碎片法等，其中分子碎片法又包括分子连接法和分子生长法。

不管采用何种药物分子构建模式，其方法基本上都要经过3个步骤：①分析靶标分子活性部位，确定活性位点各种势场和关键功能残基的分布。

②采用不同的策略把基本构建单元放置在活性位点中，并生成完整的分子。

③计算生成的新分子与受体分子的结合能，预测分子的生物活性。

计算机辅助全新药物设计是药物设计向前发展的一个新的阶段，目前尚存在以下问题需要解决：①蛋白质受体三维结构的真实性问题；②设计出来的药物分子能否顺利地化学合成以及合成的成本问题；③药物在体内的稳定性问题；④药物的毒副作用问题。

但是，它为新药开发提供了一种新的思维模式，并且可行性很强，其发展前景是非常广阔的。

基于受体结构的药物设计方法的最大优势在于它是基于靶点的“有的放矢”型，能够很快设计和优化出高效配体。

但它仍然属于定向合成和筛选，即使目标化合物有很强的受体亲和活性，一旦在生物利用度、体内代谢感毒性测试中落选，基本上将意味着药物开发的失败。

而且近年来的研究发现，ADME/TOX分析在开发新药的早期阶段是一个关键的因素。

所以，在基于受体结构进行先导物分子设计的过程中，必须要把设计的化合物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒理方面的性质同时考虑进去。

将基于结构和基于药物作用机制的计算机辅助药物设计方法相结合，将会在新药的发现中发挥更大的作用。

这种方法的优势在于有可能构造出全新结构的先导化合物，局限性在于设计的化合物在化学合成上可能存在困难，分子设计的成功率较低。

3. 基于药物作用机理的药物设计基于药物作用机理的药物设计是在基于结构的药物设计基础上,进一步考虑了药物与受体的动态结合过程,药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。

基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面,可以选择性地阻止疾病发生和发展过程中最关键的病理环节,设计出高效、低毒副作用的特异性药物。

在过去，对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现，而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。

而药物设计技术是基于对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识基础之上的。

目前投入临床使用的某些药物，不少是基于对治疗该种特定病理条件的靶向代谢过程的认识开发而成的，其中较为成功例子就是抗抑郁药氟西汀。

此药被开发用于替代单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和19 世纪50 年代出现的三环类抗抑郁药，因为这两类药物相对来说作用不特异，临床应用会导致明显的副作用。

当时研究人员普遍认为，只要增加5-羟色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-羟色胺摄入的抗组胺药物或提高5-羟色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。

基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而来的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-羟色胺再摄取抑制（SSRI）氟西汀，现在氟西汀正被礼来公司以商品名Proxac 上市。

氟西汀的发现和成功说明了当前以理论为基础的药物研发工作的重要性。

合理药物设计不仅用于先导化合物的优化，更重要的是能进行先导化合物的人工设计，这为突破现有先导化合物框架，发现新的、更高效的药物提供了工具。

但是，并不能因此片面夸大合理药物设计的作用，在药物设计的道路上仍然存在一系列问题需要解决，如蛋白质受体三维结构的真实性问题；受体一配体相互作用的方式问题；设计出来的配体的化学合成问题；药物的体内转运及代谢问题；药物的体内毒副作用问题等相信经过不懈努力．这些问题一定会逐步解决，合理药物设计也会充分显示其优越性，并达到一个新的水平。