酒精性肝病的发病机制

６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ酒精性肝病的发病机制厉有名【关■调】肝疾病，酒精性。

发病机制一Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。

ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ１．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。

（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。

过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。

ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。

氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。

而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。

（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。

过多的ＮＡＤＨ促进铁蛋白向铁的转换，而铁在还原状态可与过氧化氢结台形成羟乙基；肝内炎症细胞也能产生过氧化物引起氧应激－酒精亦可自发的或通过其他途径激活库普弗细胞和嗜中性粒细胞产生过氧化物。

自由基攻击不饱和脂质启动脂质过氧化反应，饮食中加人多不饱和脂肪酸可增强脂质过氧化，而多不饱和脂肪酸本身是ＣＹＰ２Ｅ１的诱导剂。

并对肝细胞膜脂质沉积有叠加效应。

酒精诱导的脂质过氧化反应和肝脏损害可因加入ＣＹＰ２ＥＩ而缓解。

丙二醛和壬烯是两个强毒力的脂质过氧化终产物，常作为判断脂质过氧化的指标。

它们可促进库普弗细胞与肝细胞释放细胞因子，并共同进一步介导肝细胞死亡、Ｍａｌｌｏｒｙ小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成。

ＤＮＡ和脂质一样对氧应激很敏感。

氧化剂可引起线粒体ＤＮＡ缺损和突变．进而导致线粒体功能障碍。

慢性酒精摄人可导致肝内很多抗氧化剂如维生素Ａ、维生紊Ｅ和谷胱甘肽等耗竭。

１４）线粒体损害：肝细胞线粒体肿胀是酒精性肝病特征作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院・临床精萃・病理之一。

约２５％的酒精性肝病患者中可出现线粒体巨大症，而非酒精性肝病还不到１％。

酒精性肝病线粒体改变影响了线粒体的功能，如氧化磷酸化和三羧酸循环被抑制４０＊／，。

酒精性肝病中线粒体膜脂质、线粒体ＤＮＡ和其蛋白合成异常造成线粒体的损害。

乙醛和自由基可诱导线粒体损害，而后者引起的损害因谷胱甘肽的耗竭而增强。

（５）铁负荷：铁可诱导自由基的形成．促进脂质过氧化导致细胞器的破坏。

当过量的铁持续聚积在肝脏内，长期作用可使细胞坏死并促进肝组织胶原形成启动肝纤维化，最终发展为肝硬化。

铁有催化脂质过氧化的作用，并对酒精引起的肝细胞损害起到了协同的作用。

酒精可以干扰正常的铁代谢，大约三分之一的嗜酒人群有铁的过渡沉积，进而引起肝脏的损害．其机制可能与自由基介导的毒性有关。

酒精诱导的铁代谢紊乱的机制可能与铁是一种前氧化因子有关。

２．炎症（免疫）机制：（１）细胞因子：很多炎症细胞因子都参与酒精性肝病的发病机制。

酒精性肝病动物模型中发现肝脏有肿瘤坏死因子ｄ（ＴＮＦａ）ｍＲＮＡ表达增加，主要有由库普弗细胞产生，并在细胞坏死和炎症发生前开始表达。

它可引起肝细胞和肝窦内皮细胞凋亡。

可以增强细胞间黏附分子ｌ的表达并参与以中性粒细胞为主的炎细胞浸润－亦可诱导肝细胞产生嗜中性粒细胞趋化因子白细胞介素（ＩＬ）一８。

慢性酒精摄人可诱导肝细胞产生ｌＬ一６和转化生长因子§（ＴＧＦ—Ｂ），酒精可以使ＩＬ“和ＴＧＦ—Ｂ升高２－４倍，与肝纤维化特异相关。

ＩＬ一８在肝细胞和库普弗细胞中表达，可被氧化剂和ＴＮＦ一口诱导产生．（２）库普弗细胞和内毒素的作用：库普弗细胞是酒精性肝病炎症和纤维化细胞因子的主要来源，库普弗细胞的激活是酒精性肝病的一个重要的病理生理机制。

内毒素是嗜酒者体内库普弗细胞激活的重要介质。

慢性酒精中毒可诱导低水平的内毒索血症，可能是由于内毒素增加了小肠的通透性，与肠源性内毒素血症有关。

如果内毒紊与库普弗细胞相互作用，可增强过氧化物和细胞因子的释放促进肝损伤。

（３）免疫反应：肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加台物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应，抗原抗体复合物的形成及乙醛的化学性损伤可致白细胞浸润，库普弗细胞释放ＩＬ－６和ＴＮＦ—ａ增加，而多种细胞因子的产生可引起炎症和纤维化。

乙醛蛋白加合物主要位于肝损害比较明显的中央静脉周围，可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性肝纤维化。

３．缺氧：在肝脏，由于血流从门静脉和肝动脉到中央静脉的特殊性以及沿着肝窭细胞的耗氧代谢过程，肝脏内形成了明显的氧分压梯度，氧分压从门静脉周围区域６５ｍｍＨｇ降至中央静脉周围的３５ｍｍＨｇ。

随着过量酒精的摄人，肝细胞处于相对缺血状态，特别是中央静脉周围、更易陷人低氧状态。

酒精性肝病病理可表现为不同程度的脂肪变性、炎症、坏死和纤维化，且病变以肝小叶中心带（３区带）为主，早期脂肪变性多！兰墅垦堑墨查！！！！兰！里苎！！堂苎！！塑！！竺！坚！！！！！！：！！！竺壁！！竺！：！型！！：！！：！见于肝腺泡２、３区；轻度的酒精性肝炎，炎症损伤轻，坏死灶主要见于中央静咏周围带，肝纤维化常常自终末肝静脉周围沿３区与汇营区间形成纤维间隔，沿３区将小叶腺泡分隔成微小结节。

这些病变多发生在肝脏血供最差的部位，在各种诱因的打击下最容易造成组织的缺血缺氧，井形成继发性损伤。

４．营养机制：长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良，而使蛋白质．维生索和矿物质缺乏，如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。

胆碱缺乏可使ＧＳＨ前体Ｓ一腺苷甲硫氨酸减少，破坏了氧化与抗氧化平衡体酒精性肝病的影像学诊断吕晓辉王炳元ｔ关■词】肝疾病，酒精性ｔ诊断影像学Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｍａ毋嵋ｏｆａｌｅｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＬＵＸｉａｏ—ｈｕｉ．ＷＡＮＧＢｉｎｇ・ｙｕａｎＩＫｅｙｗｏｒｄｓ］Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｄｉａｂｍ∞ｔｉｃｉｍａｇｉａｇ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ’ｅａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００１．ＣｈｉｎａＬ．酒精性脂肪肝：脂肪肝包括弥漫性脂肪肝（均匀性脂肪肝）及限局性脂肪肝（非均匀性脂肪肝）。

超声：弥漫性脂肪肝肝脏普遍增大，包膜光滑，肝实质回声增强，呈弥漫性细点状，为亮肝。

肝内回声强度随深度而衰减（声衰减现象），肝内血管回声减弱或显示不清。

限局性脂肪肝分二型：（１）叶段型：多数病变分布呈叶段型．肝实质内呈现片状回声增强区，常以肝叶段为界或沿门静脉分支长轴分市，边界清楚，无占位效应．（２】团块型：少数病变呈团块型强回声，无占位效应，需与肿瘤相鉴别。

ＣＴ：弥漫性脂肪肝肝实质密度降低，肝／脾ＣＴ比值＜０．７。

严重时，肝实质密度甚至低于血液，肝内血管呈现高于肝实质的密度影像。

限局性脂肪肝ＣＴ平扫表现为局限性界限不鲜明的低密度区域，其内还可见与正常肝实质等密度区。

增强扫描后，病变区无显著增强效应，不及正常肝组织强化明显。

其密度均匀一致，无占位效应，也无血管阻塞移位现象。

ＭＲＩ：常规自旋回波成像对脂肪浸润不敏感，只有脂肪授润严重时才在Ｔ１Ｔ２ＪＪ［Ｉ权产生高信号。

目前质子化学移位成像技术（ｃｈｅｒｑｉｃａｌｓｈＪＩｔＭＲＩ）及相位对比成像技术（ｐｈａｓｅ—ｃｏｎｔｒａｓｔＭＲｌ）的应用提高了ＭＲＩ诊断脂肪肝的敏感性。

相位对比成像可以区别膳肪和水质子，通过对比正相位和反相位肝脾的信号强度确定月旨肪肝的存在。

弥漫性脂肪肝在正相位Ｔ１加权信号更亮，在反相位上．脂肪区显示为明显低信号。

当限局性脂肪肝通过超声及ＣＴ难以与肿瘤鉴别时．可以进行ＭＲＩ及血管造影检查。

ＭＲＩ显示限局性脂肪肝呈片状分布．区别于肿癌的特点是投有血管移位。

因此病变内可见到正常走行及形态的血管。

血管造影无肿瘤血管，肝实质内无肿瘤染色．２．酒精性肝硬化：超声：（Ｉ）酒精性肝硬化为小结节性肝硬作者单位：１１０００１沈阳．中国医科大学附属第一医院消化内科系。

多不饱和卵磷脂可减少肝星状细胞的激活，减少胶原形成，同时也能激活胶原酶的活性，抑制胶原积聚。

５．凋亡：酒精性肝病（ＡＬＤ）的发生和发展与凋亡密切相关。

凋亡与凋亡细胞的清除是保证肝脏正常功能的关键因素。

ＡＬＤ组肝组织的ＴＵＮＥＬ阳性率明显高于正常肝组织，并且在局灶性纤维化处更为明显。

小鼠ＡＬＤ模型的肝细胞凋亡程度与饮酒时问相关，大鼠ＡＬＤ模型肝组织学损害越严重，凋亡程度越高。

（收稿日期：２００３—０９０１）（本文编辑：袁平戈）化，肝表面呈波纹状，肝内回声弥漫增强。

肝内血管减少或显示不清．而病毒性肝硬化为大结节性肝硬化，因此肝脏表面显著凹凸不平，肝实质内回声紊乱，呈“结节感”。

（２）门静脉高压征象：门静脉主干增宽＞１３ｍｍ。

伴侧支循环形成，如脐静脉开放，胃左静脉扩张＞４ａｍ。

同时显示脾大及腹水。

ＣＴ：（１）肝各叶比例失调，肝左叶外侧段及尾状叶增大。

肝脏表面凹凸不平，边缘钝，肝裂增宽。

肝实质内见到再生结节。

酒精性肝硬化的再生结节为小结节，区别与病毒性肝硬化的大结节。

（２）ｆＪ静脉高压：脾大，脾静脉及门静脉曲张。

侧支循环形成，胃短静脉，胃冠状静脉及食道静脉曲张。

（３）动态ＣＴ显示酒精性肝硬化组峰强化时间及延迟时间明显长于非酒精性肝硬化组。

ＭＲＩ：肝脏表面波浪状，左肝外侧段及尾状叶增大，右叶及左叶内佣段缩小．肝裂增宽。

可见到脾大及腹水．肝实质内显示再生结节。

有文献表明酒精性肝硬化区别于肝炎后肝硬化的ＭＲＩ特点：（１）尾状叶明显增大．（２Ｊ右后纵沟明显增宽．（３）再生结节小于肝炎后肝硬化的再生结节。

肝硬化肝实质改变为多发结节形成。