手性化合物的拆分技术

手性化合物的拆分技术研究进展

许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。

1.生成非对映体拆分

此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。

还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。

2.动力学拆分

利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。

3.液膜拆分

将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。

4.固体膜拆分

此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分

离。根据膜是否具有选择性又分成了两类，但是不具有手性选择性的膜分离时还需要有辅助的手性选择环境。

5.气相色谱拆分

气相色谱拆分法有操作简单、分离效率高、灵敏性高、分离效率高的优点。但是它需要样品能气化，这就要求被分离体系具有很好的热稳定性，这大大限制了GC的广泛应用。

在GC中应用最多的固定相是各种环糊精衍生物。使用这些固定相成功地分离了有机氯、手性有机磷等手性农药以及三唑类手性杀菌剂的分离[8]。

6.高效液相色谱拆分（HPLC）

高效液相色谱已经被广泛地使用到手性物的分离中，是处理药物、天然化学品、农药等领域中非常重要的分离手段。包括了间接法和直接法两种。间接法是利用高光学纯度的衍生试剂与対映体反应生成非对映异构体，最后再非手性环境下进行分离。直接法是指在手性环境中直接进行分离，又可以分成手性固定相法（CSPHPLC）和手性流动相法。由于CSPHPLC 避免了分离后対映体与流动相的拆分，因而是目前较为简单有效的方法。为了达到好的分离效果需要有很高识别性能的手性固定相(CSP)，在众多的手性固定相中基于多糖和淀粉的CSPs对众多的消旋物都有很好的识别能力，是目前使用最多的CSP。

此外还有反相色谱拆分、高效逆流色谱拆分、薄层色谱拆分以及超临界流体拆分等众多色谱拆分方法。

7.毛细管区带电泳（CZE）

CZE是CE中最常见的一种分离方法。可以加入多种手性拆分剂，分别具有不同的机理。

除了CZE以外还有基于分子筛原理的毛细管凝胶电泳CGE，由于这个电泳技术使用的手性选择剂局限在蛋白类和CD及其衍生物，所以CGE主要用来分离多肽、蛋白质等有生物活性的物质。

毛细管胶束电动色谱MEKC，集色谱分配和电渗电泳于一体的新型色谱。它能够很好的用于分离、分析中性化合物。

毛细管等速电泳CITP，在生物制品和药物的纯度检测方面具有很大的应用前景。

毛细管电色谱CEC，以电渗流为流动相的驱动力，集CE的高效率和HPLC的高选择性于一身，很适合用于分离疏水性或着电泳淌度很接近的対映体。

非水毛细管电泳NACE，是在高电场的作用下，通过非水溶剂的不同酸、碱、离子的溶剂化作用效应，使対映体得到拆分的技术。使用范围很广。

除此之外还新产生了萃取拆分、旋转带蒸馏拆分等新型的拆分技术[4]。

结论

随着食品、制药、农药等领域中手性化合物重要性的日益凸显，手性拆分技术必将有更广阔的发展空间。本文提到的各种手性拆分方法都有各自的优缺点，相信随着对酶的进一步研究以及新型分离技术的使用，在已有的拆分方法基础上结合多种分离方法进行分离，综合其优

点，必定能够更加完善现有的拆分方法。

参考文献

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