卵巢癌分子靶向治疗的研究进展_刘爱军

·综述·卵巢癌分子靶向治疗的研究进展

刘爱军韦立新李亚里

在女性生殖器官恶性肿瘤中，卵巢癌发病率占第三位，但病死率一直居第一位［1］。这是因为大多数卵巢癌发病隐匿，约75%患者一经发现已属于晚期。对于晚期卵巢癌，肿瘤细胞减灭术加铂类/紫杉醇联合化疗，可暂时缓解病情，然而复发率却高达85%以上。复发性卵巢癌耐药性明显增加，使用化疗药物缓解率不足30%，且化疗药物显著的毒副作用限制了使用剂量。因此，迫切需要寻找新的、特异性强而患者可耐受的治疗卵巢癌的有效方法。近年来，分子靶向治疗的飞速发展使这一希望日趋成为可能。

分子靶向治疗以恶性肿瘤的分子病理异常为靶点，利用与这些靶分子特异结合的抗体、配体等，阻断或封闭肿瘤发生、发展过程中关键的生长因子或激酶，从而调节细胞生长、抑制或破坏新生血管生成，达到导向治疗的目的，因此特异性强而毒性小。分子靶向治疗在大肠癌、乳腺癌、肺癌等治疗中已取得世人瞩目的成就，在卵巢癌治疗中也有多种方案已进入临床试验阶段。尤其是针对肿瘤血管生成、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptors，EGFRs）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等的单克隆抗体或（和）小分子酪氨酸激酶的抑制剂在卵巢癌分子靶向治疗上的应用研究取得长足进展，现综述如下。

一、抗血管生成的分子靶向治疗

血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出以毛细血管为主的血管系统的过程，它受多种血管生成因子和血管生成抑制物的严密调控，其中，血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）被认为是作用最强、特异性最高的关键调控因子。正常生理条件下，血管生成仅出现于胚胎发育期和组织损伤修复期；而异常的血管生成是肿瘤病理改变之一，是实体肿瘤侵袭和转移的关键［2］，VEGF及其受体在恶性实体瘤中协同表达以及旁分泌/自分泌作用机制的确立，使之成为抗肿瘤的理想靶点。靶向血管生成的药物可分三大类，包括抗VEGF单抗、VEGF Trap以及针对VEGFR的小酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）等［3］。

1.抗VEGF单抗：贝伐单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一种重组人源化IgG1型单抗，它是迄今研究最多的并首个获准上市的血管生成抑制剂，可通过与肿瘤细胞分泌的VEGF特异结合，阻断VEGF经由VEGFR-1和VEGFR-2进行的信号转导，从而抑制肿瘤血管生成。贝伐单抗已成功用于晚期乳腺癌、结直肠癌、肺癌等的治疗，延长了患者无进展生存期（PFS）或总生存期。

研究表明，卵巢癌中VEGF水平与患者预后有关，多变量分析显示VEGF是一个独立的生存预后指标［4］。目前国际上已有多个临床试验聚焦于贝伐单抗单独或联合化疗治疗中晚期和复发性卵巢癌。国内这方面研究则刚刚起步，仅见个别报道［5］。多项Ⅱ期临床试验研究认为，贝伐单抗联合化疗药物（如：环磷酰胺、卡铂/紫杉醇、卡铂/吉西他滨、泰素等）对复发性和（或）铂耐药卵巢癌有肯定的疗效，毒性可接受，并且好于贝伐单抗单药应用效果［6-7］。根据报道［8-10］，临床缓解率达16% 60%，并且PFS超过同期对照组。Burger等［10］研究发现，贝伐单抗治疗组42%（25/62）患者PFS达6个月以上，而对照组只有16%PFS超过6个月。鉴于卵巢癌腹腔内化疗的有效作用，Kobold等［7］研究了腹腔内贝伐单抗联合化疗控制恶性腹水的可行性，初步显示一定疗效，有待进一步扩大样本量观察。另外，有观点认为卡铂/阿霉素联合应用的效果比卡铂/紫杉醇更好，所以卡铂/阿霉素和贝伐单抗联合应用也正在进行临床试验，有可能出现较好结果。

基于这些Ⅱ期临床研究取得了令人鼓舞的结果，目前正在进行的两组（GOG218和ICON-7）前瞻性随机对照多中心Ⅲ期临床试验，拟评估贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇在晚期卵巢癌一线治疗中的作用及贝伐单抗持续治疗的效果。相信两项试验结果将为贝伐单抗应用于卵巢癌治疗提供证据。

多数报道中，贝伐单抗治疗卵巢癌有少数发生肠穿孔的风险，并有乏力、出血症状，个别的还有脑缺血和肺动脉高压等副作用。由于肠穿孔后果严重，引起了大家关注。然而，Sfakianos等［11］比较复发性卵巢癌患者68例接受贝伐单抗单药或联合化疗，195例接受标准化疗，结果显示两组间肠穿孔发生率差异无统计学意义，认为贝伐单抗治疗与化疗相比并未增加肠穿孔的风险。肠穿孔病例，可能与之前患者接受过度化疗有关，或与卵巢癌腹腔内广泛转移、侵蚀肠壁本身有一定关系。Gordon 等［12］指出应用贝伐单抗停药6 8周后方可手术，术后至少4周后才能应用贝伐单抗，否则将影响切口愈合。

2.VEGF Trap：VEGF Trap是针对VEGF合成的一种伪装受体，可与VEGF、胎盘生长因子（PLGF）等配体结合，但不具备VEGFR的功能，从而间接阻断血管生成。其代表药物为阿柏西普（Aflibercept），是一种VEGFR结合域与人IgG1Fc段相连接

DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-0785．2011．07．025

作者单位：100853北京，解放军总医院病理科（刘爱军、韦立新），妇产科（李亚里）

通讯作者：刘爱军，Email：aliu301@yahoo．com．cn

而成的融合蛋白。阿柏西普可以结合并中和所有VEGF-A及PLGF。Ⅱ期临床试验［13］证明阿柏西普治疗伴大量腹水的晚期卵巢癌，4mg/kg，静脉给药，每2周一次，1 13个周期。10例患者中8例腹水生成速度明显减缓。不良反应包括肠梗阻、恶心呕吐、厌食、水肿，有1例肠穿孔。

3.针对血管生成的小分子TKI：酪氨酸蛋白激酶可分为受体型和非受体型两种。目前至少已发现20多种受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，研究较多的包括EGFR家族、VEGFR家族、PDGFR家族、纤维母细胞生长因子受体（fi-broblast growth factor receptor，FGFR）家族等。TKI大部分是针对RTK的口服制剂，多属于多靶标TKI，如西地尼布（Cediranib，AZD2171）靶标为VEGFR和c-Kit，帕唑帕尼（Pazopanib）靶标为VEGFR、PDGFR以及c-Kit，舒尼替尼（Sunitinib）靶标是VEG-FR和PDGFR，索拉菲尼（Sorafenib）则同时以RAF和VEGFR，PDGFR，c-Kit为靶标。VEGFR、PDGFR、FGFR等介导的信号通路均与血管生成息息相关。上述TKI已用于卵巢癌的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验研究。

Matei等［14］临床试验发现铂耐药复发性卵巢癌患者服用索拉菲尼，59例中24%PFS超过6个月，3.4%患者部分缓解，33.9%病情稳定，50.8%病情进展。较明显的毒副反应包括皮疹、手足综合征、代谢异常、胃肠道症状以及心、肺毒性。该研究结果表明，索拉菲尼治疗卵巢癌有一定疗效，但毒副反应较大。Matulonis等［15］应用西地尼布治疗复发性卵巢癌，总缓解率达18.5%；但服用西地尼布的副作用有疲劳、高血压和蛋白尿，应当引起临床重视。目前西地尼布治疗铂敏感复发性卵巢癌已进入Ⅲ期临床试验（ICON-6）。Friedlander等［16］以帕唑帕尼治疗晚期卵巢上皮癌，31%（11/36）出现CA125水平降低，有残存瘤的患者整体缓解率为18%，无肉眼可见残存瘤的患者整体缓解率达21%；中位PFS为84d。新近有动物实验研究证明，把帕唑帕尼与拓扑替康联合应用，抑瘤效果显著提高［17］，尚未见该方案用于临床的研究报道。Biagi等［18］观察30例复发性铂敏感卵巢癌化疗2个疗程后，服用舒尼替尼50mg/d，连服4周，结果16.7%患者瘤体缩小30%以上，53%病情稳定；副作用表现为胃肠症状、高血压、乏力、手足综合征，但没有肠穿孔发生。

另外，BIBF1120是一种靶向VEGFR、PDGRF和FGFR的三重血管激酶抑制剂，随机对照Ⅱ期临床试验［19］，评价BIBF1120作为维持治疗复发卵巢癌的抗血管生成功能，结果36周PFS率达15.6%，对照组仅为2.9%，表明对化疗敏感的卵巢癌患者使用BIBF1120能延缓病情进展。迄今，抗血管生成的分子靶向治疗在卵巢癌中的临床研究取得了较好结果，有望成为治疗卵巢癌的手段之一。

二、EGFRs相关的分子靶向治疗

EGFRs是一组跨膜酪氨酸激酶受体，包括ErbB-1（HER-1、EGFR通常所指该型）、ErbB-2（HER-2）、ErbB-3（HER-3）、ErbB-4（HER-4）。EGFR信号通路的激活将增加细胞增殖、减少凋亡、促进血管生成及肿瘤转移。研究表明，卵巢癌中约10% 20%有EGFR基因扩增，10% 70%存在EGFR及配体的异常表达（EGFR的过表达并不完全依赖于该基因扩增）；而且EG-FR、HER-2、HER-3高表达与疾病进展和患者生存率降低有关［20-21］。

针对EGFR的靶向药物包括多种单抗和TKI。前者主要作用于EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR结合使受体失活，TKI可进入胞内，直接作用于EGFR胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶活性。该类药物治疗卵巢癌的临床试验主要用于复发性铂耐药卵巢癌患者。

1.抗EGFRs单抗：代表药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫塞汀）、西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）、帕妥珠单抗（Pertu-zumab）、玛妥珠单抗（Matuzumab）等。

人源化抗HER-2单抗-曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用取得了令人振奋的结果，但经Ⅱ期临床试验证实，卵巢癌中HER-2高表达者比例较低（11.4%），曲妥珠单抗单药治疗卵巢癌效果不明显［22］。帕妥珠单抗是另一个人源化的重组单克隆抗体，抑制HER2与EGFR，HER3或HER4形成二聚体。多项研究证实帕妥珠单抗单一用药治疗卵巢癌效果非常有限，铂耐药复发性卵巢癌患者应用帕妥珠单抗联合吉西他滨与单药吉西他滨治疗的随机对照研究显示两组间总生存率并无差异，但发现肿瘤组织HER-2/HER-3表达之比高者用帕妥珠单抗可显著延长PFS［23］。

虽然有研究显示，免疫组织化学方法检测铂敏感复发性卵巢癌石蜡存档标本，93%存在EGFR过表达，但应用西妥昔单抗［24-26］和玛妥珠单抗（EMD72000）［27］治疗卵巢癌，无论是单药还是与卡铂联合化疗，患者中位PFS及临床缓解率均无明显提高。

2.针对EGFRs的TKIs：代表药物为吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和卡拉替尼（Kalatinib、CI1033）等。它们用于治疗肺癌作用显著，用于结直肠癌也取得了一定疗效，但研究显示，用于卵巢癌效果还不是十分肯定。曾有推测，EGFR扩增、HER2蛋白高表达和HER3低表达的卵巢癌患者可能为EGFR抑制剂的受益者，但随机Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，吉非替尼、厄洛替尼以及卡拉替尼单独用药，疗效均不显著［28-29］。厄洛替尼联合卡铂、紫杉醇用于一线治疗展示了一定的临床效果，部分达到完全缓解，但是与传统化疗相比，缓解率并非大幅度提高［30-31］。

因为EGFR激活可促进VEGF的分泌。一些临床研究正在探索EGFR抑制剂和VEGF抑制剂联合应用。Nimeiri等［32］研究了厄洛替尼联合贝伐单抗用于复发性卵巢癌、原发性腹膜和输卵管癌的临床活性及安全性。该研究因受试者预处理过重，13例患者中2例发生了致命的肠穿孔，且整体疗效并不优于单药治疗，因而终止了试验。

总之，现有Ⅰ/Ⅱ期临床试验均未能证实针对EGFR的靶向治疗对复发性卵巢癌具有明显治疗价值。这提示不能局限于癌组织中EGFR蛋白表达水平的检测，而是应进一步检测EGFR基因及其下游基因（如k-ras、b-raf）的突变或其他异常情况，才有可能利于筛选适宜人群。另外，上述研究主要是针对最多见的卵巢上皮癌类型———浆液性癌进行的，而分子病理研究显