药物代谢与CYP450酶PPT课件
CYP450酶与药物相互作用
坦、厄贝沙坦）、水溶性他汀药（氟伐 他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝药（S-华法 林）等。
2021/3/29 星期一
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CYP2C9 抑制剂： 胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康
唑、异烟肼等。 CYP2C9 诱导剂：
非选择性诱导剂（利福平、巴比妥、 卡马西平）、乙醇（戒酒）等。
阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）； 环孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。
CYP3A4酶的诱导剂有： 利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松； 利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。
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CYP3A4酶的抑制剂：
强抑制剂： 大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素） 蛋白抑制剂类抗病毒药（沙奎那韦） 咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑） Ca2+拮抗剂（米贝拉地尔）等。
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CYP1A2 底物：茶碱、咖啡因、华法林等。
CYP1A2 抑制剂： 抗抑郁药（氟伏沙明）； 喹诺酮类抗生素（诺氟 / 环丙沙星）； 非选择性抑制剂（西咪替丁）等。
CYP1A2 诱导剂: 非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴
比妥、卡马西平）等。
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在P450 超家族中，CYP2 是最大的家族， 有15个亚家族，CYP2C 是最大的亚家族， 其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢的关系 最为密切。
CYP2C 具有显著的基因多态性，而基因突 变会导致酶活性的降低，是导致药物代谢 个体差异的主要原因。
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2.6.3 CYP2C9
20
2.6.4 CYP1A2
CYP1A2（13%）参与二十多种药物的代谢， 内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物 （黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺）的体内 活化，是药物毒理学的重要指标。
CYP450酶与药物相互作用
02
某些药物如酮康唑、伊曲康唑 等，可抑制多种CYP450酶的 活性，导致药物在体内积累， 增加不良反应的风险。
03
抑制作用可能导致药物疗效增 强或毒性增加，需要调整药物 剂量或选择其他药物。
双向调节作用
1
药物在不同剂量或不同时间下，可能对同一 CYP450酶产生相反的调节作用。
2
低剂量时可能表现为诱导作用，高剂量时则可能 表现为抑制作用。
02
CYP450酶具有多种亚型，不同亚型在药物代谢中发挥着不同的
作用。
CYP450酶的活性受到多种因素的影响，如基因多态性、环境因
03
素和药物相互作用等。
药物相互作用重要性
01
药物相互作用可能导致药物治疗效果的改变，甚至 引发严重的不良反应。
02
了解药物相互作用机制，有助于指导临床合理用药 ，减少不良反应的发生。
03
药物相互作用研究对于新药研发和药物评价具有重 要意义。
研究目的和意义
探究CYP450酶与药物相互作用的机制和影响因素，为临床合理用药提供 理论依据。
分析不同药物对CYP450酶活性的影响，为药物相互作用预测和防范提供 指导。
通过研究药物相互作用，为新药研发和药物评价提供重要参考。同时，也 有助于推动个性化医疗和精准用药的发展。
3
双向调节作用使得药物与CYP450酶的相互作用 更加复杂，需要综合考虑药物的剂量、给药时间 等因素。
04
CYP450酶对药物代谢的 影响
药物代谢途径及产物
药物代谢主要途径
包括氧化、还原、水解和结合反应等 。
代谢产物
药物经过代谢后，可能生成活性代谢 产物、无活性代谢产物或有毒代谢产 物。
CYP450酶在药物代谢中的作用
《药物代谢》ppt课件
铁氧还蛋白
CYPs
II:真核生物内质网中
NADPH + H+
NADP+
CPR
FAD+FMN
CYPs
CPR: NADPH-氧化还原酶
R + O2 RO+ + H2O
R + O2 RO+ + H2O
CYP催化反应所需辅因子
黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶 以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) 辅酶
激素的代谢
CYP 2J2, 4, 5, 8A1
脂肪酸代谢
CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ...
25
CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用
CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢
饮食因素(diet) ：
限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降 低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维 生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两 者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素 缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、 钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢 能力的下降。
➢ 水解反应（Hydrolysis）
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。
酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
酰肼的水解
普鲁卡因胺
➢ 结合反应（Conjugation）
CYP450酶与药物相互作用
CYP450酶与药物相互作用CYP450酶是一类存在于人体内的酶，主要参与药物代谢过程。
这些酶通过氧化、还原和水解等反应，将药物在体内转化为更容易被排出体外的代谢产物。
然而，有些药物可以干扰CYP450酶的正常活性，从而影响其他药物的代谢和药效。
这种药物与CYP450酶的相互作用称为CYP450酶与药物相互作用。
CYP450酶与药物相互作用可以分为两种类型：酶诱导和酶抑制。
酶诱导指的是一些药物能够促使CYP450酶的产生，从而提高其他药物的代谢速度。
这将导致其他药物的血浆浓度降低，减弱药物的疗效。
而酶抑制则是指一些药物能够抑制CYP450酶的活性，使其无法正常代谢其他药物。
这将导致其他药物在体内停留时间延长，增加其药物浓度，可能引发药物副作用。
举个例子来说，抗抑郁药物氟西汀是一种CYP2D6酶的抑制剂，它可以减少CYP2D6酶的活性，从而延长其他药物在体内的代谢时间。
如果患者同时服用氟西汀和另一种需要CYP2D6酶代谢的药物，比如甲氧氯普胺，就会导致甲氧氯普胺在体内积累，增加其副作用的风险。
另一个例子是华法林和阿司匹林的相互作用。
华法林是一种抗凝血剂，需要CYP2C9酶代谢。
但是，阿司匹林可以抑制CYP2C9酶的活性，导致华法林在体内的代谢速率降低。
这将导致华法林的抗凝血效果增强，容易引发出血风险。
除了药物对CYP450酶的影响外，CYP450酶本身的差异也会导致个体对一些药物的反应不同。
有些人可能天生CYP450酶的代谢能力较强，他们在服用一些药物时代谢速率会更快；而有些人则相反，他们的代谢速率可能较慢，药物在体内停留时间会延长。
这种基因差异也是导致个体对药物反应差异的原因之一因此，在临床用药过程中，需要考虑药物与CYP450酶的相互作用，以避免药物相互影响、副作用增加或疗效降低的问题。
医生应选择合适的药物剂量和用药方案，根据个体的基因差异和药物的相互作用进行个体化的用药调整。
此外，患者在使用药物时也应该告知医生有关自身的用药情况，以便医生更好地进行综合评估和用药指导。
生物体内CYP450酶系统在药物代谢中的作用分析
生物体内CYP450酶系统在药物代谢中的作用分析在人类的日常生活中，药物的应用十分广泛，可以说已经成为了现代医学的一部分。
药物作为治疗疾病的首要手段，是通过对人体产生特定的生理作用来实现治疗的。
但是与此同时，药物也会对人体产生一定的副作用，有时会对人体产生危害。
而药物代谢是药物对人体产生生理响应的一个重要环节，药物代谢不仅决定着药物的疗效，也决定着责任。
而CYP450酶系统就是在药物代谢过程中起主导作用的一个重要酶家族。
本篇文章将对CYP450酶系统在药物代谢中的作用进行分析。
一、CYP450酶系统的定义和概述CYP450酶系统是指一类在内质网上位于线粒体膜上的酶。
它们能够氧化药物、激素、毒物等化合物，使其成为更易溶于水的代谢产物，以便通过肾脏排泄。
在药学中，CYP450酶系统主要用于代谢药物，从而促进药物代谢和消除。
CYP450酶系统共分为四个家族，其中CYP1，CYP2，CYP3家族是最常见的。
每个家族都包含了多个不同的酶，不同的酶能够代谢不同的药物，因此CYP450酶系统在药物代谢中具有极为重要的作用。
二、CYP450酶系统在药物代谢中的作用药物代谢是指药物在体内被一系列酶催化而分解为活性代谢产物和无效代谢产物的过程。
在这个过程中，CYP450酶系统起到了极其重要的作用。
正是通过此系统的协作作用，才能将大多数药物转换为无毒代谢产物并加速其清除体外。
1.药物的吸收过程药物的吸收过程是指药物进入体内以发挥作用的过程。
在进入体内之前，药物必须通过口服、注射、吸入、贴片等途径。
其中口服是最常见的途径。
在这个过程中，CYP450酶系统对药物的吸收有着直接的影响。
对于不同的药物，CYP450酶系统的作用是不同的。
有些药物会被CYP450酶系统代谢，从而被转化为更活性的形式，并被迅速吸收到血液中。
而有些药物则不会被CYP450酶系统代谢，因此它们的吸收过程要慢一些。
此外，CYP450酶系统还可以通过调节肠道中吸收药物的过程，从而影响药物到达血液的速度。
CYP450酶与药物相互作用
2021/5/27
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2.4 CYP450酶的特性
2.4.1 种属差异（动物/人） 2.4.2 多态性（EM/PM）
以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。 2.4.3 可诱导和可抑制性
影响药物自身代谢/药物相互作用。
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硬化、妊娠：酶合成减少，活性降低。）
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CYP1A2 底物：茶碱、咖啡因、华法林等。
CYP1A2 抑制剂： 抗抑郁药（氟伏沙明）； 喹诺酮类抗生素（诺氟 / 环丙沙星）； 非选择性抑制剂（西咪替丁）等。
CYP1A2 诱导剂: 非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴
比妥、卡马西平）等。
阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）； 环孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。
CYP3A4酶的诱导剂有： 利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松； 利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。
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CYP3A4酶的抑制剂：
强抑制剂： 大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素） 蛋白抑制剂类抗病毒药（沙奎那韦） 咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑） Ca2+拮抗剂（米贝拉地尔）等。
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1.4 常见生物转化酶系
氧化酶系：CYP450s，FMO，MAO，DAO 等。 还原酶系：醇脱氢酶，醛酮还原酶等。 水解酶系：酯酶，酰胺酶，环氧化物水解 酶等。 结合酶系：UGTs，MT，NAT，磺基转移 酶，谷胱甘肽转移酶等。
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二、细胞色素P450酶
2.1细胞色素P450
细胞色素P450 (cytochromeP450)为一类 亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，其主要 成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。 细胞色素P450 最初是在肝脏微粒体中被发 现，在体内分布极广，哺乳动物几乎所有 组织内都有细胞色素 P450 。
药物化学课件生物转化药物代谢.ppt
CYP450 CH CH2
CYP 450 CC
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
CH3 O
N
CH3 O
N
OH
Cl
N
Cl
N
▪其他碳原子的氧化
与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成羰基
含N化合物的氧化
H N CH
H N CH
N CH
N CH
OH N CH
O NH
胺类化合物的氧化代谢
第一章(三）生物转化(药物代谢)
药物代谢： 在酶的作用下，将药物转变成极性分
子，再通过人体的正常系统排出体外。 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ） 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ） 总结果：
使药物或代谢物从极性小的物质变为 极性大的物质，从水溶性小的物质变为 水溶性大的物质而易于排泄。
药物代谢的酶
（Enzyme for drug metabolism）
细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶
第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠBiotransformation）
氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应
O OH
ph
OO 华法林
葡萄糖醛酸的轭合反应
COOH
O
OH
O
O
OH O P O P O OH OH OH
O NH
NO O
OH OH 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
硫酸酯化轭合反应
NH2
N
N
O
O
N
N O
HO S O P O
O
OH
H
H2O 3PO O H
药物代谢反应PPT
谷胱甘肽轭合反应
01 谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基 团的三肽化合物
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核 02 取代反应（SN2），芳香环亲核取
代反应，酰化反应、Michael加成 反应及还原反应
03 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内 的解毒反应
谷胱甘肽 （GSH）
乙酰化轭合反应
乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途 径; 供体：以乙酰辅酶A作为辅酶
而易于排泄。
2
一、药物代谢的酶(Enzyme for drug metabolism)
水解酶
1
细胞色素P450
酶系（CYP450）
4
2
过氧化物酶和
还原酶系
其他的单加氧
3
酶
3
第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ） 第Ⅱ相生物转化（Phase Ⅱ）
官能团化反应：
轭合反应：
在药物分子中引入或 暴露出极性基团
• 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用
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对新药研究的指导作用
对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位， 对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到 药动学数据，为大规模临床研究做准备。
若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。
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药物代谢在药物研究中的意义
CYP 450 CC
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
其他碳原子的氧化
与杂原子相连的碳原 子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成 羰基
12
含N化合物的氧化
N-脱烷基化和脱胺反应
R
CH NH2 R'
O R C R' NH4
药物代谢酶CYP450的作用机制
药物代谢酶CYP450的作用机制药物代谢是生物体内药物处理的一部分。
药物在人体内的分解过程也是一个重要的领域，因为药物代谢对于药物效果的可预测性、副作用甚至治疗结果都有很大的影响。
药物代谢的过程中涉及到许多不同种类的代谢酶。
其中，CYP450是药物代谢酶家族的重要组成部分，在药物治疗上的作用是至关重要的。
本文将着重分析CYP450的作用机制和影响因素。
CYP450的基本概念CYP450代谢酶是一类内质网膜上的细胞色素P450家族酶。
在药物代谢中，CYP450包括许多亚型，如CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19和CYP2D6等。
这些酶在人体内质网和异位表达颗粒体的组织中都发现有存在。
这些酶的共同任务是氧化药物分子，来改变药物分子的结构和功能，进而促进药物代谢。
CYP450亚型可以将药物分子内的某些基团加入氧原子来形成醇、醛等代谢产物。
这些产物一般都是可水溶性的，便于肾脏和其他组织的排泄。
CYP450代谢酶的作用机制CYP450作为一种药物代谢酶，其作用可以被分为三个步骤：加氧、还原和酶促反应。
其中，加氧是CYP450的主要代谢反应，包括单重态氧自由基（ROS）和过氧化氢（H2O2）两种氧化物的形成。
还原是CYP450代谢酶产生的反应，主要涉及到许多不同的电子传递蛋白质。
在这些过程中，电子从NADPH通过FAD、FMN、铁硫蛋白和药物典型的氧化还原蛋白质转移至CYP450氧化中心中的铁中心。
酶促反应是药物精细调节的另一套机制。
在CYP450代谢酶的催化下，药物分子中一些“功能性团”（如羟基、醛基等）被“敲下来”，形成代谢产物，从而达到效应的精细调节。
CYP450代谢酶在药物代谢中的作用CYP450家族酶在药物代谢中有着极其重要的作用。
它能够代谢许多药物，包括降压药、抗抑郁药、药物类抗生素、抗癌药和镇痛剂等。
其中，CYP3A4和CYP2D6亚型在药物代谢中的作用最为明显。
CYP3A4代谢酶有着非常重要的生理和药物代谢意义。
CYP450酶与药物相互作用ppt课件
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巴比妥、苯妥因、卡马西平、利福平、地塞米松、 乙醇
药物 利福平 地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平
CYP3A活性比（与对照比） 3.7-24.0 3.4-11.7 4.0-33.0 5.0-8.0 16.0
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病例：女性患者，68岁，高血压
患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好 。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7 日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后， 开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天， 浮肿消失。
作用机制：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下 肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%，药物浓度越 高，出现的危险性越高。
氯吡格雷的患者中，约有2%～14%是氯吡格雷弱代 谢者，CYP2C19基因变异是其中一个原因
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CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，占总量的 4%，但其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的20 %， 最具有基因多态性。
与其他的P450酶不同，CYP2D6不能被化学物质诱导。 但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢 速度加快，提示CYP2D6可被 生理因素诱导。
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底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索 美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑
抑制剂：强—酮康唑、奥美拉唑 中—氟伏沙明 弱—氟西汀、文拉法新
诱导剂：利福平
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PPI中的奥美拉唑可抑制CYP2C19，而氯吡格雷需 要通过该酶转换成活性代谢产物
CYP450酶与药物相互作用
2.6.4 CYP1A2
CYP1A2（13%）参与二十多种药物的代谢， 内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物 （黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺）的体内 活化，是药物毒理学的重要指标。
CYP1A2 活性差异较大，易受烟酒饮食影响。 （烟、烤肉：酶数量增多，药代加快；肝
唑、异烟肼等。 CYP2C9 诱导剂：
非选择性诱导剂（利福平、巴比妥、 卡马西平）、乙醇（戒酒）等。
2.6.3 CYP2C19
底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美 / 泮托/ 兰索/ 埃索美拉唑、伏立康唑等。 抑制剂：伏立康唑、奥美拉唑、氟伏沙明等。 诱导剂：利福平、苯妥英钠等。 注：利福平与伏立康唑绝对禁止联用；
二、细胞色素P450酶
2.1细胞色素P450
细胞色素P450 (cytochromeP450)为一类 亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，其主要 成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。 细胞色素P450 最初是在肝脏微粒体中被发 现，在体内分布极广，哺乳动物几乎所有 组织内都有细胞色素 P450 。
2.2 CYP450的命名
细胞色素P450酶系 与
药物代谢
一、药物代谢简述
1.1 药物代谢是指药物在生物体内吸收、分 布、生物转化和排泄的过程，即药物分子被 机体吸收后化学结构的转化。
1.2 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝 细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相 关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤 及胎盘等也可进行一定的生物转化。
CYP2C 具有显著的基因多态性，而基因突 变会导致酶活性的降低，是导致药物代谢 个体差异的主要原因。
2.6.3 CYP2C9
CYP2C9 底物： 抗心失药（胺碘酮）、降压药（氯沙
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2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。
伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错 开服药时间也不能避免相互作用。 措施：停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。
病例2：病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸
甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反复房颤，加服胺碘酮。 服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人发生散 在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CK水 平明显升高。
非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作
用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、
CYP2D6、CYP1A2
常见P450酶抑制强度分级
酶 1A2 强抑制剂 （AUC升高≥5倍） 氟伏沙明 中抑制剂 （2倍≤AUC升高≤5倍） 环丙沙星、美西律、普罗 帕酮、齐留通 胺碘酮、氟康唑 弱抑制剂 （1.25≤AUC升高≤2倍) 阿昔洛韦、西咪替丁、法 莫替丁、诺氟沙星、维拉 帕米
药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通
常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢 和/或排泄的影响。 药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、
多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓
度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的 重要因素之一。 药物的清除或代谢作用通对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。
药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互
作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、
代谢、排泄4个阶段, 其中代谢性相互作用发生率最高, 约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。 药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先
后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产
生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。
CYP450酶特点
特异性低 活性有限(酶饱和) 个体差异大
临床意义
底物竞争性抑制 非线性药代动力学(安全性小) 基因多态性，个体化治疗 药物代谢性相互作用
可被药物诱导或抑制
与药物代谢相关的CYP450酶
涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 约占总肝P450含量的70% 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 承担着P450酶系90%的功能和作用，参与了近70%药 物的代谢，肠道I相代谢70%由CYP3A4催化。
发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发
阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资 料的一部分。
背景
为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢 的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合 理选用同类药品。 用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。
概念
药物与CYP450酶的关系
酶的底物 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相 互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性
相互作用的23%
CYP450酶的抑制
竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底 物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经 CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚 铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。
药物代谢与CYP450酶
背景
2006年FDA发布了针对药品生产厂家的《FDA关于药物相 互作用研究指南( 草稿) 》。应在新药开发过程中确定该药 物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为
适当评价安全性和有效性的一部分。——FDA
指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开
分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450（包括CYP3A4）
的抑制剂，而舒降之经由CYP34A代谢，据此，胺碘酮干 扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。 措施：停服两药8天后CK水平恢复正常、病人恢复。
2C9 2C19 奥美拉唑 2D6 3A4 帕罗西汀、氟西汀、 奎尼丁
度洛西汀、特比萘芬
胺碘酮、舍曲林 西咪替丁
阿他那韦、泰利霉素、克 地尔硫卓、红霉素、氟康 拉霉素、伊曲康唑、酮康 唑、维拉帕米、葡萄柚汁 唑、茚地那韦、那非那韦、 利托那韦、沙奎那韦、萘 法唑酮
常见P450诱导剂
诱导剂 巴比妥类 利福平 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4 酶
苯妥英
病例1：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良 好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，
每月7日为一疗程，口服3个疗程。服用伊曲康唑2-3天
后，出现下肢浮肿。 分析：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢 浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%，药物浓度越 高，出现的危险性越高。
CYP450酶
参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和 外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内 转化的氧化、还原、水解3种I相反应，使其更易于从
体内排出。
P450酶被认为已存在了350万年，在细菌、真菌及动
植物中均可发现其存在。
CYP450酶命名
族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯数 字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸序列有55%以上同源的酶组成，亚族用 大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、 CYP2D6，基因则用CYP2D6表示
CYP450酶
CYP酶，也称细胞色素氧化酶P450，是一组结构和功
能相关的超家族基因编码的同工酶。由血红素蛋白、
黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）及磷脂三部分
组成。 主要存在于肝脏细胞平滑肌内质网内，也称肝 微粒体混合功能氧化酶。 在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描， 在波长450 nm处有特征性强吸收峰而得名。