微生物药物的发酵工艺
药物发酵流程
药物发酵流程
药物发酵是一种常见的制药技术，它指的是将特定的微生物培养
在适宜的条件下，利用它们产生的代谢产物合成药物。
发酵过程中，
微生物的代谢活动不仅可以合成药物，还能分解和转化有害物质，这
种技术因其高效、低成本和环保而被广泛应用。
药物发酵一般分为四个阶段：接种、增菌、发酵和收获。
首先，
将已经过筛选的微生物（如细菌、真菌等）接入培养基中，加入适量
的营养物质，使微生物能够快速增殖。
然后，通过控制发酵条件如温度、pH值、氧气、搅拌等参数，使微生物发挥高度的生物催化作用，
产生所需的代谢产物。
在最优条件下，微生物的生长周期通常为几个
小时到几天，需要持续不断地加入营养物质来维持微生物的生长和代
谢活动，直到合适的药物浓度被合成出来。
最后，将发酵液经过分离、纯化等步骤，得到高纯度的药物产品。
药物发酵技术已经在现有药品生产过程中得到广泛应用，特别是
在新药的研发和制造中。
不仅能大大提高药品生产效率，降低成本，
还可以帮助开发新型药物，并且对环境友好，大大降低药品制造对环
境的污染程度。
虽然目前药物发酵技术已经十分成熟，但仍需要不断
完善，以达到更高的产出效率和纯度，应用于更多的药品制造中。
生物技术中的发酵工艺
生物技术中的发酵工艺生物技术是指利用生物体、细胞、组织、器官、分子或基因等生物代谢产生的物质和现象，开发新技术、新产品、新工艺的学科。
其中，发酵工艺是生物技术应用的一项重要工具。
发酵工艺是指利用微生物（包括细菌、真菌、酵母等）代谢能力进行物质转化并产生一系列的生物制品的技术。
在生物工程中发酵技术已经走过了一百余年的历史，是现代生物技术发展过程中的重要组成部分。
发酵工艺主要应用于生产生物制剂、食品、饮料、化学品、能源等领域。
一、发酵工艺基本原理发酵工艺的基本原理是利用微生物的一些特殊性质，例如细胞代谢产物的调节作用、多种酶的协同作用等特性进行转化。
细胞代谢产物的调节作用是指微生物在进行代谢时，其代谢产物对细胞代谢速率和产物选择有一定的影响；多种酶的协同作用是指微生物通过不同酶的作用，在代谢过程中形成多种产物，从而达到所需的转化过程。
二、发酵工艺的应用1、食品工业发酵工艺在食品工业中有着广泛的应用，如酸奶、豆腐、葡萄酒、啤酒等均采用了发酵的方法。
其中，酸奶和豆腐是利用乳酸菌和豆腐菌进行发酵制作，能够增加食品营养价值和口感。
而葡萄酒和啤酒的制作，则是利用酵母菌进行发酵，将葡萄或麦芽中的糖转化为乙醇和二氧化碳，形成有特色的酒类饮品。
2、生物制药生物制药是发酵工艺的重要应用之一。
这里所谓的生物制药，指的是从生物体中提取有用的药物，并通过发酵工艺将其进行扩增，从而使其在数量和质量上得到大幅提升。
以青霉素为例，它是由青霉菌产生的一种抗菌素，而青霉素的生产就是利用青霉菌进行发酵的方式。
3、饮料工业在饮料工业中，发酵工艺同样发挥着重要的作用。
一些以果汁、茶叶或红枣为原料所制作的饮料，通过添加一定的酵母菌，将其进行发酵后，不仅口味更加醇厚，而且也具有较高的健康价值。
4、环保领域发酵工艺在环保领域中也有着广泛的应用，尤其是在废弃物处理和生物燃料生产方面。
废弃物处理方面，可以利用微生物将有机垃圾、生活污水等进行生物降解，降低污染物的排放量；生物燃料生产方面，可以利用微生物进行原料转化，生产生物乙醇、生物柴油等生物燃料，以降低对环境的影响。
微生物发酵制药-总体工艺过程流程
微生物发酵制药-----总体工艺过程流程工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。
工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。
欧美日等国已不同程度地制定了今后几十年内用生物过程取代化学过程的战略计划，可以看出工业微生物技术在未来社会发展过程中重要地位。
微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。
微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。
(有人曾建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。
)近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。
但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。
微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。
可以认为包括五个方面的内容：第一方面菌种的获得根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；从大自然中分离筛选新的微生物菌种。
1.分离思路：新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来。
实验室或生产用菌种若不慎污染了杂菌，也必须重新进行分离纯化。
具体分离操作从以下几个方面展开。
2.定方案：首先要查阅资料，了解所需菌种的生长培养特性。
简述微生物发酵制药的基本过程
简述微生物发酵制药的基本过程
微生物发酵制药的基本过程可以概括为以下几个步骤:
1. 微生物培养:选择具有生长潜力的微生物,并将其培养在适当的培养基中。
2. 发酵反应:将培养的微生物在高温高压下(通常是100°C至150°C)进行发酵,以产生相应的代谢产物。
3. 分离和纯化:通过发酵产物的化学分析和分离技术,将发酵产物进行分离和纯化,获得所需的代谢产物。
4. 制剂化:将纯化的代谢产物制成药物制剂,包括口服溶液、胶囊、颗粒、注射剂等。
5. 质量控制:对制备的药物制剂进行质量控制,包括重量、密度、颜色、pH值、溶解度、稳定性等。
6. 生产和运输:根据药品标准和法规的要求,对生产和运输过程进行监控和控制,确保制备的药物符合要求。
7. 销售和使用:将制备的药物销售给的患者,并指导患者正确使
用药物。
微生物发酵制药是一种具有发展前景的制药途径,具有高效、低毒、可控性强等优点,可以解决传统药物制备过程中存在的问题。
微生物发酵制药工艺
3发酵制药的基本过程
菌种选育
孢子制备
实验室、种子库
种子制备
发酵工段
发酵车间
发酵控制
提炼工段
成品工段
预处理
分离提取
浓缩纯化
成品工段
提炼车间
包装车间
包装
原料药
2.2 微生物的生长特征
微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，
三个阶段
❖
❖
❖
❖
❖
❖
发酵前期(fermentation prophase)
甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D－氨基酸、
β－氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
❖
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位
的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级
代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的
限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（1）前体聚合
❖
微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙
菌体生长期（cell
发酵中期(fermentation metaphase)
产物合成（生产）期(product synthesis phase)
growth phase）
发酵后期(fermentation anaphase)
菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵前期特征
❖
❖
❖
❖
往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达，
所以产物生成速率和比速率分别为：
代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
微生物发酵聚谷氨酸的工艺流程
微生物发酵聚谷氨酸的工艺流程下载温馨提示：该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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微生物发酵工艺及其控制简述
微生物发酵工艺及其控制简述罗宗学（云南大学生命科学学院云南昆明 650091）摘要：根据操作方式不同，发酵工艺分为间歇发酵，连续发酵和流加发酵三种类型，其中流加发酵在生产和科研上应用最为广泛。
在发酵工艺中反映发酵过程变化的参数分为物理参数、化学参数和生物学参数三大类，这些参数的变化直接影响到发酵工业的生产率和产物品质。
本文从对发酵工艺过程影响较大的发酵温度、pH值、溶解氧、泡沫、菌体浓度和基质、发酵时间等6个方面阐述如何进行发酵工艺的控制，为实现发酵产业的经济效益最大化提供必要的理论依据。
关键字：发酵工艺变化参数影响和控制发酵是指通过微生物（或动植物细胞）的生长培养和化学变化，大量产生和积累专门的代谢产物的过程。
早在2000多年前，我国就有了酿酒、制醋的发酵技术，那时候发酵完全属于天然发酵。
20 世纪40年代中期，美国抗菌素工业兴起，大规模生产青霉素，建立了深层通气发酵技术。
1957年，日本微生物生产谷氨酸盐(味精)发酵成功，大大推动了发酵工程的发展。
70年代开始，随着基因工程、细胞工程等生物过程技术的开发，以石油为原料生产单细胞蛋白，使发酵工程从单一依靠碳水化合物(淀粉)向非碳水化合物过渡，从单纯依靠农产品发展到利用矿产资源，如天然气、烷烃等原料的开发。
80年代，随着学科之间的不断交叉和渗透，微生物学家开始用数学、动力学、化工工程原理、计算机技术对发酵过程进行综合研究，人们能按需要设计和培育各种工程菌，在大大提高发酵工程的产品质量的同时，节约能源，降低成本，使发酵技术实现新的革命。
发酵过程中，为了能对生产过程进行必要的控制，需要对有关工艺参数进行定期取样测定或进行连续测量。
影响发酵过程发的因素很多，包括物理的（如温度、搅拌转速、空气压力、空气流量、表观粘度、浊度、料液流量等），化学的（如质浓度、pH、产物浓度、溶解氧浓度、氧化还原电位、废气中氧及二氧化碳浓度、核酸量等）和生物的（如菌丝形态、菌浓度、菌体比生长速率、基质消耗速率、关键酶活力等）三大类。
生物制药领域中的发酵工艺
生物制药领域中的发酵工艺生物制药是指利用生物体表达和生产能产生治疗作用的药物。
发酵工艺是生物制药过程中的核心技术之一，通过生物转化将酵母菌、细菌、真菌等微生物与培养基反应，从而得到目的性的化学物质，进行后续的制药工艺处理，最终制成药品。
发酵工艺具有高效、环保、可控性好等优点，在生物医药产业中具有重要地位。
一、发酵工艺的概述发酵工艺是指利用微生物，如酵母菌、细菌、真菌等进行有机物质的生物合成，从而得到目的性的化学物质和生物制品的技术过程。
这种生物转化过程可以在液态或固态介质中进行。
发酵工艺的主要过程包括培养基的制备、微生物的接种、发酵过程的控制、发酵产物的分离纯化等。
在生物制药中，具有自然和复杂的化学结构的产物，通常通过发酵过程来制造。
二、发酵工艺在生物制药中的应用生物制药是现代医药领域的重要研究方向。
利用发酵工艺可以生产出多种生物药物，如抗体、重组蛋白、基因治疗药物、酶类药物等。
其中，重组蛋白在生物制药中具有重要地位，其制备过程主要是通过基因重组技术将人类生长因子、激素等基因植入到宿主细胞中，在培养基中进行发酵过程将产生的蛋白进行提取和纯化。
三、发酵工艺的控制发酵工艺的控制是指对发酵过程的各个环节进行调节和监控，以实现高产、高质量的目标。
发酵过程涉及到多个因素，如温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等。
这些因素对产物的产量和质量都有重要影响。
因此，发酵工艺的控制主要包括以下几个方面：1. 培养基配方的优化。
不同的微生物需要不同的培养基成分。
通过优化培养基的成分和比例来提高产物的产量和质量。
2. 微生物的筛选和改良。
通过筛选高产、高稳定性的微生物，并进行基因工程改造，来提高产物的产量和质量。
3. 发酵过程参数的优化。
针对不同的微生物和产物特点，优化发酵过程的温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等参数，以实现高产、高质量的目标。
4. 发酵产物的提取和纯化。
通过合理的提取和纯化工艺，来提高产物的纯度和活性。
微生物发酵工艺的优化与改进
微生物发酵工艺的优化与改进微生物发酵技术是一种将微生物应用于产生化学物质的过程。
通过利用微生物的代谢能力，在适宜的环境条件下，微生物可以合成出许多有用的产物，从食品、药物，到工业化学品。
然而，为了提高发酵过程的效率和产物的质量，优化和改进微生物发酵工艺是非常重要的。
本文将介绍微生物发酵工艺的优化与改进的方法与重要性。
微生物发酵工艺的优化意味着通过调整发酵过程的参数，使其更加高效、稳定和可控。
通过优化，可以进一步提高产物的产量和纯度，减少废物的产生，降低能源和原料的消耗。
以下是一些优化微生物发酵工艺的方法：1. 操作参数的优化：发酵参数如温度、pH值、溶氧量等对微生物生长和产物合成有重要影响。
通过调整这些参数，可以促进微生物生长和产物的积累。
例如，调整温度以提高微生物生长速率，调整pH值以维持合适的酸碱平衡，调整溶氧量以满足微生物的氧气需求。
2. 培养基的优化：培养基是微生物发酵过程中提供营养物质的重要组成部分。
通过改变培养基的成分和浓度，可以改善产物的合成效率。
例如，添加合适的碳源和氮源可以增加微生物生长速率和产物的产量，添加微量元素和维生素可以提高微生物的活性和稳定性。
3. 发酵机的设计和改进：发酵机的设计和改进对微生物发酵工艺的效果也有重要影响。
例如，优化发酵机的气体供应系统，确保微生物能够获得足够的氧气和二氧化碳，以促进生长和产物的合成。
同时，在发酵机的混合和传质方面进行改进，可以提高微生物的均匀性和培养物中营养物质的分布。
微生物发酵工艺的改进主要是通过改变或引入新的微生物菌株，以提高产物的质量和在工业中的可行性。
以下是一些改进微生物发酵工艺的方法：1. 选择优良的菌株：选择具有高产物合成能力和良好生长特性的菌株，可以提高发酵过程的效率。
通过基因工程和筛选技术，可以进一步改良菌株的性状，使其适应各种发酵条件和产物要求。
2. 引入代谢途径工程：通过引入新的代谢途径或优化现有途径，可以增加产物的产量和纯度。
微生物发酵工艺的研究及应用现状分析
微生物发酵工艺的研究及应用现状分析微生物发酵工艺是一种利用微生物进行生物转化的技术，该技术被广泛应用于食品、医药、生物制品等众多领域。
本文将从微生物发酵工艺的基本原理、应用现状以及未来发展方向三个方面进行分析，以期能够为相关领域的科学研究和工程实践者提供一些参考。
一、基本原理微生物发酵工艺使用的微生物通常是一些具有代谢功能的单细胞或多细胞生物，如酵母菌、细菌、真菌和藻类等。
微生物在其代谢过程中会产生一些有用的代谢产物，比如一些生物活性物质、蛋白质、酶、生物饲料、制粉、酒精等，在食品、医药、生物制品等众多领域都有广泛的应用。
微生物发酵工艺的基本原理就是将微生物培养在一定的环境下，给予其特定的养分和条件，促使其代谢产生有用的代谢产物。
通常情况下，微生物发酵工艺分为两种类型：静态发酵和动态发酵。
静态发酵是指将微生物培养在一个封闭、静止的容器中，使其在特定的环境条件下生长繁殖，并产生有用的代谢物。
静态发酵常用于食品生产中，比如酵母菌发酵面包、咖啡、酸奶等。
动态发酵是指将微生物培养在一个无定形的搅拌器或发酵罐中，使其在特定的环境条件下生长繁殖，并产生有用的代谢物。
动态发酵常用于生产高价值化学物质、药物等。
动态发酵不仅具有高效性，而且能够适应不同的环境条件。
二、应用现状微生物发酵工艺在不同领域都有广泛的应用，其中最常见的应用是在食品工业、医药工业以及生物制品工业。
在食品工业方面，微生物发酵工艺被广泛应用于提高食品的营养价值、口感和品质。
常见的食品发酵工艺包括酸奶、面包、啤酒、酱油、奶酪等。
在医药工业方面，微生物发酵工艺被广泛应用于制备各种药物，如青霉素、链霉素、速效救心丸等。
微生物发酵工艺可以提高药物的纯度和药效，并且具有经济、绿色、高效的特点。
在生物制品工业方面，微生物发酵工艺被广泛应用于制备多种重要的生物制品，如酶、激素、蛋白质等。
微生物发酵工艺可以提高生物制品的纯度和效率，并能对生物制品进行修饰和改良，以适应不同的临床需求。
制药工艺学--微生物发酵制药工艺 ppt课件
ppt课件
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4、真实的生物学过程模拟与举例
tL：延滞期； tmax:最大比速率期
ppt课件
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一种芽孢杆菌的生长曲线
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Vero细胞在16％血清中生长曲线
ppt课件
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5、生长与生产关系的模型
Gaden把生长与生产分为三种： I型：生长与生产偶联型 II型：生长与生产半偶联型 III型：生长与生产非偶联型
Monod方程：
μmax
μ =μmax S/(Ks + S)
比
生
S很低，浓度与比生长 长
速率成正比。
速 率
1/2μmax
S很高，菌体以最大比
生长速率进行生长。
Ks
基质浓度
μmax：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。
Ks：为饱和常数，菌体对基质亲和力，Ks越小，亲和力越大，利用越好。
注意：与酶反ppt课应件 动力学MM方程的区别。
2发酵制药基本工艺过程9207菌种选育种子制备发酵培养分离纯化产品菌种选育发酵工段种子制备菌种活化发酵控制实验室种子库发酵车间10207原料药包装成品检验提炼工段预处理分离提取浓缩纯化成品工段包装车间提炼车间发酵制药过程工段岗位操作与车间流程关系库存间162微生物的生长与生产的关系微生物动力学研究微生物生长动力学11207基质利用的动力学生长与生产关系的动力学模型微生物发酵过程特征1发酵动力学研究概念
围。
ppt课件
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发酵制药
已建立动力学模型的类型
发酵的反应过程与速度：
r S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
机制模型：根据反应机制建立，几乎没有 现象模型：经验模型，目前大多数
微生物培养与发酵工艺优化
微生物培养与发酵工艺优化微生物培养和发酵工艺是生物过程的重要组成部分，对于生物工程、食品加工、药物生产等行业具有极为重要的意义。
微生物通过发酵等过程，可以将复杂的有机物转化为有用的产物，赋予生活和工业生产带来了无限可能。
因此，本文旨在阐述微生物培养和发酵工艺的区别、优化策略以及发酵工艺的未来发展。
一、微生物培养和发酵工艺的区别微生物培养和发酵工艺是微生物在不同阶段的生长过程，在培养阶段，培养基中提供养分和环境条件，使微生物生长繁殖，达到一定的数量和生长程度；而在发酵过程中，微生物在产生的代谢产物中利用培养基中的有机物、酸、碱等进行代谢和转化。
因此，微生物培养强调细胞的生长和繁殖，而发酵则强调代谢产物和产量的产生。
二、微生物培养和发酵工艺的优化策略1、培养基优化培养基是微生物培养和发酵的基础，培养基的优化可以提高微生物的生长速度和代谢能力。
强化培养基中营养元素的需求，使基质可以快速转化为微生物生长需要的代谢产物，例如氮源、碳源、矿物质、维生素等；同时，培养基的酸碱平衡、温度、氧气含量和微量元素配比也是优化的重点。
2、发酵条件调节发酵条件的优化对于微生物的代谢能力、代谢途径和代谢产物具有决定性的影响，常用的调节措施包括：（1）温度调节：适当的温度可以提高微生物的生长速度和代谢活性，但过高或过低的温度会导致微生物的死亡和生长受阻。
（2）pH值调节：合理的pH值可以使微生物在适宜的酸碱环境下进行优化的代谢活动，促进微生物的代谢和生长。
（3）氧气含量调节：氧气是微生物代谢中必要的能量供应，在发酵过程中，适当提高氧气含量，则可以促进微生物生长和代谢产物的产生。
（4）搅拌速度调节：合适的搅拌速度可以提高培养基中营养元素的均匀混合，并且促进微生物的生长和代谢。
三、未来发酵工艺的发展趋势未来的发酵工艺将向着高效节能、低污染、多产物和筛选途径多样化的方向发展。
其中，发酵污染减少、产物纯度提高和新产物的开发是未来发酵工艺发展的核心。
生物制药中发酵工艺技术
生物制药中发酵工艺技术生物制药是利用生物学技术生产药物的工艺过程。
其中，发酵工艺技术是生物制药中最常用的一种方法。
发酵工艺技术利用微生物如细菌、酵母等生物体的代谢功能来合成药物，具有高效、低成本、环境友好等优点，被广泛应用于药物生产领域。
在生物制药中，发酵工艺技术主要包括以下几个步骤：发酵菌种培养、发酵过程控制、分离纯化和药物制剂等。
首先是发酵菌种培养。
选择合适的菌种是生物制药的关键一步。
常用的菌种包括大肠杆菌、表达宿主酵母、昆虫细胞等。
生产菌种一般通过培养基中添加适当的营养物质，经过发酵培养，菌种得到增殖，并能够产生目标产品。
其次是发酵过程控制。
发酵过程中，需要控制多个因素来保证菌种能够正常生长，并产生目标产品。
这些因素包括温度、pH值、氧气供应、营养物质浓度以及搅拌速度等。
通过调节这些因素，可以提高目标产物的产量和纯度。
然后是分离纯化。
在发酵后，菌体与废液需要进行分离，从而获得目标产物。
分离纯化的方法有多种，如超滤、膜分离、离心等。
通过这些方法，可以将目标产物从菌体中分离出来，并进行纯化，以获得高纯度的药物。
最后是药物制剂。
经过分离纯化的目标产物需要经过一系列工艺处理，最终制成满足药物质量要求的制剂。
制剂的选择与药物的性质密切相关，可以通过冷冻干燥、喷雾干燥等方法将目标产物制成粉末状、固体状或溶液状的制剂。
在发酵工艺技术中，还有一些前沿的研究和应用。
例如，现在越来越多的生物制药公司开始研究利用CRISPR基因编辑技术改造菌种，以提高产物的产量和品质。
同时，某些新型的发酵工艺如连续式发酵、厌氧发酵等也得到了广泛尝试和应用。
总的来说，发酵工艺技术在生物制药领域具有重要的地位。
通过合理地使用发酵工艺技术，可以有效地提高药物的产量和品质，降低生产成本，同时也对环境友好。
随着科技的进步和创新的发展，相信发酵工艺技术会在生物制药领域发挥越来越重要的作用。
微生物发酵制药工艺
合子
虽然有成功报导，但多数效果不显著。
发酵制药
生产菌种的建立
（3）原生质体融合育种
概念 通过生物学、化学或物理学的方法，使两个不同 种类的体细胞融合在一起，从而产生具有两个亲 本遗传性状的新细胞.
发酵制药
操作过程
a. 原生质体制备： 用去壁酶处理将微生 物细胞壁除去，制成 原生质体。 e.高产菌株
发酵制药
生产菌种的建立
药物的筛选
琼脂扩散法——活性测定： 非致病菌为对象，筛选生物活性物质。 耐药和超敏菌种。 HPLC、LC－MS等，分析鉴定活性物质。 靶向筛选 高通量筛选 高内涵筛选
发酵制药
生产菌种的建立
2、菌种选育——自然选育（1）
定义：不经过人工诱变处理，根据菌种的自 然突变而进行的菌种筛选过程。 应用： （1）菌种的提纯复壮。（2）防止退 化，稳定生产水平。1年1次。 过程 菌 种 单孢 子 平板 单菌落 优良 分离 测活 菌株 效率低, 增产幅度小
dX r= dt
比生长速率μ：单位菌体浓度的生长速率 生长速率的标准化，菌体活力大小
dX ⎛ 1 ⎞ μ= ⎜ ⎟ dt ⎝ X ⎠
发酵制药
生长与生产的关系
菌体生物量与时间的关系是S形曲线。 分为五个阶段
减速期 dX/dt =μmax X dX/dt =μ X dX/dt = (μ - kd) X = 0 dX/dt = - kd X 延滞期 指数生长期 衰亡期 静止期
发酵前期(fermentation prophase) 菌体生长期（cell growth phase） 发酵中期(fermentation metaphase) 产物合成（生产）期(product synthesis phase) 发酵后期(fermentation anaphase) 菌体自溶期(cell autolysis phase)
微生物药物的发酵生产技术
铁离子的影响和控制：
Fe3+对青霉素生物合成有显著影响，一般当发酵液 中含量超过30-40μg/ml，则发酵单位增长缓慢。 铁制发酵罐在使用前必须进行处理，可在罐壁涂上 环氧树脂等保护层，使Fe3+含量控制在30 μg/ml以下。
5、几种重要抗生素的发酵工艺
（2）链霉素的发酵工艺
链霉素的产生菌——灰色链霉菌（Streptomyces griseus），比基尼链霉菌（Str.bikiniensis），灰肉 链霉菌（Str.griseocarneus）
（3）生产过程及参数控制
发酵生产中的常规工艺参数及其检测方法
工艺变量 符号
测量方法
生物量
X 细胞干重，浊度，细胞数
底物量
S 酶法分析-综合法（生物或化学需氧量）
产物量
P 酶法分析或特殊方法
氧量
O 氧电极，气体分析
二氧化碳量 C 发酵热量 HV
CO2电极，气体分析 温度，热平衡
5、几种重要抗生素的发酵工艺
醇类：甲醇，乙醇，多元醇
羧酸：醋酸，不饱和脂肪酸
碳氢化合物：甲烷，正丁烷，石蜡油
氮源
无机氮源：铵盐，硝酸盐
有机氮源：尿素，动植物粉类，玉米浆，酵母和蛋白水解液
无机盐
磷（KH2PO4），硫（硫酸盐） 其他：常量元素和微量元素
其他成分 前体（苯乙酸→青霉素，应注意对细胞的毒性） 促进/诱导剂（硫氰化苄→ 四环素） 消泡剂（植物油脂和动物油脂，聚醚类和硅油类合成消泡剂）
影响米孢子质量的因素：
米的质量——用优质品种、新米； 米的湿度——以灭菌后不结块为准； 营养液成分
营养液 调pH
大米/小米 水洗沥干 分装灭菌 摇匀培养
微生物的发酵工艺及其在工业中的应用
微生物的发酵工艺及其在工业中的应用近年来，微生物在各大领域中的应用日益广泛，特别是在工业领域中，微生物的发酵工艺成为了不可或缺的一部分。
微生物发酵生产是指利用微生物在一定条件下，通过代谢反应产生有用物质的过程。
这种方法具有工艺简单、成本低、产品纯度高等优点，是工业生产中一种常见的化学合成方法。
本文将介绍微生物发酵的基本工艺及其在工业中的应用。
一、微生物发酵的基本工艺1. 选择菌种：微生物发酵经过研究后发现一些特殊的微生物可以产生有用的物质，因此在发酵过程中选择适当的菌种至关重要。
选择菌种要考虑到它的生长特点、产物产率、抗感性等因素，还要保证其菌种安全性。
2. 发酵培养基的制备：发酵培养基是微生物发酵过程中必不可少的一环节，其目的是为微生物生长提供必需的营养物质。
为了提高菌株的产物产率和成色，还可以在培养基中添加一些特定物质。
3. 培养过程的统计与监控：事先设定好合适的培养条件，比如温度、酸碱度、氧气等，对培养过程进行全面的监控和统计，以确保微生物可以在最佳环境中生长，并产生出需要的物质。
4. 发酵过程的控制：微生物发酵过程中，菌株的生长和代谢过程是一种动态变化的过程，因此需要进行精确的控制。
在发酵过程中，可以通过控制温度、通风、搅拌等手段来维持培养环境的稳定，从而保持菌株的正常生长和代谢。
5. 结果分析与产品回收：经过一段时间的发酵，菌株在培养基中产生的物质可以通过分析化验来确认产物的品质和产率。
最后要进行产品的回收和分离纯化，以获得高纯度、高品质的产物。
二、微生物发酵在工业中的应用1. 食品行业微生物发酵技术在食品行业中得到了广泛的应用。
比如，酸奶、豆浆等膳食品的生产中，使用的就是发酵技术。
此外，微生物发酵还可以用于酱油、味精、鸡精等调味料的生产中。
2. 医药行业微生物发酵技术在医药行业中的贡献也不容小觑。
很多药物的生产都需要通过微生物发酵来获得，比如青霉素、链霉素等很多抗生素都是通过微生物发酵制成的。
微生物发酵技术工作原理
微生物发酵技术工作原理微生物发酵技术是一种利用微生物代谢活动产生的化学反应，用于制备化学品、药物、食品等的生产工艺。
它具有高效、经济、环保等优点，广泛应用于现代工业生产领域。
微生物发酵技术工作原理如下：一、选择合适的微生物微生物发酵技术中，选择合适的微生物是非常重要的。
通常来说，微生物应具有较强的代谢活性、合适的菌株稳定性、高的产量以及易于培养等特点。
而不同的微生物在环境、培养条件等方面都有较大的差异，因此在选择微生物时需结合具体情况，谨慎选择。
二、发酵过程微生物发酵技术包括前期发酵、主发酵与后期发酵三个阶段。
其中主发酵是整个发酵过程的核心环节，其过程中需要控制的因素包括：发酵时间、温度、pH值、氧气等。
1.发酵时间发酵时间是指微生物的生长和代谢的时间。
一般来说，不同的菌株有不同的生长周期，因此需要根据实际情况来决定发酵时间。
2.温度微生物代谢反应的速率与温度密切相关，因此在发酵过程中需要根据微生物的生长特点与代谢反应来调节温度。
温度过高或过低都会影响微生物的正常生长，因此需进行有效控制。
3.pH值微生物发酵过程中，代谢产物会对环境的pH值产生影响。
因此，对于不同的微生物，需要适当调节pH值来保证其生长与代谢反应的进行。
4.氧气氧气是微生物代谢反应中产生能量的重要因子。
不同的微生物对氧气的需求量不同，因此在发酵过程中也需要根据微生物的生长特点与代谢反应来进行适当调节。
三、产物分离与提取发酵结束后，需要将产物分离与提取出来。
常见的分离与提取方法包括过滤、离心、精馏、萃取等。
其中，选择合适的方法，能够保证产物的纯度与产量。
总之，微生物发酵技术的工作原理是通过选择合适的微生物，控制发酵过程中的时间、温度、pH值、氧气等因素，通过产物的分离与提取等步骤得到高纯度与高产率的产物。
这种原理具有较高的效率和经济性，得到了广泛的应用。
微生物来源药物制备工艺研究中质量控制要素探讨 —发酵工艺的过程控制
微生物来源药物制备工艺研究中质量控制要素探讨—发酵工艺的过程控制摘要】本论文介绍了发酵工艺的工程控制，科学可行的过程控制措施是此类药物研发的重要内容之一。
因为微生物发酵过程的工艺参数对于终产品的杂质、组份乃至主成分结构等质量特征以及产品收率具有明显影响。
文章首先介绍了培养基，培养基的作用，重要性即选择的原理和方法。
此后介绍控制发酵过程的物理参数、化学参数和生物参数，最后介绍如何对发酵终点进行判断。
【关键词】药物制备质量控制微生物发酵即是指利用微生物，在适宜的条件下，将原料经过特定的代谢途径转化为人类所需要的产物的过程。
微生物发酵生产水平主要取决于菌种本身的遗传特性和培养条件。
发酵工程的应用范围有：⑴医药工业，⑵食品工业，⑶能源工业，⑷化学工业，⑸农业：改造植物基因；生物固氮；工程杀虫菌生物农药；微生物饲料，⑹环境保护等方面。
根据Ernst＆Young 的统计资料显示，2001年的全球制药产业的市场为3千920亿美元，2002年则达到4千180亿美元，而将发酵技术运用于医药用途的市场商机也备受瞩目，估计约可以达到470亿美元(包含生技药品)。
根据统计，目前全球有25%的抗癌药物来自微生物及植物，而另有25%的抗癌药物源自微生物及植物来源的合成衍生物，也就是说目前全球使用的抗癌药物中，有50%是直或间接来自微生物，由此可知微生物发酵产品在全球制药产业中确实扮演着举足轻重的角色。
默克(Merck)药厂所生产的知名降低胆固醇药品Zocor便是由微生物发酵产物纯化而来的，Zocor的主要活性成分Simvatstain就是由一种降胆固醇药物合成而来，而该项成分便是利用微生物发酵取得。
另外，包括在全球β-lactamase抑制剂市场中销售成绩首屈一指、2000年全球销售额将近18亿美元的Augmentin；知名减肥药Xenical(让你酷)等的主要活性成份都是以微生物发酵得到的产品。
90年代，基因治疗的研究风行全球，制药界利用微生物发酵生产各种治疗级蛋白质、单株抗体。
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培养基优化的基本原则
注意事项：
（1）菌种特性，同化能力 （2）合适的C、N比。 （3）合适的快速利用碳源、氮源。 （4）合适的生理性酸性与碱性 （5）pH、离子强度等
没有最好，只有更好
培 养 基 优 化 目 标
提高发酵单位 提高生产率
缩短生产时间
价廉的原料替代，降低成本
降低物耗、能耗、三废排放
（二）微生物药物发酵生产过程
发酵生产流程概况
生产菌种 培养
摇瓶种子 培养
一级种子 罐培养
二级种子 罐培养
发酵罐培养
微生物药物的发酵生产包括种子培养和发酵生产两个阶段。
种子培养阶段通过连续的扩增培养，获得足够量健壮均一的 种子 投入发酵生产。
发酵生产包括生长期和生产期，生长期仍以菌量的扩增为目的；当 营养消耗等条件适宜后，微生物即开始产生目标产物，进入生产期。
发酵工业中，一些常见前体物质
产品 青霉素G 青霉素V 金霉素 前体 苯乙酸 苯氧乙酸 氯化物 产品 核黄素 类胡萝卜素 L-异亮氨酸 前体 丙酸盐 β-紫罗酮 -氨基丁酸
灰黄霉素
红霉素 达托霉素
氯化物
正丙醇 癸酸
L-色氨酸
L-丝氨酸 西索霉素
邻氨基苯甲酸
甘氨酸 蛋氨酸
用法：前体普遍采用流加的方法， 流加有利于提高前体的转化率。
稀释涂布
涂布平板
单菌落点种
点种平板
接斜面扩增
斜面
斜面 生产能力鉴定
基本原则：低营养/干燥/缺氧/低温/密封
菌种制备保存方式： 1.短期制备保存 短期制备保存方式主要用于生产用菌种的扩增制备和短时保存。 保证培养物能够短时的保存在常温或者冷藏条件下，随时应用 于生产。 主要包括：菌落平板 试管/茄子瓶斜面 麸皮/米孢子培养物 2. 中长期制备保藏 中长期制备保存方式主要用于菌种中长期保存，保证菌种的遗 传特性和活力，保证生产菌种有可靠来源。 主要包括：冷冻甘油管保藏 冷冻干燥管保藏 液氮甘油管保藏 沙土/石蜡管保藏
工业用菌种的分离纯化
正常菌 退化菌
传代
传代
传代
微生物遗传变异是绝对的，稳定是相对的；退化性的变异 是多数的，进化性的变异是少数的。 不对工业用菌种加以分离纯化，剔除变异菌，那么通过传 代的累积效应，退化变异菌种将占据种群遗传优势。最终 导致生产水平的波动和下降。
菌种分离纯化流程（例）
斜面
保存菌种
培养基优化
（1）目前还不能完全从生化反应的基本原理来推断和计算出适合
某一菌种的培养基配方。
（2）只能用生物化学、细胞生物学、微生物学等的基本理论，参 照他人所使用的比较适合某一类菌种、某一类产品发酵的经验配 方。
（3）采用摇瓶、玻璃罐等小型发酵设备，按照一定的实验设计和
实验方法选择出较为适合的培养基。
影响发酵的相关因素—培养基
4. 生长因子 许多微生物生长需要它们所不能合成的生长因子，如特殊氨 基酸、维生素、生物素、嘌呤等。一般在天然复合物（如酵母 粉、玉米浆）中有存在，但有时也必须单独添加以保证需要。 5. 消泡剂 发酵过程中，由于营养物分解代谢和菌体老化，加上发酵罐 内通气和搅拌效果，易导致泡末产生，造成溶氧不足和逃液等 问题。可通过消泡剂的添加控制泡末。一般消泡剂为高分子聚 合物，如泡敌，聚乙二醇等。油类也具有类似效果，如豆油、 葵花子油等。 6. 前体物质 次生代谢产物的合成往往需要特定化学结构物质作为反应起 始物。这些物质虽然也能够通过微生物代谢合成得到，但如果 予以人为添加则可以有效减少限制，促进产物合成。如青霉素 发酵中添加苯乙酸，红霉素发酵中添加正丙醇，达托霉素发酵 中添加癸酸，雷帕霉素、环孢菌素等添加特定氨基酸效价可以 提高好几倍。
NH4+消耗利用 碳源消耗产生有机酸 有机氮分解， 形成大量NH4+ 菌体老化，进入鸟氨 酸循环形成大量NH4+
菌体二次生长
影响发酵的相关因素—培养条件
pH的调节首要在基础培养基的设计，如生理酸碱性物质的搭配、 缓冲体系的设计等。另外可以加入外源性的酸碱物质调控，如盐酸、 氨水等。在流补体系中，往往通过葡萄糖和氨水的流加平衡pH，同 时也兼具营养补充功能。 3. 氧的供应 工业微生物大都为好氧微生物，氧的供应和利用影响初级生长和 次级代谢。工业发酵中，将无菌空气通入培养基，通过搅拌桨分散气 体以实现有效利用，同时维持一定罐顶压以增大氧的溶解度。 反映氧的供给和利用情况的数值包括：DO溶解氧、OUR摄氧率、 Kla氧传递速率等，可通过溶氧电极、发酵尾气分析仪等获得。 类似的，生长和产抗往往有不同的氧需求。通过调节通气量、搅 拌速率、罐压可以有效控制和保证氧的供给。而发酵黏度、泡沫等因 素往往导致氧利用的恶化，需要警惕和控制。
培养基优化的基本方法
单因子 实验
正交 实验 成本 发酵单位 响应面 分析
方法
均匀 设计
聚类 分析
结果 神经 网络
其他 方法
影响发酵的相关因素—培养条件
1. 温度 温度影响微生物酶系的活力，这些酶分别决定微生物的初级代谢生长 和次级代谢产抗。不同微生物菌种的生长温度不一样，而生长和产抗阶 段的最适温度也有差异。发酵温度的设计要综合考虑能源消耗、发酵周 期、稳定培养和产率水平因素，必要时可考虑变温培养。 2. pH pH对微生物的影响，主要也是作用于酶。另外对营养利用和细胞结 构也有重要影响。无控制的条件下，pH 呈现如下变化规律。
发酵生产流程
培养基投料溶解 移入发酵罐定容 调节灭菌前pH值
高压蒸汽灭菌
降温至培养温度 种子液移入 调节空气流量、搅 拌速度、罐顶压至 规定值，开始发酵
发酵生长曲线
平台期
衰亡期 对数期
迟滞期 发酵周期
生长期
生产期
次生代谢发酵原理： 当微生物生长到一定阶段，由于营养减少和有害代谢物积累，使 比生长速率下降趋零。为了维持生存，微生物体触发有关次生代 谢基因，产生次生代谢物。以取得环境竞争优势，保存自身。
有些促进剂本身是酶的诱导物；
有些促进剂是表面活性剂，可改善细胞的透性，改善 细胞与氧的接触从而促进酶的分泌与生产； 也有人认为表面活性剂对酶的表面失活有保护作用；
有些促进剂的作用是沉淀或螯合有害的重金属离子。
发酵培养基设计
在发酵培养基设计中，一般先用合成成分鉴别特殊需要， 再转为天然培养基，以扩大生产。 在发酵培养基成分选择是，除传统营养外，可选用各种 农副产品、工业副产品、废料等。 开发天然培养基时，应考虑： 新选微生物及其工艺的特殊营养需求； 为保持培养基成分稳定，改善储藏条件和加工条件； 原料的性质及配制、灭菌、发酵条件对产物提取的 影响； 培养基价格。
前体一般都有毒性，浓度过大对菌体的生长不利 如苯乙酸，一般基础料中仅仅添加0.07%，癸酸 必须培养15h后加入。
前体添加过多，容易引起挥发和氧化，分解等。
因此，前体在使用过程中，常采用流加方法。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物促进剂
产物促进剂是指那些非细胞生长所必须的营养物，又非前 体，但加入后却能提高产量的添加剂。
促进剂提高产量的机制还不完全清楚，其原因是多方面 的（机理不详）。
影响发酵的相关因素—培养基
1. 碳源 碳源用于提供微生物能量来源、构建细胞和形成产物。碳源包括 单糖、双糖、多糖、天然复合物、油脂、低级醇烃等，如葡萄糖、 蔗糖、淀粉、面粉、豆油、甘油等。当培养基中碳源达到5%以上就 形成高渗透压溶液，影响发酵。同时在一定浓度下碳源会阻遏产物 合成酶，形成碳分解代谢物阻遏。 2. 氮源 氮源是微生物蛋白质和其他含氮有机物的来源，也参与形成含氮 产物。氮源包括无机氮源和有机氮源，如氨盐、硝酸盐、玉米浆粉、 蛋白胨等。无机氮中的铵离子及有机氮通过降解得到的铵离子也有 阻遏产物合成酶的性质。 3. 矿物盐 磷酸盐、镁盐、钙盐是微生物能量代谢和生长的参与因素。锌、 铁、钼、钴等是微生物所需要的微量元素。碳酸钙可以调节发酵液 pH，但盐浓度达到一定程度则成为生长抑制和产抗调节因素。
影响发酵的相关因素—培养条件
4. 灭菌条件 发酵罐和培养基灭菌是无菌培养的必要前提，同时也导致营养 损失和毒性物质积累。因此对于敏感菌种往往需要对部分养分单 独灭菌，以降低影响。但是这些影响因素往往会成为控制生长、 调节微生物产抗的必要因素。通过灭菌温度、时间的调整来控制 微生物发酵也是常用的手段。 5. 剪切力 发酵生产培养中，搅拌促进氧的分散利用，但桨叶尖端末速形 成的剪切力也会损伤菌体，造成菌体断裂破碎，进而导致二次生 长、黏度提高、菌种变异等情况，使发酵恶化。 对于剪切，可以筛选耐剪切力菌种，提高菌种抵抗能力。在设 备上也可以选择低剪切、高分散效率的搅拌桨，如轴流推进式桨 叶。
发酵终点的判断
1. 发酵的评价指标 发酵产率：单位体积的产物含量 g/L 发酵总亿：发酵液中产物总产量 十亿单位/kg 发酵系数：产物总产量/总发酵体积*总发酵时间 kg/m3*h 发酵成本：发酵(原料+动力+人员+其他)成本/总产量 元/kg 2. 终点判断标准 发酵终点的判断主要从技术和经济指标两方面来衡量。技术 上需要寻找发酵总亿与发酵系数的平衡点，当总亿增加，发酵系 数却趋低时即应考虑放罐。同时从分离角度考虑，一方面残余营 养物要尽量减少，另一方面菌体自溶不能大量出现。此外，一旦 难分离杂质组分有升高趋势，也将影响分离得率和总的成本。 从经济角度考虑，发酵终点应处于最低发酵成本位置，但同 时也应兼顾分离提取需要。
微生物药物发酵过程
福建省微生物研究所
周 剑 （副研究员 ） 2014.05.23
微生物药物工业生产的组成(原料药）
菌种选育 菌种 菌种分离纯化 菌种制备保存 摇瓶种子制备 发酵 罐上种子制备 发酵生产 发酵液预处理 分离 产物提取 产物精制纯化