2020年化学制药工艺学课件--第4章手性药物的制备技术参照模板

（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药
（五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
第二节
外消旋体混合物
外消旋体化合物
外销旋固溶体
具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
三、色谱拆分法
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
P108~112
拆分剂的种类
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
(D,L)-PG
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS 非对映体盐 (L)-PG-(+)-CAS
OH-
❖ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
❖ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
手性识别机理（1）----三点作用原理
手性识别机理（2）----手性空穴与包容
手性固定相法的优缺点
拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。
操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高
移动床(moving bed)色谱法
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
第四章 手性药物的制备技术
2020/8/17
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 P107
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
❖ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
❖ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
❖ 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
1
第一节 概 述
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系
β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
色谱拆分法
气相色谱法 液相色谱法
手性试剂衍生法 直接色谱拆分法
பைடு நூலகம்
超临界色谱法 毛细管电泳法
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。