缓释和控释制剂
第8章 缓、控释制剂
（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
缓释、控释制剂
对制剂进行加速试验、长期试验等稳定性 考察，以评价制剂在储存过程中的稳定性 。
对制剂进行微生物限度检查，以确保制剂 的微生物质量符合规定标准。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
04
缓释、控释制剂在医药领域的应用
常见疾病治疗中的应用
心血管疾病
缓释、控释制剂在心血管疾病治疗中应用广泛，如治疗高 血压、心绞痛等药物，通过缓慢释放药物，保持血药浓度 稳定，减少副作用。
溶蚀与溶出-扩散结合原理
制剂外层药物通过溶出释放，内层药物则通过扩散释放，同时伴随 制剂的逐渐溶蚀。
制剂设计原理
缓控释制剂设计需考虑药物的理化性 质、生物药剂学性质以及临床需求。
保持血药浓度平稳，减少峰谷波动， 提高药物治疗效果和患者顺应性。
通过选择合适的辅料和制备工艺，实 现药物在预定时间内的缓慢或恒速释 放。
原料预处理
对原料进行粉碎、过筛等 处理，以获得符合要求的 粒度分布和均匀性。
制剂成型工艺
湿法制粒
将药物与辅料混合后，加入适量的粘合剂或润湿剂，通过搅拌、切割 等方法制成湿颗粒，再经干燥、整粒等工序得到干颗粒。
干法制粒
将药物与辅料直接混合均匀后，通过压片或制粒机制成干颗粒。
直接压片
将药物与辅料混合后，直接加入压片机进行压片，得到片剂。
环保领域的应用
1 2 3
水处理缓释剂
在水处理过程中，加入缓释剂可控制污染物的释 放速率，提高处理效率，降低处理成本。
大气污染控制
利用控释技术，开发能够持续释放空气净化剂的 产品，有效去除大气中的污染物，改善空气质量 。
土壤修复
通过缓释技术，将修复剂缓慢释放到土壤中，与 污染物发生反应，降低土壤中的污染物含量。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
13
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
15
渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
16
两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
17
渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
19
聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
缓释与控释制剂
缓释与控释制剂简介：缓释与控释制剂定义一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。
二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。
1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
可以提高病人服药的顺应性，使用方便。
2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。
非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。
国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。
第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法一、药物的选择1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。
但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。
(完整版)第十五节缓释、控释制剂
第十五节缓释、控释制剂大纲解读十五、缓释、控释制剂1.概述缓释、控释制剂的概念和应用2.靶向制剂基本概念和应用一、概述（一）缓控释制剂的概念与特点1.缓释、控释制剂的概念缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2.缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。
虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。
缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓释、控释制剂的载体材料载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。
缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。
第十九章-缓控迟释制剂
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
12章 缓释和控释制剂——2
1第12章缓控释制剂第一节概述1.基本定义：1）缓释制剂（sustained-release preparations )系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
（在规定的溶出介质中，按要求缓慢非恒速释放药物-ChP2015，释放先快后慢）2）控释制剂（controlled-release preparations）系指药物在预定时间内，以预定速度（或接近恒速）释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
Others ：extended-release,slow-release,prolonged-release,timed-release 等1.基本定义：3）迟释制剂（Delayed Release Preparations)迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
4）肠溶制剂（Enteric Preparations）肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂Ｔ（h ）C缓释制剂控释制剂治疗窗 2. 特点优点：◆Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；◆Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；◆Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药频率，从而提高病人服药依从性（Compliance）。
缺点：剂量调节灵活性差，处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
国内部分上市品种：◆尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等◆双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等◆硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等◆盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等◆东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）第二节缓控释制剂的设计影响因素理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml）◆弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异（分子型易吸收，离子型难吸收）◆一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）影响因素理化因素3）分配系数→1（较佳）分配系数过高：脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。
缓释和控释区别在哪里
缓释和控释区别在哪里
缓释和控释都是药物制剂中用来控制药物释放速率的方法，但它们稍有不同。
缓释（Sustained Release）是指药物在体内连续、缓慢、持久地释放。
缓释剂不能控制药物在体内的浓度，主要通过吸收和溶解来调控药物在体内的释放速率。
因此，缓释剂的速率通常不能被精确控制，会受到多种生理和化学因素的影响。
控释（Controlled Release）则是指药物在体内的释放速率可以被精确的控制。
药物通过缩小粒径、包裹在载体中，或使用高分子材料封装来实现可预测地药物释放速率，以保持稳定的血药浓度。
控释剂的释放速率通常比缓释剂更可控，并且能够更好地满足需要长时间药物释放的治疗需求，如一天只需要服用一次药物来维持稳定血药浓度。
因此，缓释和控释的区别在于可控性和释放速率的精确程度。
控释技术相比于缓释技术具有更高的稳定性、精准度和长效性，适用于需要精准管理药物的疾病治疗。
17缓释、控释制剂
（4）生物黏附片
采用具有生物黏附性的聚合物作为 辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并 由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。
（5）骨架小丸
骨架小丸系采用骨架型材料与药物 混合，或再加入一些其他辅料，经用适 当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小 均一的小丸。
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
缓释与控释制剂
市场前景
市场需求增长
随着人们对药物疗效和副作用的关注度提高 ，缓释与控释制剂的市场需求不断增长。
新技术的应用
新技术的发展和应用为缓释与控释制剂提供了更多 的可能性，如纳米技术、3D打印技术等。
全球化趋势
随着全球化趋势的加强，缓释与控释制剂的 市场将进一步扩大，同时也需要适应不同国 家和地区的法规和市场环境。
05
缓释与控释制剂的挑战与前景
技术挑战
药物释放速度控制
如何实现药物的恒速释放，避免 突释或释放不完全，是缓释与控 释制剂技术的重要挑战。
药物稳定性问题
药物在制剂中的稳定性对制剂的 释放效果和药物的有效期有重要 影响，需要解决药物在制剂中的 化学稳定性问题。
生产工艺的优化
生产过程中需要解决制剂的均匀 性和一致性问题，以确保制剂的 质量和效果。
未来发展方向
新材料的研发
寻找新的药物载体材料， 以提高药物的缓释和控 释效果。
新技术的应用
利用新技术改进现有制 剂，提高制剂的质量和 效果。
个性化治疗
根据患者的个体差异， 开发个性化的缓释与控 释制剂，以满足不同患 者的需求。
THANKS
感谢观看
利用缓释制剂减轻术后疼痛，提高患者舒适度。
神经性疼痛治疗
通过控释制剂延长药物作用时间，有效治疗神经性疼痛。
其他领域
免疫系统疾病治疗
利用缓释与控释制剂控制药物的释放，提高 免疫系统疾病的治疗效果。
内分泌系统疾病治疗
通过控释技术平稳释放药物，调节内分泌系 统的功能。
消化系统疾病治疗
利用缓释制剂减轻消化道症状，提高患者生 活质量。
粘膜用缓释与控释制剂
通过粘膜给药的缓释与控释制剂，如鼻腔、 口腔、眼部、直肠等给药途径。
缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...
4．影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大， 越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定 释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型 不溶性骨架片 亲水性骨架片 溶蚀性骨架片 水不溶性膜包衣片 微孔膜包衣片 渗透泵片
6
缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服 药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别 对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有 效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗 效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面 积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
8
方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型 或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
9
二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预 定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围内的一类制剂。
2
3
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
17.6.2 口服定位释药系统
口服定位释药系统指利用制剂的物理化学性质 以及胃肠道局部pH值、酶、制剂在胃肠道的转 运机制等生理学特征，制备的能使药物于胃肠 道的特定部位释放的给药系统。 目的:改善药物在胃肠道的吸收,避免在胃肠生 理环境下失活;提高疗效,减少剂量,降低副作用; 改善缓释,控释制剂中药物的吸收. 胃定位,小肠定位,结肠定位释药系统.
第17章
17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6
缓释、控释制剂
概述 缓释、控释制剂的释药原理和方法 缓释、控释制剂的设计 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 缓释、控释制剂体内、体外评价 口服定时和定位释药系统
17.1 概述
17.1.1 缓释、控释制剂的定义
缓释制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放 药物以达到长效作用的制剂. 药物释放过程:一级速度释放 控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效 浓度范围的制剂. 药物释放过程:零级或接近零级速度释放.
（2）含水性孔道的膜（致孔剂） 这类药物制剂的释放接近零级速度过程
与恒定速度释放药物有关的因素： ①包衣膜中聚合物与致孔剂的比例 ②包衣膜的厚度 ③硬度
2．通过聚合物骨架扩散
在骨架型缓、控释制剂中，药物分散在 不溶性骨架材料中，药物释放速度取决 于药物在骨架材料中的扩散速度 Q=kt ½
X一和Y+为体液中的离子，交换后，游离 的药物从树脂中扩散出来
17.3 缓释、控释制剂的设计
17.3.1 影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1．药物的理化性质 （1）水溶性:源自解度小于0.01mg/ml的难溶性 药物，一般不宜制备成缓释、控释制剂。 （2）油水分配系数和分子大小 （3）稳定性
（4）药物的蛋白结合 （5）剂量大小：一般0.5～1.0g的单个剂量 是口服制剂的最大剂量 2．药理学性质
17.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺
17.4.1 骨架型缓释、控释制剂
1、亲水性凝胶骨架片 一种为将高分子骨架材料加入适量的稀释剂 如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压片； 另一种是将高分子骨架材料加入适量的稀释 剂如乳糖，制颗粒，再加入药物压片。 不加粘合剂制颗粒，也可采用粉末直接压片 法。
17.5.2 体内评价
生物利用度和生物等效性试验
1,生物利用度是指剂型中的药物吸收进入 人体血液循环的速度和程度. 2,生物等效性是指一种药物的不同制剂在 相同实验条件下,给以相同的剂量,其吸收 速度和程度没有明显差异.
17.5.3 体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外 释放曲线之间对应的各个时间点回 归，得到直线回归的相关系数符合 要求，即可认为具有相关性。 1．体内-体外相关性的建立 2．体内-体外相关性检验
1．胃定位释药系统
主要是口服胃滞留给药系统. 易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶 解的药物，在小肠上部吸收率高的药物 （如VB2）和治疗胃、十二指肠溃疡等 疾病的药物适宜制成此类制剂。 ①胃内漂浮型；②胃内膨胀型；③胃壁 粘附型。
2．口服小肠释药系统
在胃内保持完整,进入小肠后,按
17.1.2 缓释、控释制剂的特点
（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以 减少服药次数。 （2）维持平稳的血药浓度，避免或减小峰谷现象 （3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最 大药效。 （4）可减少药物对胃肠道的刺激性。 缺点:剂量调节的灵活性降低,不能灵活调节给药 方案.
17.1.3 缓释、控释制剂的类型
17.6 口服定时和定位释药系统
17.6.1 口服定时释药系统
口服定时给药系统：又称智能给药系统， 根据人体的一些生理功能具有生物节律变 化特点，按照生理和治疗的需要而定时定 量释药的一种新型给药系统。 根据疾病发作的时间规律及药物的特性 来设计不同的给药时间和剂量方案,选用 合适的剂型,从而降低药物的毒副作用,达 到最佳疗效
17.2.4 渗透压原理
均匀恒速地释放药物. 含药片芯+半渗透膜壳. 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定 于膜的渗透性能和片芯的渗透压. 零级速率释放药物:膜内药物维持 饱和溶液状态时,释药速度恒定,以 零级速率释放药物.
17.2.5 离子交换作用
树脂+－药物一 + X－ → 树脂+—X— + 药 物— 树脂—－药物+ + Y+ → 树脂——Y+ + 药物+
17.4.2 膜控型缓释、控释制剂
膜控型缓控释制剂是指通过包衣膜来 控制和调节药物释放速率和行为的一 类释药系统。 膜控功能的包衣材料，即醋酸纤维素、 乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物。 膜控型缓控释制剂有微孔膜包衣片、 膜控释小片、膜控释微丸和肠溶膜控 释片等多种类型。
17.4.3 渗透泵型控释制剂
（2）时控型OCDDS：利用控制释放技术 使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠 开始释放，达到结肠定位给药的目的。 此类OCDDS由药物贮库和外面包衣层或 控制塞组成，包衣或控制塞可在一定时 间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从贮库 内芯中迅速释放而发挥疗效
（3）酶解型OCDDS：利用含偶氮键的前 药（如柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪等）、 用偶氮聚合物（如2-羟乙基甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的共 聚物）或糖苷聚合物（果胶、瓜尔胶、 α-淀粉、壳聚糖等）包衣或制成的骨架 可被结肠细菌产生的酶降解而达到结肠 定位释药。
设计要求释放药物,达到速释和缓 释目的. 主要是包肠溶衣的释药系统.
3．口服结肠定位释药系统
药物口服后避免在胃,十二指肠,空肠和回 肠前端释放药物,运送到回盲肠部后释放 药物而发挥局部和全身治疗作用的一种 给药系统. 优点:提高结肠局部药物浓度,提高疗效;避 免首过效应;有利于多肽,蛋白质类的吸收; 延长固体制剂的转运时间.
基本要求
（1）熟悉缓释、控释制剂释药原理和方法 （2）熟悉缓释、控释制剂的设计 （3）熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法 （4）了解口服定时释药系统概念与特点 （5）了解口服定位释药系统分类
2、溶蚀性骨架片
溶蚀性骨架片是以惰性蜡质、脂肪酸 及酯类等骨架材料，与药物一起制成 的片剂。 制备方法 ：①凝固法 ，②水分散法 ， ③热混合法
3、不溶性骨架片
不溶性骨架片常用不溶于水 或水溶性极小的高分子聚合 物、无毒塑料等微骨架材料 来制备。
4、骨架型微丸
5、胃内漂浮型滞留片
不崩解的亲水性凝胶骨架片 该制剂口服接触胃液后，表面水化形 成凝胶，体积膨胀，比重减小而能漂 浮于胃液上。 胃内滞留片(胃内漂浮片)系指一类能滞 留于胃液中,延长药物在消化道内的释 放时间,改善药物吸收的片剂.
k：释放速率常数，即药物的释放量与t1/2成正比
膜控型缓释,控释制剂可获得零级释药. 骨架型结构药物不呈零级释放.
利用扩散原理达到缓控释作用的方法:
1)包衣 2)制成微囊 3)制成不溶性骨架片剂 4)增加粘度以减少扩散速度 5)制成乳剂
17.2.3 溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统不可能只存在单一的溶出或扩 散机制 某些骨架系统,不仅药物可从骨架中扩 散出来,而且骨架本身也处于溶蚀的过 程.材料的生物溶蚀性能不会最后形成 空骨架.
OCDDS类型:
（1）pH敏感型OCDDS ; （2）时控型OCDDS ; （3）酶解型OCDDS ; （4）压力控制型OCDDS .
（1）pH敏感型OCDDS：利用在结肠较高pH值 环境下溶解的pH敏感的高分子聚合物包衣制成 结肠迟释制剂，使药物在结肠部位释放而发挥 疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其 pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因 此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠 定位释药的效果。常用的包衣材料为Eudragit S100或L100、醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸 -壳聚糖、半合成琥珀酸-壳聚糖等。
17.2.1 溶出原理
dC/dt = k S ( Cs – C ) 溶解度下降、表面积减小→溶出速度下 降降→药物缓慢释放→ 长效作用. 方法: （1）制成溶解度小的盐或酯 （2）与高分子化合物生成难溶性盐 ; （3）控制粒子大小 .
17.2.2 扩散原理
1．通过包衣膜扩散
（1）水不溶性膜
3．药动学性质
（1）生物半衰期 一般情况下，半衰期<1h的药物 ,半衰期 长的药物（t1/2>24 h），不适宜制成缓 控释制剂 . （2）体内吸收 （3）组织分布 （4）药物代谢
4．生理学特征
胃肠排空 肠蠕动 粘膜表面积 有效吸收部位 特殊吸收部位 食物的性质和量等生理因素
17.3.2 缓释、控释制剂的设计
1,药物的选择:
最适半衰期:2-8小时. 半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药, 抗生素类不宜制成缓控释制剂.
2,设计要求:
生物利用度 80-120%(相对生物利用度) 峰浓度与谷浓度之比 小于普通制剂
3．缓控释制剂的辅料
缓控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂控制药物的释放速度。 阻滞方式:骨架型,包衣膜型,增粘作用等。 骨架型阻滞材料:溶蚀性,亲水性凝胶,不 溶性骨架材料.如蜡类,MC,EC等 包衣膜阻滞材料:不溶性高分子,肠溶性 高分子材料.如EC,CAP等. 增稠剂:明胶,PVP,CMC等.
由药物,半透膜材料,渗透压活性物质和推 动剂等组成. 半透膜材料:醋酸纤维素、乙基纤维素、 丙酸纤维素等 渗透压促进剂:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖 推动剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯
17.5 缓释、控释制剂体内、体外评价