PDE5抑制剂药理特性分析

Louis Ignarro
1941.5.31– 加州大学洛杉矶分校医学院 与Furchgott合作，针对EDRF药 理用及其化学本质进行了一系列实 验，最终证实EDRF就是NO
Ferid Murad
1936.9.14– 乔治华盛顿大学 在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO 而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是 一种对血流具有调节作用的信使分子
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
• 80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 • 1989年5月合成UK-92,480 (西地那非) • 1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）.
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
一氧化氮
鸟苷酸环化酶
GTP
cGMP
PDE5
PDE5 抑制剂
cGMP特异性 蛋白激酶
5'GMP
平滑肌细胞
降低 Ca2+
K+
平滑肌细胞松弛
阴茎勃起
Ca2+
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE的生物作用
细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节 PDE参与调节细胞内cGMP的水平
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞 睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺
心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
开始对ED进行初步研究 • 1993年，心绞痛研发计划终止 • 1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验 • 1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准
目前临床使用的PDE5抑制剂
西地那非(万艾可-辉瑞) 1998.3美国上市，2000.7中国上市
伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市
他达拉非(希爱力-礼来) 2003.11美国上市， 2005.4中国上市
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
三种PDE5抑制剂的分子结构
他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构
cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂 cGMP的水解是由PDE催化完成的
抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高
Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7
cGMP
PDEs家族的分型
种类
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE抑制剂的分型
非选择性PDE抑制剂：
咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱
视觉不良反应发生率
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 -
0-
3%
西地那非
2%
伐地那非
<0.1%
他达拉非
PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对 PDE6有高选择性
三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较
设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高
西地那非
伐地那非
他达拉非
视网膜 P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
亚型选择性不同导致视觉不良反应差异
选择来自百度文库PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖
Robert F. Furchgott
1916.6.4 – 2009.5.19 纽约州立大学 发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能 产生一种新的信使分子。这种分子 作用于平滑肌细胞使之出现舒张。 Furchgott将这种未知信使分子 命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)
PDE5抑制剂药理特性分析
CIA -3 -20120801-250
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE概述
1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现
Earl W. Sutherland, Jr.
1915.11.19 – 1974.3.9 美国药理及生化学家 在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),