多索茶碱的研究进展

多索茶碱的研究进展赵宁民，赵红卫▲，秦玉花，张伟，张磊，张海峰，马爱玲（河南省人民医院药学部 河南郑州 450002）摘要：目的 探讨多索茶碱的药理毒理作用，发生机制及其临床应用的研究现状，为临床合理用药提供依据。

方法 在CNKI、维普、万方数据库检索国内文献资料并进行分析整理。

结果 多索茶碱能扩张支气管，治疗慢性阻塞性肺炎，对气道高反应症状也有良好的控制作用，不良反应少，耐受性良好；可以联合糖皮质激素较好的控制哮喘发，特别适合治疗患有心脏疾病的患者；可以作为慢性呼吸疾病患者和伴有心律失常的患者和心源性继发性气管梗阻患者的首选用药。

结论 多索茶碱是一种具有良好临床应用前景的药物，值得临床推广。

关键词：多索茶碱，黄嘌呤，支气管扩张，慢性阻塞性肺炎--------------------------------------------------------------------- 作者简介：▲通讯作者，赵红卫，男，博士，主任药师，硕士生导师，发表论文60余篇，其中5篇被SCI收录。

获河南省科技进步三等奖1项，河南省科技进步二等奖2项。

研究方向：临床药学、临床药理。

联系方式： E-mail: hongweizhao369@------------------------------------------------------------------------------- 多索茶碱是一种新型甲基黄嘌呤的衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。

通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。

临床应用证明，多索茶碱具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好的特点。

治疗效果优于传统茶碱类药物，是一种具有良好临床应用前景的药物。

1多索茶碱的药理毒理：甲基黄嘌呤是一类结构相似，广泛用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性肺源性心脏病的化合物，它可以全面降低气管阻力而消除肺气管的梗阻，改善气血交换和呼吸困难等作用。

多索茶碱、氨茶碱同属甲基黄嘌呤类衍生物，具有抗炎和扩张支气管作用，能通过多种途径达到降低呼吸道高反应性、解除呼吸道痉挛的临床疗效。

其作用机制主要是抑制多种炎症介质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症反应。

多索茶碱的支气管扩张作用对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病均有效。

多索茶碱个体差异较大，安全范围较窄，而且血药浓度受很多药物影响，这极大的限制了多索茶碱的临床应用，有必要开展血药浓度监测【1】。

多索茶碱是一种支气管扩张剂，可以直接作用于支气管，通过抑制磷酸二酯酶，减慢CAMP的分解速度，从而增加其在组织中的浓度，抑制过敏介质的释放，促进支气管平滑肌舒张，从而达到抑制哮喘的作用。

多索茶碱与腺苷A1和腺苷A2受体的亲和力较低，在茶碱衍生物与腺苷受体结合的位置上，多索茶碱N7位增加了一个黄嘌呤环状结构，这使它拮抗腺苷受体的作用减弱【2】。

拮抗腺苷受体会导致窦性心率加快，房室传导增强，兴奋心脏潜在的起搏细胞，会诱发严重的室性心率不齐甚至是心脏停博。

这恰是甲基黄嘌呤衍生物如氨茶碱与腺苷受体相互作用所产生的不良反应之一。

实验证明多索茶碱即使在远高于治疗浓度的情况下，也没有类似茶碱类腺苷拮抗剂的不良反应。

但应注意其不良反应：强烈兴奋心脏会引起头晕、心悸、心律失常及血压下降；过敏体质可引起惊厥，剂量过大可引起反复呕吐、心肌中毒、精神错乱、躁狂表现，还可与西米替丁、红霉素等药物相互作用而使半衰期延长引起中毒。

2多索茶碱的研究现状虽然与腺苷受体结合被认为是黄嘌呤类支气管扩张药的作用机理之一，但是有研究指出，拮抗腺苷受体并不影响黄嘌呤类衍生物发挥其扩张支气管气道的作用。

相反，临床使用这些药物的时候，它们与腺苷受体的结合却可作为诱发心脏不良反应的解释之一。

实际上，因为阻断了腺苷受体，茶碱可能加快窦性心率，增强房室节传导，以及可能兴奋心脏潜在的起搏细胞。

2.1对心脏的影响麻醉猫应用30mg/kg的多索茶碱，心率仅仅增13次/分钟。

而应用10mg/kg 和30mg/kg的茶碱，心率分别增加了20和43次/分钟，心率分别增加了20min 和43min。

在鼠脑的浓度与运动行为关系的实验中，两种药物等摩尔给药，从而对比两种药物对中枢系统的影响，实验表明多索茶碱不改变动物的自发性，而氨茶碱则大大增加了动物的自发性【2】。

人们越来越认为拮抗腺苷受体可能诱导心脏的兴奋作用，而由于多索茶碱与腺苷受体的低亲和力，给药后并不对心脏造成较大的影响。

因此，多索茶碱和腺苷受体之间并无明显药理作用。

2.2 对心率的影响多索茶碱对心律的影响，己经做了大量的研究【3】，在对10个COPD患者静脉注射多索茶碱(400mg，静脉注射)和安慰剂后，对整个过程24小时连续心电图测试（霍尔德测试），发现他们的心率与基值相比并没有有效的改变。

相反，在对这些患者静脉注射氨茶碱(240mg静脉注射)后，对整个过程监测却发现平均心率有明显的增加。

在双盲随机交叉研究中，14个伴有心室高发病率(VPB)和室上性早搏(SVPB)的患者，他们分别静脉滴注多索茶碱注射液（一小时内给药200mg，每日两次）和静脉滴注氨茶碱静注射液（一小时内给药240mg，一日两次）。

试验结果显示，接受多索茶碱注射液的患者在24小时内VPB明显好转，然而接受氨茶碱治疗的患者早搏的发病率基线并没有改变。

在另一个交叉研究中，16个急性呼吸衰竭患者接受治疗，静脉注射氨茶碱（240mg，静脉滴注）。

与静脉注射多索茶碱(600mg静脉注射)比较，前者心率要快的多而仅仅给予氨茶碱治疗大多数患者的VPBS和SVBPS病情却加重了。

3多索茶碱的治疗现状3.1 扩张支气管与茶碱相似，在大部分临床研究中，多索茶碱能有效的使“第一秒用力呼气容积(FEV1)”增加13%-33%。

最近有研究表明，多索茶碱的血药浓度控制在12-13微克每毫升将对气道有最佳疗效【4】。

伴有心脏衰竭的患者常出现呼吸短促的症状。

如果心脏病人伴有肺充血，最佳的治疗方案可能是有效的改善“第一秒用力呼气容积(FEV1)”和“用力肺活量（FVC）”，这对降低肺毛细血管压非常有利、改善肺血管充血和间质水肿对降低支气管阻力很有利。

然而，许多心脏疾病都会伴发呼吸困难，它并不一定都与肺充血有关。

在这些病人里，某些梗阻因子常常会不同程度的造成局部性肺通气障碍。

研究发现，心脏病患者的乙酰胆碱支气管过度反应可能导致气道阻塞并加重症状。

正因为这种可逆的支气管收缩能大大改善呼吸困难和阻止慢性左心室衰竭，多索茶碱日益为临床所接受。

在一次双盲随机试验里，对一组慢性稳定性心脏衰竭和低氧血的住院患者给)值予口服多索茶碱，茶碱和氨茶碱的治疗。

10天的治疗之后，58%的病人(PaO2变为正常，三种药物无统计学差异。

但是接受黄嘌呤类药物治疗的患者呼气困难的症状得到明显的改善。

比较这三组患者心率的变化，除了接受茶碱治疗的患者心率有明显加快，其他患者都得到较好的治疗。

这从侧面反映了这种支气管扩张药在治疗呼吸困难的心脏病人方面潜在的安全价值，因此，多索茶碱可能被提议作为患有通气阻碍和心脏衰竭病人的可替代其它支气管扩张药的首选药物。

3.2治疗慢性阻塞性疾病慢性阻塞性肺病(COPD)是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高。

由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。

COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症【5】。

其主要特征为气道炎症。

临床表现主要有慢性咳嗽、咳痰和肺功能受损。

具有明显的气流阻塞是COPD的主要特征，目前对COPD的主要治疗有戒烟、氧疗、控制感染、支气管扩张剂的使用、呼吸兴奋剂的使用等几个方面。

其中，支气管扩张剂可扩张支气管平滑肌，并使呼吸道的过渡反应降低，改善临床症状和血气指标。

茶碱的呼吸道炎症抑制作用可能主要通过抑制炎性细胞的活性及在炎症局部的数目，或是通过抑制炎性因子而实现。

多索茶碱是具有抗炎作用和支气管扩张作用的甲基黄嘌呤衍生物，它能通过多种途径达到降低气道高反应性，解除气道痉挛的临床疗效【6】。

多索茶碱为具有抗炎作用和支气管扩张作用的新一代甲基黄嘌呤衍生物，能通过多种途径达到降低呼吸道高反应性、解除呼吸道痉挛的临床疗效，能抑制多种炎症递质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎性反应等。

多索茶碱抑制支气管平滑肌作用比氨茶碱强10～15倍，且起效快，仅需30min，药效持续时间达12h。

多索茶碱能更强的抑制各种炎性介质，细胞因子的释放，控制气道慢性炎性反应及降低气道张力。

因此其对患者症状及通气功能的改善显著强于氨茶碱。

通气功能的改善，将有利于COPD患者氧的摄取和二氧化碳排除，降低心脑并发症的发生率。

临床实践表明多索茶碱对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力小，因而对这些系统的作用轻微，多索茶碱在慢性阻塞性肺炎的治疗中，相对于茶碱显示出更高的疗效和更低的不良反应发生率。

在慢性阻塞性肺炎的治疗中多索茶碱替代氨茶碱是一个安全有效的选择【7】。

3.3 气道高反应症状气道高反应性是气管、支气管对各种非特异性物质(包括抗原和非抗原)的刺激所作出的反应，主要表现为支气管平滑肌收缩的增强和粘液腺体分泌的亢进。

气道高反应存在于一些肺部疾患，其与肺炎的关联如何尚无一致性意见。

目前较多研究显示，CAP中非典型病原菌感染呈上升趋势，最高占CAP发病率的49.18%。

已有资料表明，肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌所致呼吸道感染可引起气道高反应【8】。

多索茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺甙等对呼吸道的收缩作用，松弛气管平滑肌，可通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放，松弛平滑肌，从而起到舒张支气管的作用，它还能促进气道纤毛运动，加强粘膜纤毛的转运速度，有利于改善通气功能，也能增强膈肌收缩力，因此多索茶碱有益于改善呼吸功能。

总之，肺炎患者有可能存在气道高反应，加用多索茶碱可改善这一情况。

由于多索茶碱促进排痰、增强膈肌收缩力，故利于肺炎的康复，缩短住院时间。

因此，在无禁忌的情况下，肺炎患者常规应用茶碱类药物值得推荐。

3.4 多索茶碱联合糖皮质激素治疗支气管哮喘支气管哮喘急性发作时，若不及时治疗，很可能发展为呼竭，重危及患者生命。

应用哮喘控制药物如糖皮质激素、三烯受体拮抗药或H1受体阻滞药等以及受体激动药、茶碱、M受体拮抗药及中药等可以得正确地使用支气管张剂如β2较好的疗效。

研究显示，甲泼尼龙联合多索茶碱治疗支气管哮喘急性发作在提高临床控制率、改善肺功能、减少不良反应等方面优于对照组(地塞米松+二羟丙茶碱)(P<0.05)。