有机合成策略

为了表示合成子中心碳原子和已存在的官能团 之间相对位置， 之间相对位置，在“a ” 或“ d”的右上角标上 的右上角标上 不同的数字， 不同的数字，若官能团本身所处的碳原子是活 性的，称为d’或 合成子 若官能团相邻C-2 性的，称为 或a’-合成子 ；若官能团相邻 原子是活性的，称为d 合成子， 原子是活性的，称为 2或a2－合成子，这样依 次类推。没有官能团的烃基合成子称为“ 次类推。没有官能团的烃基合成子称为“烃化 合成子” 合成子”（alkylating synthon）,用Rd-或Ra）用 或 合成子表示 其中d和 的含义同上）。另外 表示（ 的含义同上）。另外， 合成子表示（其中 和a的含义同上）。另外， 合成子形成碳杂原子键的， 能和d 能和 n或an-合成子形成碳杂原子键的，具有正 合成子形成碳杂原子键的 电荷或负电荷的杂原子，称为a 合成子。 电荷或负电荷的杂原子，称为 o或do-合成子。 合成子
四、实例说明
P h N
N
H NP h
X
N
抗 率 常 物 普 定 A rin in 心 时 药 阿 林 （ p d e）
O
(茚 ) 酮
N 2P Hh
CO2Me
OH
FGI
CO2Me CHO
OCH3 FGA
OCH3
NaBH4/EtOH
O3/Me2S/MeOH
Li/liq.NH3+MeOH
O
由环己酮和C4的有机物合成 由环己酮和 的有机物合成
有机化合物合成设计
一、合成设计中常用术语 二、合成策略 三、逆向合成分析 四、实例说明
一、合成设计中常用术语
1.1 靶分子及其变换
就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“ 就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“靶分子 ），或者最终产物 “（target molecule），或者最终产物，或者是有机合成中某一个中 ），或者最终产物， 间体，极大多数有机合成是多步反应的过程，即由原料开始， 间体，极大多数有机合成是多步反应的过程，即由原料开始，通过一 系列化学反应，经过一些中间体，最终得到所需的产物。 原料” 系列化学反应，经过一些中间体，最终得到所需的产物。 “原料” 、 试剂” 中间体”都是相对而言， “试剂”和“中间体”都是相对而言，因为从建立靶分子骨架的本质 来看，它们都是组成碳架的部分单元，唯一的区别是： 原料” 来看，它们都是组成碳架的部分单元，唯一的区别是： “原料”和 “试剂”均为市场上容易购得的脂肪族和芳香族化合物，而“中间体” 试剂”均为市场上容易购得的脂肪族和芳香族化合物， 中间体” 一般需要自行合成。 一般需要自行合成。 由于合成设计的思维方式和正向反应的方式相反， 由于合成设计的思维方式和正向反应的方式相反，在合成设计中常 常由“靶分子”作为出发点向“中间体” 原料” 常由“靶分子”作为出发点向“中间体”、“原料”方向进行逆向思 这恰巧和设计合成方向相反。为了将二者加以区别， 索，这恰巧和设计合成方向相反。为了将二者加以区别，一般将有机 合成反应用“ ”表示， 合成反应用“→”表示，而将合成设计中相反方向上的结构变化称为 变换（ 来表示， 变换（transform）用“ ） ”来表示，必要时可在原料和中间体下 方注明正向反应的主要条件。 方注明正向反应的主要条件。
变换 类型
逆向官 能团互 换 （ FGI） ）
靶分子
试剂或反应条件
逆向官 能团添 加（ FGA） ） 逆向官 能团除 去（ FGR） ）
在合成设计中应用上述变换的主要目的为： 在合成设计中应用上述变换的主要目的为：
将靶分子变换成在合成上比母体化合物更容易制 备的前体化合物。这个前体结构成了新的靶分子 新的靶分子， 备的前体化合物。这个前体结构成了新的靶分子， 又可称为“变换靶分子” 又可称为“变换靶分子”（alternative target molecule）； ）； 为了作逆向切断、连接、重排等变换， 为了作逆向切断、连接、重排等变换，必须将靶 分子上原来不适合的官能团变换成所需要的形式， 分子上原来不适合的官能团变换成所需要的形式， 或暂时添加某些必要的官能团； 或暂时添加某些必要的官能团； 添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基， 添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以 提高化学区域或立体选择性。 提高化学区域或立体选择性。
4
C l/ H
2
O
(d) 逆 向 双 基 团 切 断 （ 异 裂 方 式 ）
O O H (a )
re tr o - A ld o l tr a n s fo rm ( r)
(d ) O H O H
( r)
O Li C H 3C H O
(a )
逆 向 双 基 团 切 断 （ 均 裂 方 式 ）
O O H
靶 分 子
合 成 子
(a )
试 剂 和 反 应 条 件 C H 3C H O
O H H
(a )
O H
(d ) (d )
逆 向 单 基 团 切 断 C 2H 5M gB r C 2H 5
r e tr o - G r ig n a r d t ra n s f o r m ( 1 ) 0 ℃ (T H F );(2 )N H
Br
CN
(NaNH2/liq.NH3)
Cl N
(NaNH2/liq.NH3)
1.2 合成子及其等价试剂 “合成子“（synthon）是组成靶分子和中间骨 合成子“ 合成子 ） 架的各个单元结构的活性形式 根据形成C-C键的 活性形式。 架的各个单元结构的活性形式。根据形成 键的 自由基或周 需要,合成子可以是离子形式，也可以是自由基 合成子可以是离子形式 需要 合成子可以是离子形式，也可以是自由基或周 环反应所需的中性 前两者合成子是不稳定的， 中性。 环反应所需的中性。前两者合成子是不稳定的，其 试剂存在的形式称其为“等价试剂” 试剂存在的形式称其为“等价试剂”（equivalent reagent）,而周环合成子和其等价试剂在形式上是 ） 而周环合成子和其等价试剂在形式上是 完全相同的。另外， 完全相同的。另外，由于在文献中常发生合成子和 其等价试剂相混淆的现象，故曾用“分子片断” 其等价试剂相混淆的现象，故曾用“分子片断” （piece）作为单元结构活性形式。目前，也有许多 ）作为单元结构活性形式。目前， 例子采用“合成砌块” 例子采用“合成砌块”（building block）一词，可 ）一词， 形象地把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样 地表达。 地表达。
二、合成策略
为了实现合成的目的， 为了实现合成的目的，因出发或条件之异而 产生的不同的合成策略， 产生的不同的合成策略，常常在不同的合成设计 方法（如反合成分析法或仿生合成等） 方法（如反合成分析法或仿生合成等）中得到综 合利用。 合利用。
由原料而定的策略 由化学反应而定的策略 由靶分子或结构多样性而定的策略
三、逆合成分析法
逆合成分析（ ），也可称 逆合成分析（retro-synthetic analysis），也可称 ）， 为有机合成分析（ ），即由靶分子出发 为有机合成分析（antithesis），即由靶分子出发，用逆 ），即由靶分子出发， 向切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法， 向切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法， 将其变换成若干中间产物或原料，然后重复上述分析， 将其变换成若干中间产物或原料，然后重复上述分析， 直到中间体变换成所有价廉易得合成子等价试剂为止。 直到中间体变换成所有价廉易得合成子等价试剂为止。
O
O
O
CO2Et O
O Br
O
（2）自由基合成子 ）
自由基合成子是通过自由基反应而形 成的碳－碳键所需的自由基活性形式， 成的碳－碳键所需的自由基活性形式， 合成子表示 以r-合成子表示。 合成子表示。
（3）周环反应合成子 ）
在周环反应中形成碳－碳键所需的合成子， 在周环反应中形成碳－碳键所需的合成子， 是实际存在的中性分子， 合成子表示 是实际存在的中性分子，以e-合成子表示。 合成子表示。
C O 2M e (e ) (e )
re tr o -D ie ls - A ld e r tra n s fo r m
(e )
C O 2M e P h H / / O C H O
O r e tr o - o z o n a tio n tra n s fo r m
合成子类型
例子 MeS
等价试剂
官能团 SH
d-合成 子
KCN
CN CHO
MeLi
1.3 逆向切断、逆向连接和逆向重排 逆向切断、
逆向切断： 逆向切断：用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析
成不同性质的合成子，称为逆向切断（ 成不同性质的合成子，称为逆向切断（antithetical disconnection,简称 ）。在被切断的位置上画一条 简称dis）。 简称 ）。在被切断的位置上画一条 曲线表示， 曲线表示，并在二端碳原子上标上合成子的性质 （a,d,r或e）。 或 ）。
靶分子 中间体1 中间体2 中间体3 … 原料
主要反应条件
主要反应条件
主要反应条件
主要反应条件
例如抗组织胺药溴苯那敏（ 例如抗组织胺药溴苯那敏（dl-Bromopheniramine） ） 的合成设计如下： 的合成设计如下：
Br N N CH3 CH3 N
Br
CN CH3 N CH3
Br CN N X N(Me)2
（1）离子合成子 ）
因大多数碳－碳键是通过离子型缩合反应形成， 因大多数碳－碳键是通过离子型缩合反应形成， 所以离子合成子是最常见地一种合成子形式。 所以离子合成子是最常见地一种合成子形式。根 据合成子地亲电或亲核性质，把合成子分为还原 据合成子地亲电或亲核性质，把合成子分为还原 性或亲电性（接受电子的） 性或亲电性（接受电子的）和氧化性或亲核性 供电子的）两种，前者称为“ 合成子 合成子” （供电子的）两种，前者称为“a-合成子”，后 者称为“ 合成子 合成子” 并把“ ， 者称为“d-合成子”，并把“a”，“d ”写在合成 写在合成 子的中心碳原子上， 子的中心碳原子上，它们的等价试剂可分别成为 亲电和亲核试剂。 亲电和亲核试剂。若同一种分子上存在不同性质 的合成子， 的合成子，则就可以通过分子内缩合反应而形成 新的碳－碳键。 新的碳－碳键。