相转移催化在药物合成中的应用

CH3 OH Ca· H2O
局部抗真菌药硝酸芬替康唑 （fenticonazole nitrate）合成时以二甲 基亚砜为溶剂，在无水无氧条件下，以NaH 为催化剂，所得产物利用硅胶柱分离，最 终收率不超过60%。 利用四丁基氯化铵做相转移催化剂，利 用甲苯和水做溶剂，在NaOH存在下反应， 收率可达到56%操作简便，条件温和，收率 稳定。
2、缩合反应 用作中间体的扁桃酸（mandelic acid） 可以通过二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反 应路线较长，毒性较大，收率较低（最高 只有46%）。利用相转移催化反应以TEBAC （氯化苄基三乙铵）作相转移催化剂，以 易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率 可达75%。
O H CHCl3/NaOH/TEBAC H+ O OH OH
N OH N Cl Cl N + Cl S 1 CH3C6H5/NaOH/n-Bu4NCl 2 HNO3 Cl Cl N O S
合成长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄 贝沙坦（irbesartan）时，其中的一步采 用相转移催化法，以TBAB（四丁基溴化 铵）作相转移催化剂，用K2CO3代替价 格较高，不稳定的NaH，以THF代替 DMF为溶剂，反应条件温和，后处理简 单，产率也有相应的提高。
3、氧化还原反应 常用的氧化剂和还原剂多数是无机物， 在有机溶液中溶解度较小，因此一般有机物 的氧化还原反应都耗时长，产率低。利用相 转移剂可将氧化剂（还原剂）带入有机相， 有利于反应的进行，如利用冠醚或季铵盐可 将KMnO4溶入苯中。
(t-Bu) HO OH
(t-Bu)
KMnO4/18-冠 -6/CH2Cl2 30min,收 率 97%
RX 反应物 + Q+CNQ+X+ RCN 产物 有机相 水相 NaX + Q+CNQ+X+ NaCN 反应物 相转移催化剂
相转移催化剂
第二步：本征反应或有机相中的置换 反应，简称化学反应步骤。
RX 反应物
+
Q+CN-
Q+X-
+
RCN 产物 有机相 水相
相转移催化剂
NaX
+
Q+CN-
Q+X-
+
NaCN 反应物
近年来由于化学学科的飞速发展，新的 合成方法不断地被发现并用于药物合成。 本节课介绍了电化学合成、光化学合成及 相转移催化合成在药物合成中的应用，其 都具有反应条件温和、易于控制、定向选 择性高、简单易行、对环境友好等特点， 具有广阔的前景，在未来将得到更广泛的 应用。
谢 谢！
贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛、解 热安、苯乐安。为对乙酰氨基酚与乙酰水杨 酸的酯化产物，是一种新型抗炎、解热、镇 痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风 湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神 经痛及术后疼痛等。
硝酸芬替康唑对皮真菌、酵母菌以及引 起皮真菌病的其它真菌均有效。用于皮肤 真菌病、体癣以及皮真菌、酵母菌和其它 真菌引起的感染。
来自百度文库
厄贝沙坦用于治疗原发性高血压， 合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。
二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择 性的氨基酸衍生物。
小结：
相转移催化可与其他方法结合应用，如 相转移催化与微波反应结合，相转移催化与 超声反应结合，特别是相转移催化反应与不 对称催化反应结合用于立体选择性反应，取 得了较好的结果。
目录 目录
电化学合成
光化学合成 相转移催化合成 总 结
总结：
OH OH H3C Cl ,Na2CO 3 OH O CH3
PEG800,413K,8h, 纯 度 98%， 收 率 85%
又如抗组胺药氯苯那敏 （chlorpheniramine，扑尔敏）的合成（C烃基化反应：）
CN CN Cl N + Cl Cu Cl N
Cl
CH3 N CH3 Cl
CH3 N CH3 N
二、相转移催化反应实例
1、烃基化反应（取代反应）
在碱性介质中进行的取代反应，用于不 用相转移催化剂反应的收率、反应条件相 差很大。
如扑炎痛（benorilate）的制备中的关键 步骤——成酯反应（O-烃基化反应），利 用PEG100作为相转移催化剂，反应条件温 和，产品纯度较高，易于处理而且产率也大 幅度增加。
NaCN,NH3 (COOH)2 O H2N CN Br . COOH COOH H2SO4 H2N O NH2 C4H9COCl Et3N N NH (n-Bu) O
CN K2CO3,TBAB 相转移催化反应
N N (n-Bu)
O CN
NaN3,

N N (n-Bu)
O N NH N N
Et3NHCl
H2N
N H
O OH
O
苯氧布诺芬钙（芬诺洛芬钙）的重排 合成，反应过程中的一步采用了相转移 催化的O-烃基化反应，否则反应需要在 温度较高的条件下才能进行反应。
O CH3 Br,Fe, AlCl3 溴化 I2,甲 酸 乙 酯 30%KOH,甲醇 HCl 重排 CH3 O O OH NaOH CaCl 成盐 O O 2 Br O CH3 PhOH PEG200 相转移催化 O O CH3
COOH O O CH3 SOCl2,DMF COCl O O CH3 以 PEG100作 相转移催化剂 H N O O H3C N H OH NaOH H3C O N H ONa OCOCH3 O CH3
O
制备乙基创木酚（成醚反应，O-烃 基化反应）时，若加入PEG800作相转移 催化剂，可以Na2CO3作为碱催化剂，收 率可达85%。相同条件下无相转移催化 剂时，反应几乎不能进行。
相转移催化剂
在相转移催化剂不断地将C+N-从水相运 送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水 相的过程中，包括三个平衡： 首先是催化剂与悲催化的阴离子形成离子 对Q+CN-的平衡过程 其次是形成的离子对转移到有机相的平衡 过程 最后是有机相的卤代烷反应生成Q+CN-和催 化剂鎓盐。
常用的相转移催化剂很多，主要包括：
季铵盐类，如BTEAC（氯化苄基三乙铵）、 DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB （四丁基溴化铵）CTMAB（十六烷基三甲基 溴化铵） 季鏻盐，如BTPPA（苄基三苯基氯化鏻） 其他，如多醚类（聚乙二醇类PEG800）、 某些叔胺类、长链烷基磺酸盐（如SDA）等。
因为涉及物质在两相间的转移，所以必须 有不同的两相（液-液、液-固等）存在。常 用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。
目录 目录
电化学合成
光化学合成 相转移催化合成 总 结
一、相转移催化反应机理
相转移催化反应主要用于液-液体系， 也适用于固-液体系。就液-液体系反应而言， 其催化原理为：利用催化剂解离出的阳离 子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移 到另一相进行反应，使互不相溶的两种或 多种 反应物增加接触而加快反应。
优点：反应快、收率高、条件温和、 操作简便尤其适用于有机溶剂-水体系。
相转移催化反应一般分为两步：
第一步：阴离子从水相转移到有机相， 简称界面传质步骤。 氰化物从水相转移到有机相称为转移步 骤，它由三个阶段构成：①Q+X-从有机相 返回水相②CN-与X-在水相的置换反应③ Q+CN-从水相转移到有机相。
(t-Bu) O O
(t-Bu)
CN CH2Cl/R4 NBH4/CH3I 室温
NH2
4、相转移不对称催化反应 在合适的条件下，利用相转移催化剂， 可得到手性化合物。如利用C-烃基化反应 合成氨基酸：
O O H2 N O CH3 N O OEt RX PTC
R OEt N R H+ R
NH2 OH O
扑尔敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉 明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯 海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫 咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结 合，治疗感冒等。 扑尔敏可诱发癫痫，故 有癫痫病史的患者禁用。 用药期间不宜驾驶车辆或 进行高度集中精力的工作。
普罗帕酮，为广谱高效膜抑制性抗心律 失常药。能降低心肌兴奋性，延长动作电位 时程及有效不应期，延长传导。 适用于预防或治疗室性或室上性异位搏 动，室性或室上性心动过速，预激综合征， 电转复律后室颤发作等。经临床试用，疗效 确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、 高血压所引起的心律失 常有较好的疗效。具 有起效快、作用持久 之特点。
NaNH2,PEG800
抗心律失常药普罗帕酮（propafenone） 的制备中的第一步反应（C-烃基化反应）和 第四步反应（O-烷基化反应）都是相转移催 化反应：
O Cl CH2(COOEt)2 NaOEt,PTC 相转移催化反应，缩合 OH OH-/H2O 开环，脱羧 O Cl PTC 相转移催化反应，成醚 H3C CH3 HCl O O O O O OEt OEt PhOH 酯交换，成环 O O OH