白蛋白应用之惑

危重症中白蛋白的应用

——两难中的选择

当哈姆雷特（Hemlet）坐在古堡守望台上，面对北大西洋黑黝的怒涛，回想多舛的命运，不由得发出感叹：“To be or not to be”（生存还是死亡）。今天，身处临床一线的危重症医师，当面对诸多低白蛋白血症危重症患者时，竟也面临着与哈姆雷特相似的迷思——究竟是否应用白蛋白？如何应用？

白蛋白的前世今生

有关危重症中白蛋白的应用的争论由来已久。只有追本溯源，梳理纷繁的资料，观察白蛋白的前世今生，才能弄清楚这些争论的由来，并尝试推测它的未来。

白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质,平均分子量69000道尔顿，等电点为4.7,由585个氨基酸组成,血浆中的正常值为40~50g/L,低于35 g/L为低白蛋白血症。占血浆总蛋白的50%~60%，循环中半衰期为18~20天。肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所。正常情况下，白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输注外源性白蛋白后2h约有10%的白蛋白开始进人血管外组织间隙，约20 天后达到平衡。临床使用的人血白蛋白是的一种天然血液制品。按照《中国生物制品规程》标准制造和检定的产品是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆或血清，经低温乙醇法分离纯化，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成，白蛋白含量在96%以上，含少量稳定剂，不含防腐剂和抗生素，供静脉输注，其浓度有5%,10%,20%,25%几种剂型。

上世纪50年代，人们发现营养不良的患者中大多有低白蛋白血症。很自然的，将其作为营养品给予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成为当时治疗营养不良的主要手段[1]。时至今日，在临床工作中还是有很多医师抱守这个观点，将白蛋白作为营养药物使用。然而，上世纪80年代末有研究者通过氨基酸分析发现，白蛋白有584个氨基酸残基，所含氨基酸的组成中，谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而人体必须的氨基酸如色氨酸和异亮氨酸则缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡[2]。白蛋白输入人体并分解后，重新合成蛋白质的再利用率相当低，反而促进自身蛋白质的分解。因此白蛋白并不适合于作为营养蛋白。而且由于白蛋白的血浆半衰期约为21 天,人体仅能利用降解而成的氨基酸,当日输入的白蛋白并不能发挥营养作用[3]。对营养不良的患者，寄希望于输入外源性白蛋白纠正低蛋白血症，只能在检验结果上带给医师某种“成就感”，而对于纠正患者营养失衡状态本身，无异于缘木求鱼。因此，2000年世界卫生组织（WHO）宣布将白蛋白从营养不良治疗基本药物目录中剔出。

当白蛋白作为营养品的观点逐渐为临床医师所摒弃的时候，白蛋白的处方用量却并没有减少，反而呈逐年递增趋势[4,5]。产生这种趋势的部分原因在于，人们发现白蛋白在维持人体血管内胶体渗透压(COP)方面的重要作用。生理研究表明，人体的白蛋白60%分布在皮肤、肌肉、肠等血管外组织内，与血管内的白蛋白保持着动态平衡；COP主要靠白蛋白、球蛋白和纤维蛋白维持，而白蛋白在COP中起的作用约占80 %。在各种原因导致的低白蛋白血症时（如肝硬化或肾脏疾病），COP下降，体液向组织间隙和第三间隙扩散，形成组织水肿和胸、腹水。多项大规模临床试验证明，无论对于门诊还是住院患者，长期输入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝脏疾病患者的生存率[6]。

另一方面，白蛋白处方量增加还与危重症与液体复苏中使用增加有关。在美国约25 %的白蛋白是用于急性低血容量(如手术失血、创伤出血) 患者,约

12 %的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染) [7]。循环内的每克白蛋白可结合18ml水，以5%白蛋白渗液静脉输注后，15分钟内可将3.5倍体积的水份吸入血循环，因此，它是一种疗效极好的血容量扩充剂，对低血容量患者可迅速扩容维持心搏出量，在抢救急性创伤性、出血性休克等重危患者时效果显著，有人工胶体液无法比拟的运输(胆红素、游离脂肪酸) 功能和与阴离子、阳离子、活性或有毒的游离物质可逆结合的能力,同时也是自由基清除剂[8]。因此，在液体复苏时，白蛋白常常作为胶体溶液的首选，处方量逐年增加。但上世纪90年代的一些研究表明，在液体复苏时，使用胶体液并不能使死亡率减少，相反会增加4%死亡率（95%可信区间0-8%）[9]。危重病患者液体复苏中使用晶体液或胶体液的利弊之争已持续了数十年，因缺乏充分而有说服力的随机对照试验结果，最为理想的复苏液体尚无定论。医生们所面临的选择只能参考相关的荟萃分析结果，但却往往因其相互矛盾使医生们无所适从。

人们发现，多种类型的外科应激患者，包括大手术后、创伤、感染和急性胰腺炎患者，都广泛存在低白蛋白血症,约30 %～40 %的外科ICU 患者有不同程度的低白蛋白血症，李维勤等研究表明,腹腔感染患者的低白蛋白血症发生率高达92.4 %[10 ]。白蛋白快速从血管内向血管外分布与丢失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。这主要是由于毛细血管内皮细胞通透性的增加所造成的。在严重疾病状态下,血管内皮通道开放,白蛋白渗漏到组织间隙中。正常的跨毛细血管渗漏率,在感染性休克患者可增加300%,在心脏手术后的患者也可增

加100%。血管外的白蛋白也可以进入到不能发生交换的部位,如肠壁以及手术或创伤的伤口。Payen[11]等人认为白蛋白是一种负相的急性期蛋白，这种渗漏可能是其自身所导致的。

在慢性感染患者或外科应激患者内稳态相对稳定的阶段，白蛋白合成减少和分解增加则成为低白蛋白血症的主要原因。在危重病情况下白蛋白的合成数量减少，合成速度也会显著改变。在急性期反应中,细胞因子(白介素-6)和肿瘤坏死因子α（TNF-α）可以降低白蛋白基因的转录。营养,尤其是蛋白质的摄入不足可以使得问题更为复杂。持续存在的炎症反应可能导致白蛋白合成的长期抑制。在合成减少的同时，白蛋白的分解却在增加。动物试验表明,白蛋白分解代谢最为活跃的组织是通透性增加或不连续的毛细血管。这很可能是因为毛细血管渗漏的情况下,组织暴露的增加导致白蛋白分解代谢的加速。激素也可能部分参与白蛋白的代谢调节。应激反应引起皮质激素的动员,导致蛋白质分解代谢的增加。有报道，接受全胃肠外营养支持的外科重症患者,其白蛋白的半衰期仅为5～11天,与通常认为的17天相差甚远[12]。此消彼长，危重症患者常常呈现顽固性低白蛋白血症，而后者就如同一把达摩克利斯之剑，悬于危重症患者之上。

Mangialardi[13]等总结北美7 个ICU 的资料表明, 低白蛋白血症与ARDS 的发生率和病死率显著相关。根据一项队列研究所做的分析，危重症患者血清白蛋白浓度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危险，调整了危险因素和基础疾病以后,这种危险依然存在[14]。从Medline、Cochrane Library 和EMBASE 等数据库收集到71份组群研究提示：血清白蛋白浓度与患者的预后和病情严重程度密切相关。血浆白蛋白低于25 g/L的危重病人并发症发生率将提高4倍，病死率升高6倍。绝大部分危重病人死亡前的血浆白蛋白都难纠正至正常水平。因此有医师认为，血浆白蛋白含量不仅仅是病人的营养指标，更